陳 欣， 劉 紅， 金 是， 徐夏蓮， 林 攀*

1. 復旦大學附屬中山醫(yī)院腎內科，上海 200032 2. 上海市腎臟疾病臨床醫(yī)學中心，上海 200032

IgG4相關性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)是一組以血清IgG4升高、組織內IgG4陽性漿細胞浸潤及纖維化病變?yōu)樘卣鞯亩嘞到y(tǒng)性疾病。IgG4-RD可累及幾乎所有器官，以淚腺、唾液腺、胰腺、腎臟、淋巴結、主動脈和腹膜后最多見。累及腎臟時稱為IgG4相關性腎病(IgG4-related kidney disease，IgG4-RKD)，主要表現(xiàn)為腎小管間質性腎炎(IgG4-TIN)，累及腎小球時以膜性腎病(IgG4-MGN)多見[1]，其他腎臟損害包括腎小球性病變(IgA 腎病、系膜增生性病變、膜增生樣病變、毛細血管內增生性病變等)、腎臟炎性假瘤、慢性硬化性腎盂炎、腎動脈炎等病變[2]。

2019年復旦大學附屬中山醫(yī)院腎內科診治2例IgG4-RKD，現(xiàn)將過程和結果報告如下。

1 病例資料

1.1 患者1入院資料 患者，男性，59歲，因“發(fā)現(xiàn)頸部腫物1年，血肌酐(Scr)升高1月余”于2019年6月入院。2019年5月，自行捫及頸部無痛性腫塊，直徑約3 cm，無紅腫壓痛，伴夜尿增多，無發(fā)熱、關節(jié)痛、腹痛、腹瀉等。尿蛋白(+)，Scr 198 μmol/L，頸部超聲提示雙側頜下腺回聲改變伴周圍淋巴結腫大。左側頜下淋巴結活檢病理示數(shù)堆腺泡上皮及導管上皮細胞，傾向腮腺炎病變。既往高血壓病史12年，血壓控制可。6月體格檢查：血壓142/92 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，左側頜下可觸及5 cm淋巴結腫大，質韌，活動度好，余無陽性體征。血紅蛋白128 g/L，血小板295×109/L，白細胞8.42×109/L；尿蛋白(+)，尿紅細胞(-)，尿蛋白0.82 g/d，尿β2微球蛋白24.05 mg/L(0～0.22 mg/L)，N-乙酰氨基-β-D-葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-D-glucosaminidase，NAG)12.3 U/L(0.7～11.2 U/L)；糞常規(guī)及隱血陰性；Scr 229 μmol/L，估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)26 mL·min-1·(1.73 m2)-1，IgG 33.02 g/L，IgG4 33.40 g/L，C3 0.68 g/L，C4 0.16 g/L，腫瘤標志物、自身抗體、免疫固定電泳陰性；彩超示左/右腎長徑為108 mm/113 mm，彩超及CT示雙側頜下腺、縱隔、腹股溝淋巴結腫大，無肝脾腫大；眼科會診示無淚腺腫大，腎活檢病理診斷IgG4相關小管間質炎癥，全片見18個腎小球，其中2個球性硬化，余腎小球病變不明顯。腎小管間質病變重度，大于90%小管結構破壞，較多蛋白管型，席紋狀間質纖維化(+)，大量炎細胞浸潤，可見較多漿細胞、嗜酸粒細胞浸潤，血管壁內膜增厚，見圖1A；免疫熒光陰性。免疫組化結果示間質IgG4陽性的淋巴細胞浸潤[散在少量(+)，約78個/HPF]，見圖1B。

