夏萬里，康 梅，朱禮陽，張 麗，葉冬梅，武利君，汪義純

我國是食管癌的高發(fā)區(qū)，約占全球發(fā)病率的一半，且以胸中段及鱗癌為主[1]。手術(shù)仍然是可切除食管癌的主要治療方法，然而單純手術(shù)治療的5 a總生存率(overall survival，OS)較低，在40%以下[2]。篩查影響預(yù)后的高危因素對指導(dǎo)臨床治療有重要的指導(dǎo)作用，因此既往有較多的相關(guān)研究。大部分研究表明T分期、N分期、TNM分期、脈管癌栓、神經(jīng)侵犯、輔助治療等可能是影響食管癌術(shù)后預(yù)后的重要因素，但不同的研究，結(jié)果不盡相同[3-6]。

癌結(jié)節(jié)(tumor deposits，TDs)在結(jié)直腸癌或胃癌中常有報(bào)道，且與預(yù)后密切相關(guān)[7-8]。因此在結(jié)直腸癌及胃癌中，TDs已作為分期的一部分[9]。臨床中TDs在食管癌術(shù)后病理中亦有發(fā)現(xiàn)，但在已發(fā)表的臨床研究中報(bào)道較少，與食管癌根治術(shù)后的預(yù)后作用尚不肯定，因此分期中亦未對TDs進(jìn)行特別的說明?；诖?，作者回顧性分析了安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院行根治性手術(shù)的局部晚期胸段食管鱗癌術(shù)后患者的臨床資料，旨在評估TDs的預(yù)后作用，指導(dǎo)這類患者更加合理地臨床診療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 資料來源收集安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2010年6月至2017年6月進(jìn)行根治性手術(shù)的胸段食管鱗癌患者的臨床資料，然后通過全面檢索，統(tǒng)計(jì)分析所有pT2-4aN0M0/T1-4aN1-3M0(AJCC第8版TNM分期)的患者，并滿足以下入選標(biāo)準(zhǔn)：①接受根治性食管切除加二野或三野淋巴結(jié)清掃；②術(shù)前及術(shù)后復(fù)發(fā)前均未接受放療和/或化療等抗腫瘤治療；③可獲取明確的生存記錄。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①病理記錄不清；②二發(fā)或多發(fā)腫瘤；③術(shù)后1個(gè)月以內(nèi)死亡者；④復(fù)發(fā)情況不詳者。

1.2 TDs的定義目前對于TDs的定義仍然缺乏固定的標(biāo)準(zhǔn)。因此我科參照第8版AJCC 腫瘤TNM分期標(biāo)準(zhǔn)中的定義，將TDs定義為遠(yuǎn)離原發(fā)腫瘤邊緣的器官或淋巴結(jié)周邊脂肪組織中的癌細(xì)胞聚集。淋巴結(jié)外侵犯和淋巴結(jié)被囊侵犯的患者需要排除在TDs患者的診斷中。

1.3 復(fù)發(fā)診斷標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①淋巴結(jié)短徑≥10 mm(氣管食管溝≥5 mm)，或同一區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)3個(gè)以上淋巴結(jié)，或淋巴結(jié)出現(xiàn)壞死、包膜外侵；②氣管旁溝淋巴結(jié)短徑<5 mm，但伴有聲音嘶啞或聲帶麻痹者；③隨訪的動態(tài)比較中，前后影像學(xué)的變化(如CT顯示淋巴結(jié)有明顯增大、增多或新發(fā)現(xiàn)的淋巴結(jié))；④有細(xì)胞學(xué)或病理證實(shí)為轉(zhuǎn)移；⑤PET-CT提示SUV≥2.4。吻合口復(fù)發(fā)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①胃鏡病理證實(shí)；②PET-CT并結(jié)合癥狀提示考慮復(fù)發(fā)。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移診斷標(biāo)準(zhǔn)：包括肝、肺、骨及其他部位的轉(zhuǎn)移。主要為動態(tài)隨訪過程中的新發(fā)病灶，表淺部位的轉(zhuǎn)移盡量有細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)證實(shí)。

