司英健 杜振蘭 陳偉 谷文靜 王婭

(中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心兒科醫(yī)學(xué)部兒童血液與腫瘤科，北京 100700)

免疫性血小板減少性紫癜(Immune thrombocytopenic purpura，ITP)是兒童最常見的出血性疾病，患兒中大約65%～75%可以治愈，剩余25%～35%繼而發(fā)展為慢性免疫性血小板減少性紫癜(Chronic immune thrombocytopenic purpura，cITP)。cITP是以進(jìn)行性血小板降低為特征的獲得性自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)為皮膚粘膜的自發(fā)性出血、出血時間延長、血塊回縮不良等，病程一般在一年以上，起病緩慢，出血表現(xiàn)相對不嚴(yán)重，成人發(fā)病率高于兒童。cITP發(fā)生的病理機(jī)制目前多考慮與巨核系成熟障礙、巨核細(xì)胞凋亡異常及T、B淋巴細(xì)胞亞群功能障礙等有關(guān)[1]。既往對于cITP一線治療主要包括類固醇激素、人免疫球蛋白及間斷輸注單采血小板懸液，但部分患兒經(jīng)上述治療后效果并不理想[2]。近年來第二代促血小板生成素受體激動劑(TPO-Ra)艾曲波帕(Eltrombopag)越來越多用于治療兒童cITP，其安全性及有效性已被廣泛證實[3]。我科自2018年開始應(yīng)用艾曲波帕治療兒童cITP，積累了一定臨床經(jīng)驗。本研究對在我科分別接受艾曲波帕、大劑量免疫球蛋白聯(lián)合激素治療的51例cITP患兒進(jìn)行回顧性分析比較，旨在探討兩者的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院醫(yī)學(xué)中心小兒血液與腫瘤科2009年7月～2020年8月收治的51例cITP患兒為研究對象，其中男性23例，女性28例，年齡3～15歲，平均(7.65±2.31)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合兒童原發(fā)性免疫性血小板減少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，年齡<15歲，病程>12個月。②血小板計數(shù)<20×109/L。③具有全身皮膚粘膜出血點(diǎn)和(或)瘀斑，鼻衄，齒齦出血等臨床表現(xiàn)。④無脾腫大體征。⑤平素體健。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在顱內(nèi)、消化道等嚴(yán)重威脅生命安全的出血表現(xiàn)。②伴有紅細(xì)胞、白細(xì)胞計數(shù)絕對值均明顯下降。③合并敗血癥、肺炎等嚴(yán)重感染性疾病。④嚴(yán)重肝腎功能異常者。⑤繼發(fā)性血小板減少癥者。所有患兒中19例接受艾曲波帕治療，32例接受人免疫球蛋白聯(lián)合激素治療。本研究經(jīng)中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患兒均由監(jiān)護(hù)人簽署治療知情同意書。

1.2 治療方法 所有患兒入院完成相關(guān)檢查后立即予以對癥治療，艾曲波帕治療組患兒應(yīng)用艾曲波帕(英國葛蘭素史克公司生產(chǎn)，規(guī)格25 mg/50 mg)1 mg/kg 口服 1次/日，若4周后血小板計數(shù)不增加則停藥，若血小板計數(shù)持續(xù)增加>100×109/L后穩(wěn)定1～2周，逐漸減量直至停藥，一般療程5～8周。免疫球蛋白聯(lián)合激素治療組給予靜注人免疫球蛋白(浙江?？瞪镏破酚邢挢?zé)任公司生產(chǎn)，規(guī)格2.5 g/支)0.4 g/kg 靜滴 1次/日，共用5 d，同時強(qiáng)的松(浙江仙琚制藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格5 mg/片)1～2 mg/kg 口服1次/日，常規(guī)予抑酸、保護(hù)胃粘膜等支持治療，待血小板計數(shù)>100×109/L后穩(wěn)定1～2周，逐漸減量直至停藥，一般療程4～6周。所有患兒隔日或每日復(fù)查血常規(guī)，當(dāng)外周血血小板≤20×109/L，或雖在21～50×109/L，但仍有皮膚出血點(diǎn)及瘀斑等活動性出血表現(xiàn)時，均予新鮮濃縮機(jī)采血小板懸液1 u，約含血小板數(shù)量>2.5×1011，至患者血小板計數(shù)≥20×109/L或者出血癥狀改善。

