付廣雙 申恩華 王茉莉 李欣杉 袁藝萌 吳 陽(yáng)

吉林省一汽總醫(yī)院感染科，吉林長(zhǎng)春 130011

[關(guān)鍵字] 恩替卡韋；富馬酸替諾福韋二吡呋酯；慢性乙型肝炎；乙型肝炎肝硬化；血鈣；血磷；估算腎小球?yàn)V過(guò)率；骨密度

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒感染引起的傳染性疾病，治療不規(guī)范可演變成乙肝肝硬化甚者肝癌[1]。其中流行病學(xué)顯示[2]，我國(guó)感染乙型肝炎病毒人數(shù)過(guò)億，患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重。近年來(lái)，臨床治療以2019 年發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南》[3]為指導(dǎo)，目的是最大限度地抑制病毒復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎癥及肝纖維化，及肝硬化、原發(fā)性肝癌、骨質(zhì)疏松癥[4]等并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間?？共《舅幬镏械暮塑眨ㄋ幔╊愃莆铮ǘ魈婵f（Entecavir，ETV）、富馬酸替諾福韋二吡呋酯（Tenofovir Disoproxil Fumarate，TDF）、丙酚替諾福韋等，根據(jù)指南推薦、療效、藥物安全性及經(jīng)濟(jì)考慮[5-7]，臨床上首選ETV、TDF 較多。核苷（酸）類似物抑制病毒復(fù)制能力強(qiáng)，被廣泛接受，但隨著藥物的長(zhǎng)期和廣泛應(yīng)用，也帶來(lái)了許多不良反應(yīng)，肌病、周圍神經(jīng)病、高乳酸血癥、乳酸性酸中毒等，但是對(duì)抗病毒治療中對(duì)腎臟安全性及骨密度改變的研究相對(duì)較少，本研究就吉林省一汽總醫(yī)院收治乙型肝炎及肝硬化109 例患者進(jìn)行估算腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、血 鈣（blood calcium，Ca）、血磷（blood phosphorus，P）及骨密度（bone mineral density，BMD）分析研究，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集吉林省一汽總醫(yī)院自2018 年12 月至2020 年12 月收治的乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化患者109 例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2019 年《慢性乙型肝炎防治指南》[3]，經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②首次接受治療；③接受為期96 周的治療和檢查；④簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療不適應(yīng)或會(huì)加重病情；②其他嗜肝病毒感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、血吸蟲性肝纖維化、自身免疫性肝病等；③妊娠期；④存在包括腎臟疾病的重大臟器等疾??；⑤已經(jīng)接受其他藥物或者手術(shù)治療。

1.2 研究方法及檢測(cè)指標(biāo)

根據(jù)治療方法將患者分為兩組，ETV（中美上海施貴寶制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：AAU4786，0.5 mg/片）組55 例[0.5 mg/（次·d）]及TDF（葛蘭素史克有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：16099 5131，300 mg/片）組54 例[300 mg/（次·d）]，分別于治療前（T0）、治療24 周（T1）、48 周（T2）、96 周（T3）后進(jìn)行一次檢測(cè)eGFR、Ca、P 以及BMD 指標(biāo)變化并記錄。使用日本OLYMPUS AU2700 全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肝腎功能、Ca、P；參考值范圍P（0.85～1.51 mmol/L為正常），Ca（2.11～2.52 mmol/L 為正常），eGFR（＞90 ml/min為正常）。應(yīng)用美國(guó)HOLOGIC 公司的Discovery A 雙能X 線骨密度儀檢測(cè)骨密度。骨密度應(yīng)用T 值（一個(gè)相對(duì)值）判斷，骨密度正常：T＞-1；骨量減少：-2.5＜T≤-1；骨質(zhì)疏松：T≤-2.5。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；不同時(shí)間點(diǎn)的測(cè)量，采用重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較（）

表1 兩組一般資料比較（）

注：ETV：恩替卡韋；TDF：富馬酸替諾福韋二吡呋酯；HBeAg：乙型肝炎病毒e 抗原；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；TBil：總膽紅素；ALB：白蛋白；INR：國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值；HBV DNA：乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸

2.2 兩組不同時(shí)間點(diǎn)Ca、P 和eGFR 比較

整體分析發(fā)現(xiàn)：兩組Ca 時(shí)間點(diǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。P 在時(shí)間點(diǎn)、組間及交互作用差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。eGFR 的時(shí)間點(diǎn)、交互作用，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。進(jìn)一步兩兩比較，組內(nèi)比較：Ca 在T3較T0降低，eGFR 在TDF 組T1、T2、T3較T0比較均下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組不同時(shí)間點(diǎn)Ca、P、eGFR 比較（）