1.2 患者1治療過程 患者既往外院活檢示腮腺炎，血IgG4明顯增高，全身多處淋巴結腫大，腎臟病理結果示IgG4-TIN診斷明確。2019年6月29日起，予注射用甲潑尼龍(500 mg，靜滴，1次/d)，3 d后改為甲潑尼龍片(24 mg，口服，1次/d)。治療第2天起，患者頸部淋巴結明顯縮小，復查Scr 223 μmol/L。3周后隨訪Scr 146 μmol/L，尿蛋白(-)，IgG 18.9 g/L(治療前33.02 g/L)，IgG4 12.6 g/L(治療前33.40 g/L)，胸部CT示縱隔淋巴結較前縮小。出院后2個月甲潑尼龍片減量(20 mg，口服，1次/d)，后甲潑尼龍片逐漸緩慢減量，2020年4月起，予甲潑尼龍片(4 mg，口服，1次/d)。2020年6月隨訪Scr 109 μmol/L，IgG4 4.76 g/L，尿蛋白陰性，復查超聲未見淋巴結腫大。

1.3 患者2入院資料 患者，男性，68歲，因“大量蛋白尿、血尿3月”于2019年5月入院。2019年2月起檢查發(fā)現(xiàn)尿蛋白()～()，血白蛋白22 g/L，Scr 100～112 μmol/L。予雷公藤(20 mg，口服，3次/d)等治療無好轉。既往高血壓病史2月余，血壓控制可。體格檢查：血壓150/81 mmHg，可觸及腮腺、頸部、鎖骨區(qū)、腋窩腫大淋巴結。血紅蛋白135 g/L，血小板232×109/L，白細胞10.23×109/L；尿蛋白()，尿紅細胞(-)，尿蛋白5.64～7.22 g/d；糞常規(guī)及隱血陰性；Scr 116 μmol/L，eGFR 55.43 mL·min-1·(1.73 m2)-1，白蛋白22 g/L，IgG 42.45 g/L，IgG4 41.20 g/L，C3 0.48 g/L，C4<0.06 g/L，總補體20.0 IU/mL；免疫固定電泳IgG-κ M帶陽性(濃度17.6 g/L，百分比20.0%)；抗磷脂酶A2受體(PLA2R)抗體<2.0 RU/mL；彩超結果示左/右腎長徑115 mm/116 mm，雙側頸部、鎖骨上及腋窩淋巴結腫大；CT結果示兩肺多發(fā)小結節(jié)，肺門縱隔、雙側腋窩、腹膜后、兩側髂血管旁、盆壁及腹股溝區(qū)多發(fā)腫大淋巴結；PET-CT示IgG4-RD累及雙側淚腺、多處(雙側腮腺區(qū)、頸部、鎖骨區(qū)、縱隔、雙肺門、雙側腋窩、肝門區(qū)、腹膜后、盆腔及雙側腹股溝)淋巴結可能。骨髓穿刺涂片示漿細胞占2.5%，形態(tài)無殊，骨髓活檢示漿細胞數(shù)目稍增多，增生漿細胞約占骨髓有核細胞的6%，略呈單克隆性增生，染色體核型分析顯示為46，XY[13]基因陰性；腎活檢病理診斷為膜型病變伴小管間質炎癥，全片可見32個腎小球，其中1個球性硬化，毛細血管袢壁增厚、走行僵硬。中度腎小管間質病變，約小于5%小管萎縮，灶性間質纖維化(+)，中等量炎細胞浸潤聚集成團，以小淋巴細胞為主。小動脈彈力層分層，內膜增厚，管腔狹窄，管壁增厚(圖2A)。免疫熒光結果：IgG(+)，IgG1()、IgG2()、IgG3(+)、IgG4()、Lambda()，THSD7A(+)呈顆粒狀、團塊狀在血管袢彌漫分布，IgA、IgM、C3、C4、C1q、FIB、Kappa、PLA2R均陰性。腎間質部分IgG陽性細胞數(shù)目多于IgG4陽性漿細胞，IgG4陽性與IgG陽性漿細胞比<20%，見圖2B。

