潘亞芳， 郭 瑋,2*

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 200032 2. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院檢驗(yàn)科，廈門 361015

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是最常見(jiàn)的肝癌類型，是全球第二大癌癥死亡原因[1]。當(dāng)前的HCC治療方法包括手術(shù)切除、局部消融、化學(xué)栓塞、肝移植和分子靶向治療[2]。只有少數(shù)肝癌患者在早期被發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者則是在中晚期被診斷，而此時(shí)他們已失去手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，這也是HCC患者死亡率高的重要原因。對(duì)于這些患者，他們迫切需要更有效的治療途徑。在癌細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞毒性是癌癥治療的主要方法之一，但大多數(shù)研究都集中在細(xì)胞凋亡領(lǐng)域[3]。由于抗凋亡機(jī)制常使癌細(xì)胞對(duì)抗癌藥物產(chǎn)生耐藥性，因此誘導(dǎo)新形式的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡(如鐵死亡)，對(duì)于開(kāi)發(fā)新的治療實(shí)體腫瘤的方法具有很大的價(jià)值。

1 鐵死亡簡(jiǎn)介

鐵死亡是在2012年被發(fā)現(xiàn)的一種調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡(regulatory cell death，RCD)[4]。在線粒體涉及鐵的氧化磷酸化過(guò)程中，細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生活性氧類(ROS)，超過(guò)細(xì)胞抗氧化能力的ROS水平會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而直接或間接破壞蛋白質(zhì)、核酸和脂質(zhì)等大分子物質(zhì)，導(dǎo)致細(xì)胞損傷或死亡[5]，即鐵死亡。

鐵死亡的主要過(guò)程：(1)細(xì)胞膜上的多不飽和脂肪酸(PL-PUFA-OH)可被脂氧合酶和ROS氧化，形成脂質(zhì)過(guò)氧化物(PL-PUFA-OOH)；(2)在鐵離子存在下，PL-PUFA-OOH會(huì)轉(zhuǎn)化為有毒的脂質(zhì)自由基，導(dǎo)致細(xì)胞膜脂質(zhì)中多不飽和脂肪酸分解；(3)細(xì)胞最終會(huì)由于細(xì)胞膜破裂而死亡。不同于細(xì)胞凋亡和壞死，其形態(tài)學(xué)特征是細(xì)胞體積收縮、線粒體膜密度增加、嵴甚至消失，而沒(méi)有典型的凋亡、壞死和自噬表現(xiàn)[6](表1)。已發(fā)現(xiàn)鐵死亡存在于許多生理和病理疾病中，如神經(jīng)退行性疾病[7]、缺血再灌注損傷[8]和一系列癌癥[9-11]。鐵死亡在肝癌的發(fā)生中起著重要作用[12]。鐵死亡可通過(guò)調(diào)節(jié)谷胱甘肽(glutathione，GSH)[13]、細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化物[14]及其他相關(guān)物質(zhì)的水平影響肝癌的發(fā)生發(fā)展。鐵死亡可作為肝癌的診斷、預(yù)防和治療的靶標(biāo)，已成為肝癌治療的研究熱點(diǎn)。

表1 調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡類型及其相關(guān)特征

2 參與肝癌鐵死亡的調(diào)控因子

最近在癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了幾種鐵死亡的調(diào)控因子。例如，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4(glutathione peroxidase 4 ，GPX4)是哺乳動(dòng)物中硒依賴性谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的一個(gè)獨(dú)特成員，在抑制鐵死亡過(guò)程中，脂質(zhì)活性氧的產(chǎn)生起著關(guān)鍵作用[15]。熱休克蛋白β-1(heat shock protein beta-1，HSPB1)，分子伴侶的成員，可調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白絲的動(dòng)力學(xué)并減少鐵的吸收，從而促進(jìn)鐵死亡[16]。p53則被發(fā)現(xiàn)，通過(guò)抑制SLC7A11的表達(dá)而成為鐵死亡的正向調(diào)節(jié)因子[17]。已知肝癌的發(fā)生和發(fā)展受多種細(xì)胞組分和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，而有關(guān)鐵死亡在肝癌中的詳細(xì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子尚在研究當(dāng)中。鐵死亡在癌癥尤其是肝癌的治療中已展現(xiàn)出巨大的前景。