1.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 按國家衛(wèi)生健康委兒童原發(fā)性免疫性血小板減少癥診療規(guī)范(2019年版)[4]，將提升血小板的治療效果分為完全反應(yīng)(Complete response，CR)、反應(yīng)(Response,R)、持續(xù)反應(yīng)(Durable response，DR)和無效(No response，NR)。完全反應(yīng)：治療后血小板計數(shù)>100×109/L并且沒有出血癥狀；反應(yīng)(Response，R)：治療后血小板計數(shù)>30×109/L并且至少比基礎(chǔ)血小板計數(shù)增加兩倍，沒有出血癥狀；持續(xù)反應(yīng)：達(dá)到R/CR并持續(xù)>4周；無效：治療后血小板數(shù)<30×109/L或者血小板數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的兩倍或者伴有出血癥狀。

1.4 觀測指標(biāo) 所有患兒在治療期間均每日或隔日監(jiān)測血常規(guī)，每周至少復(fù)查1次肝腎功能、凝血功能、心肌酶譜及心電圖等檢查，密切記錄觀察用藥期間的不良反應(yīng)及療程內(nèi)血小板懸液輸注數(shù)量。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒一般資料的比較 兩組患兒性別、年齡、治療前血小板數(shù)等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患兒一般資料對比

2.2 兩組患兒臨床療效比較 兩組患兒臨床療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患兒臨床療效比較[n(×10-2)]

2.3 兩組患兒治療前后血小板計數(shù)的比較 艾曲波帕治療組中8例患兒在服藥1周后血小板有升高趨勢，9例患兒在服藥2周后血小板有所上升。免疫球蛋白聯(lián)合激素治療組中21例患兒在服藥1周后血小板有升高趨勢，7例患兒在服藥2周后血小板有所上升。治療前及治療后7 d、14 d、1個月，兩組患兒血小板計數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后3個月，兩組血小板計數(shù)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患兒治療前后血小板計數(shù)的比較

2.4 不良反應(yīng)情況比較 艾曲波帕治療組中治療后有2例患兒出現(xiàn)白細(xì)胞減少，1例患兒出現(xiàn)輕微頭痛，繼續(xù)觀察后，未予特殊處理，上述情況自行恢復(fù)正常。免疫球蛋白聯(lián)合激素治療組出現(xiàn)的不良反應(yīng)，均及時予相應(yīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)。兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組患兒治療期間不良反應(yīng)的比較[n(×10-2)]

3 討論

cITP的主要發(fā)病機(jī)制是患者外周血中存在血小板相關(guān)抗體(Platelet associated immune globulin，PAIgG)，其相關(guān)抗原已被證明為血小板膜糖蛋白，PAIgG具有識別血小板表面的多種糖蛋白的功能，通過抗原抗體結(jié)合反應(yīng)，體內(nèi)巨噬細(xì)胞表面上Fc段受體(Fc R)可與抗體Fc段結(jié)合，破壞吞噬血小板，引起外周血血小板減少。其特點(diǎn)表現(xiàn)為皮膚粘膜廣泛出血點(diǎn)及瘀斑，重要臟器出血，血小板繼續(xù)急劇減少，骨髓細(xì)胞學(xué)檢查提示：骨髓巨核系發(fā)育成熟障礙，血小板存活時間縮短，并出現(xiàn)特異性血小板自身抗體[5-7]。一般根據(jù)發(fā)病年齡、主要臨床表現(xiàn)、血小板減少持續(xù)時間以及療效，將患者分為急性ITP(acute ITP，aITP)和cITP。aITP主要見于兒童，其中大部分患兒在發(fā)病前曾有病毒感染史，表現(xiàn)為急性發(fā)作和嚴(yán)重出血，但預(yù)后好，大部分患兒半年內(nèi)即可自愈，但仍有大約三分之一的患兒反復(fù)發(fā)作，進(jìn)展為cITP。cITP患兒一般來說均為具有持續(xù)及反復(fù)特征的慢性過程，病程6個月以上，出血癥狀一般不嚴(yán)重，但多數(shù)患兒無法自愈[8-9]。Audia等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在aITP發(fā)病過程中，會出現(xiàn)暫時逃避免疫監(jiān)視的現(xiàn)象，在此期間會產(chǎn)生過量血小板抗體，繼而大量破壞血小板，而同時機(jī)體免疫功能正常，隨著細(xì)菌、病毒等病原體的清除，疾病可自然緩解，呈現(xiàn)急性、自限性過程，一般不需要接受進(jìn)一步免疫治療。而cITP可能是一種持續(xù)存在的HLA-DR刺激免疫反應(yīng)，促進(jìn)多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，刺激了T淋巴細(xì)胞的活性，產(chǎn)生特異的自身抗體，導(dǎo)致持續(xù)的機(jī)體免疫功能失調(diào)，因而應(yīng)采取相應(yīng)的免疫療法[11-12]。但一些新發(fā)aITP患兒因治療前病程較長，病毒在體內(nèi)不斷復(fù)制、增殖，最終釋放，增強(qiáng)了免疫應(yīng)答，導(dǎo)致病情遷延，最終轉(zhuǎn)為慢性cITP，這時由于激素的使用，使人體免疫功能下降，更容易合并感染，形成惡性循環(huán)，所以有效、徹底、及時清除體內(nèi)殘留病原體對本病的治療和預(yù)后具有重要的意義[13]。