圖2 患者2腎臟病理圖

1.4 患者2治療過程 患者血IgG、IgG4顯著升高，雙側淚腺及多處淋巴結腫大，腎活檢示PLA2R陰性膜性病變伴小管間質炎癥；雖伴免疫固定電泳陽性，但無明顯骨質破壞，骨髓圖片及活檢克隆性漿細胞<10%，可排除多發(fā)性骨髓瘤，IgG4-RKD診斷明確。2019年5月9日起，予醋酸潑尼松(40 mg，口服，1次/d)+環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide, CTX)1 g沖擊治療。治療第2天患者淺表淋巴結明顯縮小，雙下肢水腫改善。1個月后隨訪結果：IgG 21.01 g(治療前42.45 g/L)，IgG4 20.80 g/L(治療前41.20 g/L)，Scr 109 μmol/L，尿蛋白3.61 g/d，白蛋白35 g/L。其后每月1次CTX 1 g沖擊治療，共5次(累積劑量5 g)，潑尼松逐漸減量至15 mg qd，隨訪尿蛋白3.39 g/d、白蛋白39 g/L、Scr 107 μmol/L。2019年11月患者出現(xiàn)上呼吸道感染(咽痛、咳黃色痰)后蛋白尿加重，尿蛋白6.33 g/d、白蛋白28 g/L、Scr 95 μmol/L、IgG4 14 g/L。予以抗感染治療好轉后，行第6次CTX 1 g沖擊治療(累積劑量6g)，出院后予以潑尼松(15 mg，口服，1次/d)、他克莫司(1 mg，口服，1次/12 h，濃度2.5 ng/mL)，2020年7月潑尼松減量至10 mg qd，他克莫司繼續(xù)維持(1 mg，口服，1次/12 h)。2020年2月至10月期間隨訪，尿蛋白從6.33 g/d降至2.27 g/d，白蛋白從35 g/L升至38 g/L，Scr從101 μmol/L降至92 μmol/L，IgG4從5.73 g/L降至3.99 g/L。

2 討 論

腎臟是IgG4-RD最常累及的器官之一，IgG4-RD好發(fā)于40歲以上中老年男性，平均年齡為65歲[3]，其發(fā)病率和患病率尚缺乏大型臨床數(shù)據(jù)資料。一項對于腎活檢病理的回顧性研究[4]發(fā)現(xiàn)，近15年來日本40歲以上男性IgG4-RKD發(fā)病率為0.9～3.1/100萬，但由于不常規(guī)進行IgG4染色，其發(fā)病率可能被低估。一項美國的研究[5]回顧了既往10年的腎活檢病理，在既往82例診斷為間質性腎炎的病例中，有12例染色符合IgG4-TIN的標準。IgG4-TIN占所有腎臟活檢的1%，占所有與腎小球疾病無關的活檢的13%，提示原發(fā)性TIN的活檢中應常規(guī)進行IgG4染色。

IgG4-RD的病因及發(fā)病機制仍不明確。IgG4抗體本身是不致病的，臨床所檢測到IgG4的升高可能僅代表相關免疫反應的激活[6]。血清及組織IgG4的升高并不是IgG4-RD特有表現(xiàn)，還可見于多種疾病，如多中心Castleman病、過敏性疾病、嗜酸性肉芽腫、多血管炎(Churg-Strauss syndrome)、結節(jié)病等[7]。越來越多證據(jù)表明該疾病與自身免疫相關，T細胞特別是細胞毒性CD4+T細胞(CD4+cytotoxic T lymphocytes，CD4+CTL)、濾泡輔助T細胞(follicular helper T cell，Tfh)起重要作用。在IgG4-RD患者的外周血及炎癥組織中均可見CD4+CTL細胞克隆增殖，并可分泌促纖維化細胞因子IFN-γ和TGF-β，促進IgG4-RD受累器官的纖維化。臨床使用利妥昔單抗，介導B細胞耗竭，從而誘導疾病臨床緩解，與CD4+CTL數(shù)量的減少有關[8]。同樣，Tfh細胞在IgG4-RD患者外周血及受累組織中顯著增高，與健康人群相比，IgG4-RD患者的Tfh細胞顯著促進B細胞增殖、抑制其凋亡、促進其向記憶B細胞和漿細胞轉化，最終導致IgG4分泌的增加[9]。經糖皮質激素治療后，Tfh細胞和漿母細胞顯著下降，疾病復發(fā)時再次升高[10]。以上機制表明，IgG4相關疾病的組織器官損害及纖維化是T細胞和B細胞相互作用、促進多種炎癥因子生成等導致的結果[11]，具體發(fā)病機制還有待進一步開展基礎和臨床研究加以證實。