1.4 隨訪術(shù)后前2 a內(nèi)2～4個(gè)月隨訪1次，后續(xù)每0.5 a左右隨訪1次。術(shù)后主要隨訪內(nèi)容：食管鋇餐片，胸部CT平掃+增強(qiáng)，腹部及頸部CT平掃+增強(qiáng)或B超(如B超提示異常者再進(jìn)一步檢查)。門診及電話隨訪是主要的方式，部分患者根據(jù)戶籍查詢系統(tǒng)了解其生死情況。截止隨訪時(shí)間為2020年4月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22軟件進(jìn)行分析。對計(jì)數(shù)資料的比較行χ2檢驗(yàn)，生存曲線分析采用Kaplan-Meier方法，并使用Log-rank檢驗(yàn)，生存危險(xiǎn)因素進(jìn)行Cox回歸模型分析?？偵嫫?overall surnival, OS)定義為從手術(shù)時(shí)間至死亡或最后隨訪日期，無病生存(disease free survival，DFS)定義為從手術(shù)時(shí)間至任何部位的腫瘤復(fù)發(fā)、死亡或最后隨訪日期，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本信息最終納入符合要求的患者322例。其中男性252例(78.26%)，年齡39～82歲，中位年齡64歲，N0患者占34.35%(175例)?？傆?jì)發(fā)現(xiàn)有TDs的患者17例(5.28%)，且年齡、T分期、N分期、TNM分期不同，TDs發(fā)生率有差異，P值分別為0.014、0.015、<0.001及<0.001，詳見表1。

表1 納入患者臨床病理特征 例(%)

2.2 生存情況全組患者的中位OS和1、3、5 a總生存率分別為36個(gè)月、81.24%、48.93%、35.19%； 中位DFS和1、3、5 a DFS率分別為17個(gè)月、56.99%、26.67%及16.83%，分別見圖1A及圖1B。有TDs及無TDs患者的中位OS和1、3、5 a總生存率分別為14個(gè)月、52.94%、23.53%、5.88%及37個(gè)月、82.83%、50.36%、36.89%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；中位DFS和1、3、5 a DFS率分別為2個(gè)月、11.76%、0.00%、0.00%及18個(gè)月、59.52%、28.16%、17.78%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，詳見圖2A及圖2B。

圖1 全組患者的OS(A)及DFS(B)曲線

圖2 患者有無癌結(jié)節(jié)的OS(A)及DFS(B)曲線

2.3 影響生存的危險(xiǎn)因素將納入的臨床病理學(xué)因素首先進(jìn)行Cox單因素回歸分析，其結(jié)果見表2。由表可見性別、病理T分期、病理N分期、病理TNM分期、有無神經(jīng)侵犯、有無TDs癌結(jié)節(jié)是影響OS的危險(xiǎn)因素，P值分別為0.025、<0.001、<0.001、<0.001、0.012及<0.001；病理T分期、病理N分期、病理TNM分期、有無神經(jīng)侵犯、有無TDs是影響DFS的危險(xiǎn)因素，P值分別為<0.001、<0.001、<0.001、0.021及<0.001。對上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)再納入Cox多因素分析(直接進(jìn)入的方法)，其結(jié)果見表3?？梢园l(fā)現(xiàn)病理TNM分期和TDs既是影響OS的獨(dú)立預(yù)后因素(P值分別為0.017和0.047)，也是影響DFS的獨(dú)立預(yù)后因素(P值分別為0.046和<0.001)。