2.1 P62-Keap1-NRF2通路的激活抑制肝癌細(xì)胞中鐵死亡的發(fā)生 核因子紅系2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor，NRF2)是抗氧化反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。在不受壓力的條件下，低水平的NRF2主要是由Kelch樣ECH相關(guān)蛋白1(Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1)介導(dǎo)的蛋白酶體降解來(lái)維持平衡。受癌癥的類型和階段影響，NRF2在癌癥的預(yù)防或治療中起著雙重作用。例如，NRF2會(huì)阻止化學(xué)致癌物或癌基因介導(dǎo)的致癌過(guò)程的發(fā)生；但若已經(jīng)癌變，NRF2反而會(huì)加速癌變進(jìn)展。NRF2的過(guò)度表達(dá)會(huì)抑制細(xì)胞凋亡，并在幾種癌癥中促進(jìn)化學(xué)耐藥性。研究[18]證明，p62-Keap1-NRF2通路通過(guò)上調(diào)參與鐵和ROS代謝的多個(gè)基因[醌氧化還原酶1(NQO1)、血紅素氧合酶1(HO1)和鐵蛋白重鏈1(FTH1)]，在保護(hù)肝癌細(xì)胞免受鐵死亡中起著中心作用。

當(dāng)暴露于誘導(dǎo)鐵死亡的化合物(如erastin、索拉非尼和丁硫氨酸亞砜亞胺)中時(shí)，p62的表達(dá)阻止NRF2降解，增強(qiáng)隨后的NRF2核積累。此外，核NRF2與轉(zhuǎn)錄輔激活因子小v-maf禽肌腱膜纖維肉瘤癌基因同源蛋白(maf)相互作用，然后激活NQO1、HO1和FTH1的轉(zhuǎn)錄。因?yàn)镹QO1、HO1和FTH1的敲除抑制了鐵死亡誘導(dǎo)后肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，這些NRF2的靶基因是鐵死亡的負(fù)調(diào)控基因。敲減肝癌細(xì)胞中p62、NQO1、HO1和FTH1，促進(jìn)了erastin和索拉菲尼誘導(dǎo)的鐵死亡。同時(shí)基因或藥物對(duì)肝癌細(xì)胞NRF2表達(dá)/活性的抑制增強(qiáng)了體外和異種移植瘤模型中erastin和索拉菲尼的抗癌活性。這些均證實(shí)NRF2的狀態(tài)是決定肝癌細(xì)胞對(duì)鐵死亡靶向治療反應(yīng)的關(guān)鍵因素之一。P62-Keap1-NRF2通路在鐵死亡中的功能特征可能為肝癌的治療提供新的思路。

2.2 Sigma-1受體(Sigma-1 receptor，S1R)對(duì)HCC細(xì)胞鐵死亡的保護(hù)作用 S1R是非阿片類受體蛋白。除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)外，S1R還存在于肝、胰腺和癌細(xì)胞中[19]。最近的研究報(bào)道顯示，S1R可能通過(guò)激活抗氧化反應(yīng)元件并減少氧化的GSH和谷氨酸來(lái)抑制許多器官中ROS的產(chǎn)生。先前的研究表明，S1R通過(guò)調(diào)節(jié)NRF2-Keap1途徑和半胱氨酸/谷氨酸反向交換Xc-系統(tǒng)來(lái)調(diào)節(jié)ROS，這兩者均對(duì)鐵死亡至關(guān)重要。研究[20]證實(shí)，抑制S1R會(huì)調(diào)節(jié)GPX4、鐵代謝和ROS積累，可顯著阻斷erastin和索拉菲尼誘導(dǎo)的FTH1和TFR1的增加，表明S1R負(fù)性調(diào)節(jié)鐵代謝來(lái)阻止ROS的積累，且發(fā)現(xiàn)S1R的抑制增強(qiáng)了索拉非尼在體外和體內(nèi)對(duì)HCC細(xì)胞的抗癌作用。除了引起活性氧的積累，肝臟中的鐵超載也是一種調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的致癌因子。因此，鐵也可能在肝癌發(fā)生和癌細(xì)胞死亡中扮演雙重角色。