IgG4-RKD患者癥狀常與腎外表現(xiàn)有關。日本一項多中心研究[3]顯示，153例IgG4-RD中15%為IgG4-RKD，其中96%存在腎外臟器受累，包括涎腺炎(83%)、淋巴結腫大(44%)、自身免疫性胰腺炎(39%)、淚腺炎(30%)、肺損害(26%)及其他表現(xiàn)。腎臟受累可表現(xiàn)為少量至中等量蛋白尿，常伴腎功能損害，偶有鏡下血尿、NAG酶升高等[12]。本研究中的2例患者，患者1表現(xiàn)為少量蛋白尿，中重度腎功能損害，合并涎腺炎、淋巴結腫大；患者2表現(xiàn)為腎病綜合征，輕度腎功能損害，合并淋巴結腫大、肺內結節(jié)。故可見IgG4-RKD多合并腎外表現(xiàn)，蛋白尿、腎功能表現(xiàn)因腎臟病變累及腎小球或腎小管的不同，存在較大差別。因IgG4-RD常表現(xiàn)為多發(fā)腫塊，非常容易誤診為惡性腫瘤，必要時完善胸腹部CT或PET/CT，行鑒別診斷。

IgG和IgG4水平增高并非IgG4-RD診斷的金標準。梅奧診所的研究[13]提示，IgG4-TIN中88%患者IgG和IgG4水平升高，56%患者補體降低，其中C3下降占43%，C4下降占46%。在日本的研究[14]中，所有IgG4-RKD患者均有IgG和IgG4的升高。盡管IgG4水平越高越支持IgG4-RD的診斷，但IgG4并非特異性指標，IgG4在其他疾病如支氣管擴張、膽道疾病和胰腺惡性腫瘤中，亦會輕度升高[15]。同時，血清IgG4正常也不能排除IgG4-RD的可能。參照2011年日本腎臟學會IgG4-RKD綜合診斷指南[16]，診斷依據(jù)包括累及1個或多個器官的彌漫性/局限性腫大或占位性病變；血清IgG4≥1 350 mg/L；組織病理學結果示大量淋巴細胞、漿細胞浸潤及纖維化，IgG4+漿細胞浸潤：IgG4+/IgG+漿細胞比例>40%，且IgG4+漿細胞數(shù)>10個/高倍鏡視野。同時需排除惡性腫瘤、干燥綜合征、原發(fā)性硬化性膽管炎、繼發(fā)性腹膜后纖維化、Wegener肉芽腫、結節(jié)病、Churg-Strauss綜合征等疾病。北美腎臟病學會基于血清學、影像學、病理學提出了更加細化的診斷標準[13]。但是上述診斷標準多基于IgG4-TIN患者，且IgG4的界值定義仍不明確。本研究的2例患者IgG、IgG4均明顯升高，補體降低，在排除其他疾病后，支持IgG4-RKD的診斷。

影像學對于診斷及評估IgG4-RKD的重要價值在于可協(xié)助明確IgG4-RD累積臟器及與惡性腫瘤等鑒別診斷[17]。IgG4-RKD患者常伴有腎臟相關影像學異常。超聲特異性不高，部分患者可見腎臟體積增大、彌漫病變。IgG4-TIN患者增強CT多表現(xiàn)為雙側腎臟彌漫增大，或輪廓正常，腎實質結節(jié)狀、楔形或花斑狀病灶，IgG4-MGN雙腎彌漫型增大不明顯[1]。MRI表現(xiàn)為雙側腎臟T1WI呈低信號，T2WI呈稍低信號，DWI呈高信號病灶，增強掃描相對正常腎組織呈低灌注[18]。本研究2例患者由于血肌酐偏高，存在造影劑腎病風險，未行增強CT及MRI檢查，腎臟超聲均提示雙側腎臟偏大(110 mm+)，符合IgG4-RKD影像學表現(xiàn)。