表2 影響OS及DFS的COX單因素分析

表3 影響OS及DFS的COX多因素分析

3 討論

食管癌總體治療效果不佳，隨著各種治療手段的不斷改進(jìn)及新治療方法的出現(xiàn)，患者的生存得到了一定程度的提高，然而5 a生存率仍多在40%以下[2]。手術(shù)是局部晚期可手術(shù)切除食管癌的重要治療手段，但單純手術(shù)的療效欠佳。在CROSS試驗(yàn)中[10]，單純手術(shù)組的中位OS和1、3、5 a總生存率分別為24個(gè)月、70%、44%和33%，中位DFS和1、3、5 a的無病生存率分別為16.2個(gè)月、54%、35%、27%，這與本研究入組患者的生存大致相仿。影響食管癌術(shù)后生存的因素較多，從臨床病理學(xué)特征到分子機(jī)制，是臨床診治及干預(yù)的重要參考，然而不同研究報(bào)道的結(jié)果不盡相同。在本研究中，除了關(guān)注常見的臨床病理學(xué)因素，還重點(diǎn)關(guān)注了TDs對術(shù)后生存的影響。

TDs最早在直腸癌中被報(bào)道[12]，后續(xù)在多種腫瘤中均有發(fā)現(xiàn)。然而TDs的定義一直在不斷修正，以前曾將其納入N分期或T分期中，最新的第8版AJCC腫瘤TNM分期將TDs定義為原發(fā)腫瘤淋巴引流系統(tǒng)中的癌細(xì)胞聚集，但是沒有明確的殘存淋巴組織且未發(fā)現(xiàn)血管壁或神經(jīng)結(jié)構(gòu)[13]。無論是在結(jié)直腸癌還是胃癌中，TDs都是不良的預(yù)后因素，其預(yù)后作用甚至超過了淋巴結(jié)狀態(tài)的影響。因此在結(jié)直腸癌和胃癌新的分期中，把TDs納入到了N分期，并建議強(qiáng)化其在TNM分期中的作用[9]。

TDs在以往的食管癌研究中很少有單獨(dú)報(bào)道，常被當(dāng)作腫瘤淋巴結(jié)外侵犯進(jìn)行研究，而且在食管癌相關(guān)分期中并未對其進(jìn)行具體的區(qū)分。腫瘤的淋巴結(jié)外侵犯常被定義為腫瘤細(xì)胞通過淋巴結(jié)被囊向淋巴結(jié)周圍組織侵犯，包括了與原始淋巴結(jié)相連組織的受侵，也被稱為淋巴結(jié)被囊浸潤[14]。研究表明，腫瘤的淋巴結(jié)外侵犯會明顯影響食管癌術(shù)后患者的預(yù)后，并建議對這類患者給予更積極的治療[15-16]。有研究表明，除外TDs的淋巴結(jié)外受侵是食管癌遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后的重要預(yù)示指標(biāo)[17]。

Shang等[18]回顧性分析了1044例經(jīng)根治性切除的TxNxM0食管癌患者資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)96例 (9.2%)有TDs，多為分期較晚的患者且在各分期中較無TDs組預(yù)后明顯更差(P<0.001)。在本研究中TDs的發(fā)生率為5.27%(17/322)，且同樣隨病理T分期、病理N分期及病理TNM分期的增高而增加(均P<0.001)。另外在本研究中，<65歲患者TDs的發(fā)生率明顯高于65歲及以上患者(P=0.014)，這在既往研究未見有報(bào)道，究其原因可能與年輕患者腫瘤轉(zhuǎn)移傾向更高有關(guān)。另外，在本研究中，無論是OS還是DFS，有TDs與無TDs組存在明顯的差異(P<0.001)，且是獨(dú)立的預(yù)后因素，提示對該類患者應(yīng)按更高級別分期對待。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)TDs的發(fā)生率與年齡、病理T分期、病理N分期及病理TNM分期有關(guān)，且TDs是影響局部晚期食管鱗癌根治術(shù)后OS及DFS的獨(dú)立預(yù)后因素。由于有TDs的患者術(shù)后預(yù)后較差，在臨床上對該類患者應(yīng)制定更加合理的分期標(biāo)準(zhǔn)并給予積極的治療。本研究樣本仍然較小，需要更大樣本的臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。