2.3 MicroRNA-214-3p靶向肝癌細(xì)胞中的ATF4增強(qiáng)erastin誘導(dǎo)的鐵死亡 MicroRNA長(zhǎng)18～24個(gè)核苷酸且為內(nèi)源性非編碼RNA分子，通過(guò)使信使RNA(mRNA)不穩(wěn)定和/或抑制翻譯來(lái)調(diào)節(jié)基因表達(dá)[21]。MiR-214靶向多種基因(包括Catenin β1、肝癌衍生生長(zhǎng)因子和Twist)在人類肝癌中發(fā)揮抗腫瘤作用。ATF4是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的重要因素，且被證明是鐵死亡的負(fù)調(diào)節(jié)因子，因此，ATF4的敲除可能使癌細(xì)胞易受鐵死亡的影響。miR-214-3p是ATF4的上游調(diào)節(jié)因素[22]。有研究人員[23]在2種肝癌細(xì)胞系中研究了miR-214對(duì)鐵死亡的作用。在體外，他們用erastin(鐵死亡誘導(dǎo)劑)處理穩(wěn)定過(guò)表達(dá)miR-214可的HepG2和Hep3B細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)miR-214增強(qiáng)erastin誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞脂質(zhì)氧化作用，促進(jìn)鐵死亡的發(fā)生且抑制ATF4的表達(dá)；在體內(nèi)，他們對(duì)患有Hep3B異種移植腫瘤的裸鼠給予erastin，發(fā)現(xiàn)miR-214降低了腫瘤的生長(zhǎng)，并降低了用erastin處理的裸鼠體內(nèi)ATF4的表達(dá)。他們證實(shí)miR-214在肝癌細(xì)胞中促進(jìn)鐵死亡的作用至少歸因于其對(duì)ATF4的抑制作用。

2.4 LncRNA-GABPB1-AS1和GABPB1在erastin誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞鐵死亡過(guò)程中調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激 很少有研究探討長(zhǎng)鏈非編碼RNAs(lncRNAs)在細(xì)胞氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)中的作用，特別是在鐵死亡中。鐵死亡對(duì)鐵的依賴性提示過(guò)氧化物酶失活可能是鐵死亡的一個(gè)重要事件。過(guò)氧化物酶在鐵離子存在下可阻止過(guò)氧化氫產(chǎn)生羥基自由基，進(jìn)而阻止ROS的積累。已知NRF2具有3個(gè)亞基(α、β和γ)，而GABPB1是NRF2的激活亞基。GABPB1與α亞基形成四聚體復(fù)合物，并刺激包括抗氧化劑基因過(guò)氧化物酶-5(PRDX5)在內(nèi)的各種基因的轉(zhuǎn)錄。LncRNA GABPB1-AS1 是GABPB1 mRNA的反義RNA。研究[24]證明，erastin上調(diào)了lncRNA GABPB1-AS1，后者通過(guò)阻斷GABPB1翻譯下調(diào)了GABPB1蛋白水平，導(dǎo)致PRDX5基因下調(diào)，并最終抑制了細(xì)胞抗氧化能力，導(dǎo)致ROS和MDA的積累及HepG2細(xì)胞死亡。研究還發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)水平的GABPB1與HCC患者的預(yù)后不良相關(guān)，而肝癌患者中高水平的GABPB1-AS1與總體生存期提高相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)揭示了GABPB1-AS1可能是erastin誘導(dǎo)HCC細(xì)胞鐵死亡的關(guān)鍵分子，豐富了對(duì)lncRNA調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激的認(rèn)識(shí)。