腎活檢為確診IgG4-RKD的金標準，腎組織中大量IgG4+漿細胞浸潤是IgG4-RKD的特征性免疫組化表現(xiàn)。典型光鏡病理特征為腎間質大量漿細胞及淋巴細胞浸潤、席紋狀纖維化[19]，伴不同程度腎間質纖維化，也可有嗜酸性粒細胞浸潤，部分小管萎縮及腎小管結構消失[20]；逐步進展的間質性腎炎可導致腎纖維化、腎小球硬化，甚至進展為終末期腎病。日本腎臟病學會[21]提出，將腎組織IgG4+漿細胞計數(shù)>10個/HPF，或IgG4+/IgG+漿細胞比例>40%作為主要確診指標之一，但這一診斷標準存在爭議。梅奧診所的學者[22]指出部分IgG4-RKD患者IgG4+/IgG+漿細胞比例<40%。有2例病例IgG4-RKD的病例報道[23-24]中，并無IgG4+漿細胞的顯著升高，但患者腎活檢均伴明顯間質性腎炎，且有多處臟器累及，對激素反應佳。因此，日本的診斷標準特異性較高，但會造成一定程度的漏診。腎臟活檢中IgG4+細胞所占比例的界值有待更大樣本的臨床研究加以證實。本研究中患者1腎臟病理提示特征性席文狀纖維化，間質內較多漿細胞、嗜酸性粒細胞浸潤，IgG4+漿細胞>78個/HPF，腎小球IgG染色為陰性，IgG4-TIN診斷明確。

IgG4-MGN光鏡符合膜性腎病的一般病理表現(xiàn)[3]，免疫熒光可見腎小球基膜上IgG4、C3沉積，PLA2R陰性[25]。臨床需要和原發(fā)膜性腎病相鑒別，原發(fā)膜性腎病存在內源性足細胞抗原，免疫復合物在上皮下沉積，多數(shù)患者腎組織PLA2R陽性。而IgG4-MGN檢測PLA2R陰性，僅1/3患者腎小球內皮下及系膜區(qū)亦可見免疫復合物沉積[1]，且多有其他器官累及的表現(xiàn)。Alexandar等[1]報道了9例IgG-MGN患者，腎臟病理均符合膜性腎病表現(xiàn)，平均蛋白尿8.3 g/d，白蛋白22 g/L，7例伴腎外表現(xiàn)，5例伴IgG4-TIN，免疫熒光PLA2R染色均陰性。隨訪了6例接受治療的患者，激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯或環(huán)磷酰胺(或單用激素)，治療效果佳，蛋白尿平均降低至1.2 g/d。本研究中患者2表現(xiàn)為腎病綜合征，血清IgG、IgG4顯著升高，PLA2R陰性，補體降低，累及淚腺及全身多處淋巴結，同時存在膜性腎病、間質性腎炎的病理表現(xiàn)，盡管病理提示IgG4+/IgG+漿細胞比例<20%(病理未報具體百分比)，但考慮到病灶可能存在灶性分布，且對糖皮質激素治療反應佳，故診斷為IgG4-RKD伴發(fā)膜性腎病。