表2 兩組不同時(shí)間點(diǎn)Ca、P、eGFR 比較（）

注：與本組T0 比較，aP ＜0.05。ETV：恩替卡韋；TDF：富馬酸替諾福韋二吡呋酯；Ca：血鈣；P：血磷；eGFR：估算腎小球?yàn)V過(guò)率

2.3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)股骨頸及腰椎骨密度比較

整體分析發(fā)現(xiàn)：兩組股骨頸骨密度時(shí)間比較及腰椎骨密度時(shí)間、組間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。進(jìn)一步兩兩比較，組間比較：腰椎骨密度TDF組在T2、T3時(shí)低于ETV 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)股骨頸及腰椎骨密度比較（）

表3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)股骨頸及腰椎骨密度比較（）

注：與ETV 組同期比較，aP ＜0.05。ETV：恩替卡韋；TDF：富馬酸替諾福韋二吡呋酯

3 討論

隨著乙肝疫苗的逐漸推廣，慢性乙型肝炎患病率逐年下降，但是一些不發(fā)達(dá)地區(qū)[8]感染率仍較高。而治療的不及時(shí)和不規(guī)范，極易誘導(dǎo)肝纖維組織增生和肝硬化的形成。乙型肝炎治療中抗病毒治療是關(guān)鍵，由于已失去干擾素治療時(shí)機(jī)，乙型肝炎肝硬化患者大多只能選擇口服核苷類抗病毒治療[9]。根據(jù)指南推薦、療效、藥物安全性及經(jīng)濟(jì)考慮，慢性乙型肝炎及肝硬化患者在臨床上首選ETV、TDF 較多。ETV 為鳥嘌呤核苷類似物，進(jìn)入體內(nèi)后轉(zhuǎn)變成三磷酸核苷類似物，對(duì)乙肝病毒多聚酶具有強(qiáng)大的抑制作用，從而阻止乙肝病毒核酸合成與病毒的復(fù)制，實(shí)現(xiàn)保護(hù)肝組織的作用[10-11]。TDF 因母嬰阻斷中的安全性、耐藥復(fù)發(fā)患者的挽救治療和降低肝癌的發(fā)生率得到了越來(lái)越多的認(rèn)可[12-16]。本研究通過(guò)觀察發(fā)現(xiàn)隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)兩組患者P及Ca 均值輕度下降，其均值都在正常范圍，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05），只有Ca 在治療96 周時(shí)較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05），此結(jié)果與部分研究者結(jié)果一致[17-19]。兩組患者eGFR 的均值均在正常范圍值，只有TDF 組較治療前明顯下降，不同治療時(shí)間eGFR 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=9.20，P ＜0.01），與其他研究者結(jié)果一致[18-22]。本研究中兩種藥物治療慢性乙型肝炎及肝硬化患者的骨密度隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)其均值逐漸降低，TDF 組較ETV 組高，與部分學(xué)者觀點(diǎn)一致[23]。國(guó)內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)乙肝病毒感染時(shí)，機(jī)體處于慢性低度炎癥反應(yīng)狀態(tài)，一些炎癥因子持續(xù)刺激破骨細(xì)胞活性、提高骨保護(hù)素水平或降低1，25-雙羥維生素D3的合成，影響骨代謝調(diào)節(jié)。臨床上發(fā)現(xiàn)部分乙型肝炎肝硬化患者常伴有膽汁淤積，同時(shí)脂肪攝入減少共同影響脂溶性維生素D的吸收，最終造成骨密度下降[24-26]。慢性乙型肝炎及肝硬化患者應(yīng)用核苷類抗病毒藥物后可有效控制和消除持續(xù)性炎癥狀態(tài)，改善肝內(nèi)膽汁淤積，對(duì)維持正常的骨代謝有一些積極的作用。本研究中兩組患者骨密度均值隨著時(shí)間延長(zhǎng)逐漸降低，時(shí)間主效應(yīng)兩兩比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05），考慮可能與積極抗病毒治療有關(guān)。

綜上所述，ETV 及TDF 在治療乙型肝炎及肝硬化患者時(shí)，2 種藥物對(duì)Ca、P 影響不明顯，TDF 治療患者隨治療時(shí)間延長(zhǎng)eGFR 影響大，TDF 治療骨密度較ETV 高，兩者骨密度均值隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)有降低，影響不明顯，為臨床醫(yī)生長(zhǎng)期規(guī)范抗病毒治療提供依據(jù)。