3 鐵死亡參與肝癌的治療

在晚期肝癌患者中，手術(shù)和非手術(shù)治療均未獲得令人滿意的結(jié)果。幾種靶向藥物中只有索拉非尼和雷戈非尼被證明可以成功延長(zhǎng)HCC患者的生存期[25-26]。索拉非尼是一種多激酶抑制劑，是提高HCC生存率的首個(gè)全身療法用藥，口服索拉非尼已成為美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的用于不可切除HCC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[27]。它能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、血管生成并可促進(jìn)多種腫瘤的細(xì)胞凋亡[28]。最近，有研究[29]稱，索拉非尼可能會(huì)阻斷Xc傳輸系統(tǒng)，從而抑制GSH的合成，其作用機(jī)制與erastin類似。隨后，其他科研團(tuán)隊(duì)[30]也證實(shí)索拉非尼可以誘導(dǎo)癌細(xì)胞的鐵死亡。

3.1 通過(guò)內(nèi)源性途徑誘導(dǎo)HCC細(xì)胞鐵死亡

3.1.1 索拉非尼誘導(dǎo)HCC細(xì)胞鐵死亡 目前對(duì)索拉非尼針對(duì)HCC細(xì)胞的毒性作用機(jī)制已有初步認(rèn)識(shí)。最初的報(bào)道[31]是索拉非尼可誘導(dǎo)HCC細(xì)胞的凋亡。然而，之后發(fā)現(xiàn)索拉非尼單藥應(yīng)用于HCC細(xì)胞不能誘導(dǎo)與凋亡相關(guān)的主要線粒體事件，例如細(xì)胞色素C的胞質(zhì)釋放或胱天蛋白酶的活化[32]。此外，索拉非尼只有與化合物ABT-737結(jié)合才能成為一種有效的凋亡誘導(dǎo)劑。Louandre等[33]研究發(fā)現(xiàn)，索拉非尼對(duì)HCC細(xì)胞的毒性作用可被鐵的有效化學(xué)螯合劑去鐵胺(DFX)阻止。因此，索拉非尼作為單一藥物應(yīng)用于HCC細(xì)胞能夠誘導(dǎo)不同于凋亡的細(xì)胞死亡。與此同時(shí)，DFX賦予的保護(hù)取決于其耗盡HCC細(xì)胞內(nèi)鐵存儲(chǔ)的能力。結(jié)果表明，索拉非尼應(yīng)用于HCC細(xì)胞可以誘導(dǎo)某種形式的細(xì)胞死亡，該死亡與鐵死亡密切相關(guān)?？偠灾l(fā)鐵死亡可能是提高索拉非尼在肝癌中療效的一種可行策略。

3.1.2 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma，Rb)蛋白調(diào)節(jié)索拉非尼在HCC細(xì)胞中引起的鐵死亡 Rb蛋白可調(diào)節(jié)真核生物中一些基因的轉(zhuǎn)錄[34]，且Rb蛋白以其在細(xì)胞增殖中的調(diào)節(jié)作用和在G1/S檢查點(diǎn)的關(guān)鍵作用而聞名，主要是其調(diào)節(jié)E2F家族轉(zhuǎn)錄因子活性的能力。已知Rb蛋白功能的喪失是肝癌發(fā)生過(guò)程中的一個(gè)重要事件，且針對(duì)Rb蛋白狀態(tài)是否為肝癌細(xì)胞對(duì)索拉非尼反應(yīng)調(diào)節(jié)因素尚在研究中。重要的是，研究[30]表明，Rb蛋白的狀態(tài)是調(diào)節(jié)癌細(xì)胞對(duì)鐵死亡易感性的一個(gè)參數(shù)。低表達(dá)Rb的HCC細(xì)胞暴露于索拉非尼后，細(xì)胞死亡數(shù)增加2～3倍。索拉非尼治療的BALB/c裸鼠在接種低表達(dá)Rb的HCC細(xì)胞后所生長(zhǎng)的異種移植腫瘤，與接種對(duì)照細(xì)胞的小鼠腫瘤穩(wěn)定相比，在接受治療的動(dòng)物中有50%的腫瘤完全消退。說(shuō)明暴露于索拉非尼后，肝細(xì)胞癌的Rb蛋白陰性狀態(tài)會(huì)促進(jìn)鐵死亡的發(fā)生。該發(fā)現(xiàn)突顯了Rb蛋白在HCC細(xì)胞中對(duì)于索拉非尼的應(yīng)答和鐵死亡調(diào)節(jié)的作用。