根據(jù)2015年IgG4相關性疾病管理和治療的國際共識指南[26]，糖皮質激素是所有活動性未經治療IgG4-RD患者誘導緩解的一線藥物，除非患者存在糖皮質治療禁忌證(2b/B級推薦)。其中IgG4-TIN屬于迫切需要治療的IgG-RD臨床表現(xiàn)，不及時治療可能導致患者腎功能出現(xiàn)不可逆損傷，進展為慢性腎臟病。通常使用潑尼松0.6 mg/(kg·d)或30～40 mg/d，治療大多于2～4周內起效，一般表現(xiàn)為癥狀改善，包塊縮小或腫大器官減小，器官功能改善，血清IgG4水平下降。一些情況下對糖皮質激素反應良好可協(xié)助診斷IgG4-RD[26]。部分患者糖皮質激素減量或停藥后可能復發(fā)。指南[26]指出，單用糖皮質激素治療無法控制病情，或長期使用糖皮質激素的不良反應不能耐受的，可以聯(lián)用免疫抑制劑，但證據(jù)的有效性尚缺乏大規(guī)模前瞻性隨機臨床隊列研究加以證實(4/C級)。一項中國的隨機對照研究[27]提出，糖皮質激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯較單用激素明顯減少疾病復發(fā)。另一項前瞻性非隨機對照研究[28]提出，糖皮質激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺短期療效與糖皮質激素相當，但降低長期(隨訪1年)疾病復發(fā)率。免疫抑制劑針對IgG4-RKD的治療尚缺乏大量文獻報道。有前瞻性研究[29]發(fā)現(xiàn)，在30例IgG4-RKD患者中，運用利妥昔單抗1 000 mg/次(累積劑量2 000 mg)，其中14例(47%)患者于6個月完全緩解，29例(97%)患者對治療有反應，有不同程度疾病活動指標的下降。但另一回顧性研究[30]發(fā)現(xiàn)，運用利妥昔單抗后，37%患者病情復發(fā)。因此利妥昔單抗的療效尚待進一步多中心、隨機對照試驗加以證實。對于維持治療，指南推薦對高風險復發(fā)患者以小劑量糖皮質激素(2.5～5 mg/d潑尼松)維持治療，但目前對于最佳維持治療時間尚無定論。本研究2例患者使用糖皮質激素后，蛋白尿、腎功能、腫大淋巴結、IgG及IgG4水平均較前明顯改善。但患者2經CTX治療后，仍有大量蛋白尿，考慮可能與患者病程中感染相關，且病程遷延符合膜性腎病特點，出院后繼續(xù)使用他克莫司，蛋白尿水平較前好轉，但仍有中等量蛋白尿，因此使用小劑量糖皮質激素和免疫抑制劑維持，預防疾病復發(fā)。

IgG4-RKD患者雖對糖皮質激素反應佳，但之后其腎功能并不能完全恢復。一項超過1年的隨訪研究[30]提示，eGFR>60 mL·min-1·(1.73 m2)-1患者治療后GFR沒有進一步提高，eGFR<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1患者治療1個月后腎功能有所改善，但在長期隨訪中維持這一水平。部分患者甚至出現(xiàn)腎臟萎縮等慢性腎病表現(xiàn)。這表明IgG4-RKD對糖皮質激素反應佳，但僅部分腎功能恢復，長期控制可能需要運用小劑量糖皮質激素或加用免疫抑制劑[27]。本研究2例患者經過1年半的隨訪，糖皮質激素聯(lián)合免疫抑制劑可以達到理想的療效，患者腎功能及蛋白尿水平維持穩(wěn)定，低蛋白血癥完全糾正，IgG4水平基本降至正常，但需注意感染等情況可能再次誘發(fā)病情反復。

綜上所述，IgG4-RKD在臨床上極易漏診及誤診。最常見的病理類型為IgG4-TIN、IgG4-MGN。本研究中2例患者共同點為血清IgG、IgG4升高，均伴腎外表現(xiàn)，如涎腺炎、淋巴結腫大等。不同點在于患者1為IgG4-TIN，表現(xiàn)為少量蛋白尿，伴夜尿增多、NAG升高等腎小管損傷表現(xiàn)，腎功能損害較重；患者2為膜性病變伴小管間質炎癥，表現(xiàn)為腎病綜合征，伴輕度腎功能損害。該病對于糖皮質激素治療反應佳，表現(xiàn)為實驗室指標好轉及臨床癥狀改善。因此，臨床上對于高IgG、腎臟受累合并多發(fā)腺體或器官腫大患者，應高度警惕該病，需盡早完善血清IgG亞型分類、腎臟病理檢查等，避免誤診、漏診，以達到早診斷、早治療的目的。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。