3.1.3 磷酸調(diào)節(jié)信號(hào)參與索拉非尼治療HCC細(xì)胞誘導(dǎo)的鐵死亡 索拉非尼如何參與誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞鐵死亡，一直是學(xué)者們的探索方向。Raf-Mek-Erk信號(hào)通路并不是索拉非尼誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞鐵死亡的重要靶點(diǎn)，索拉非尼有一種獨(dú)特的作用方式來(lái)誘導(dǎo)鐵死亡[33]。由于已經(jīng)提出索拉非尼與其他類似的激酶抑制劑相比具有抑制Xc-系統(tǒng)的額外活性[35]，因此更好地理解索拉非尼調(diào)節(jié)Xc-系統(tǒng)活性的磷酸化變化將有助于解釋索拉非尼等激酶抑制劑是如何誘導(dǎo)鐵死亡的。Werth等[36]的研究概述了索拉非尼治療對(duì)SKHep1細(xì)胞的早期作用：在藥物治療30 min內(nèi)對(duì)蛋白質(zhì)磷酸化有廣泛的調(diào)節(jié)作用，而在60 min的處理后作用會(huì)更加劇烈。這項(xiàng)研究包括對(duì)6 170個(gè)獨(dú)特磷酸位點(diǎn)的定量覆蓋，采用無(wú)標(biāo)記定量(LFQ)磷酸蛋白質(zhì)組學(xué)來(lái)探測(cè)磷酸化隨時(shí)間的變化。這包括Xc-的潛在結(jié)合位點(diǎn)上的磷酸位點(diǎn)，還包括已知與鐵死亡相關(guān)的蛋白質(zhì)上的磷酸位點(diǎn)。根據(jù)他們的發(fā)現(xiàn)，在索拉非尼治療后，鐵穩(wěn)態(tài)蛋白和其他與鐵死亡有關(guān)的蛋白上的許多位點(diǎn)都受到顯著的調(diào)節(jié)。這些均指出，在鐵死亡的誘導(dǎo)過(guò)程中可能涉及了磷酸化調(diào)節(jié)信號(hào)。

3.2 外源性途徑誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞鐵死亡

3.2.1 雙GSH耗盡型索拉非尼負(fù)載錳硅納米藥物誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞鐵死亡 GSH具有抗氧化和解毒能力，其水平與腫瘤進(jìn)展和化療耐藥密切相關(guān)，而HCC細(xì)胞中GSH水平升高。因此，研究人員認(rèn)為GSH耗竭策略將是治療HCC的理想方法之一。Tang等[37]介紹了一種新型一鍋反應(yīng)，用于合成錳摻雜的介孔二氧化硅納米粒子(錳-二氧化硅納米粒子，MMSNs)，該反應(yīng)可通過(guò)MMSNs降解引起細(xì)胞內(nèi)GSH消耗來(lái)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的鐵死亡。MMSN的錳氧化鍵會(huì)在高GSH濃度下斷裂，從而迅速在環(huán)境中消耗GSH。1分子-Mn-O-的裂解將消耗2分子的GSH。因此，由MMSN的降解引起的GSH消耗效率足夠耗盡細(xì)胞內(nèi)的GSH。同時(shí)，MMSNs的降解會(huì)導(dǎo)致負(fù)載的索拉非尼釋放，從而阻斷Xc-傳輸系統(tǒng)，在用MMSNs @ SO(MMSNs負(fù)載索拉非尼)孵育后，HCC細(xì)胞中的GSH含量迅速降低，并且抑制了GSH的合成。重要的是，MMSNs @ SO對(duì)正常肝細(xì)胞(LO2細(xì)胞)的毒性要比HCC細(xì)胞低得多。他們旨在通過(guò)構(gòu)建MMSNs @ SO來(lái)雙向耗盡細(xì)胞內(nèi)GSH而發(fā)揮優(yōu)異的促鐵死亡作用。結(jié)果顯示，這種雙重消耗GSH的納米藥物具有誘導(dǎo)HCC細(xì)胞鐵死亡的巨大潛力，將有助于開(kāi)發(fā)針對(duì)HCC的高效鐵死亡誘導(dǎo)劑。

但是，細(xì)胞可以適應(yīng)不斷變化的微環(huán)境。當(dāng)GSH被消耗時(shí)，GSH的合成將加速，連續(xù)的鐵死亡將被抑制[38]。因此，如何抑制肝癌細(xì)胞GSH的合成，是腫瘤治療中誘導(dǎo)鐵死亡的另一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。

3.2.2 低密度脂蛋白二十二碳六烯酸納米粒誘導(dǎo)鐵死亡 Sawada等[39]的流行病學(xué)研究報(bào)告稱，富含多不飽和ω-3脂肪酸(ω-3PUFA)的飲食可降低肝炎患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)。為此，研究人員[14]設(shè)計(jì)了一種用天然ω-3PUFA二十二碳六烯酸重構(gòu)的低密度脂蛋白納米粒子(LDL-DHA)。LDL-DHA通過(guò)鐵死亡途徑誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞死亡，這是其抗癌活性的一種新的分子機(jī)制。LDL-DHA納米顆粒對(duì)大鼠肝癌和人HCC細(xì)胞系均具有細(xì)胞毒性。LDL-DHA處理后，大鼠和人類HCC細(xì)胞在細(xì)胞死亡之前均經(jīng)歷明顯的脂質(zhì)過(guò)氧化，GSH枯竭和脂質(zhì)抗氧化劑GPX4 失活。治療后的肝癌細(xì)胞死亡與凋亡、壞死或自噬途徑無(wú)關(guān)，與鐵依賴性細(xì)胞死亡機(jī)制一致，GPX4也是LDL-DHA誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡的中樞調(diào)節(jié)因子。他們進(jìn)一步研究了LDL-DHA對(duì)承載人肝癌移植瘤小鼠的影響。瘤內(nèi)長(zhǎng)期注射LDL-DHA會(huì)嚴(yán)重抑制HCC異種移植物的生長(zhǎng)。與體外研究結(jié)果一致，LDL-DHA治療的HCC腫瘤經(jīng)歷了鐵依賴性細(xì)胞死亡，其特征是組織脂質(zhì)氫過(guò)氧化物水平升高和GPX4表達(dá)抑制。

LDL-DHA誘導(dǎo)的鐵死亡可實(shí)現(xiàn)有效的抗腫瘤效果，因?yàn)殚L(zhǎng)期的腫瘤生長(zhǎng)抑制作用在停止治療后仍可得到很好的維持。這些發(fā)現(xiàn)為L(zhǎng)DL-DHA控制腫瘤細(xì)胞毒性的分子機(jī)制提供了新見(jiàn)解。

綜上所述，鐵死亡在HCC中起著至關(guān)重要的作用，鐵死亡是誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞死亡的有效機(jī)制。同時(shí)，關(guān)于肝癌中鐵死亡的詳細(xì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑仍在進(jìn)一步探索中，而針對(duì)索拉非尼耐藥性、肝癌轉(zhuǎn)移和能量代謝等，都是將來(lái)探索的方向。鐵死亡可能成為肝癌藥物治療的靶標(biāo)，為索拉非尼在腫瘤中的優(yōu)化應(yīng)用開(kāi)辟新的途徑。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。