目前ITP的一線經(jīng)典治療方案主要還是首選糖皮質(zhì)激素、IVIg或二者聯(lián)合應(yīng)用來提升血小板數(shù)量，若患兒血小板計數(shù)<10×109/L或伴有重要臟器如消化道、泌尿系出血或有顱內(nèi)出血情況者，必須予以輸注血小板治療[14]。而且治療方案的選擇已從實現(xiàn)血小板計數(shù)恢復(fù)正常轉(zhuǎn)為注重臨床表現(xiàn)的改善，即保證患兒血小板計數(shù)回升可達(dá)到自身無出血傾向。Wei等[15]認(rèn)為糖皮質(zhì)激素治療ITP的作用機(jī)制是：①非特異的抑制單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)對表面吸附有抗體血小板的吞噬、破壞作用。②抑制抗血小板特異性抗體與血小板表面抗原結(jié)合。③消除NK細(xì)胞發(fā)育成熟障礙以間接提升血小板。Heitink-Pollé等[16]研究發(fā)現(xiàn)，IVIg治療ITP的作用機(jī)制包括：①阻斷單核-巨噬細(xì)胞的Fc段受體，使單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)不能有效地破壞吞噬帶有自身抗體的血小板。②可在血小板表面形成保護(hù)膜，抑制其與免疫球蛋白IgG或免疫復(fù)合物的結(jié)合，使血小板不被吞噬細(xì)胞破壞。③它能抑制機(jī)體的免疫反應(yīng)，減少血小板抗體的產(chǎn)生。而且在臨床應(yīng)用過程中IVIg具有起效快的特點(diǎn)，可在很短時間內(nèi)顯著提升血小板，從而降低ITP急性期出血的風(fēng)險，其回顧性分析了206例應(yīng)用IVIg治療的ITP患兒，認(rèn)為大劑量IVIg治療ITP是一種安全有效的治療方法，建議在伴有嚴(yán)重出血的ITP患兒中推廣應(yīng)用。而Güng?r等[17]認(rèn)為免疫球蛋白聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療ITP具有更大優(yōu)勢：①免疫球蛋白與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用對提升血小板有協(xié)同作用，使血小板上升較單一用藥更快。②聯(lián)合用藥后，回升后的血小板數(shù)不容易出現(xiàn)反彈，避免復(fù)發(fā)。③對提高患者機(jī)體抵抗力有利，避免單純激素治療對T、B淋巴細(xì)胞的抑制，致機(jī)體免疫力低下。其研究中應(yīng)用免疫球蛋白與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合的患兒共72例，總有效率為97.2%，而且聯(lián)合用藥比單用任何一種藥物更為有效，能迅速提高血小板，使其盡快達(dá)到有效止血水平。本研究中32例免疫球蛋白聯(lián)合激素治療的cITP患兒，總有效率達(dá)87.5%，與相關(guān)文獻(xiàn)報道結(jié)果類似。

艾曲波帕是一種口服小分子非肽類激動劑，在TPO受體的近膜結(jié)構(gòu)域內(nèi)(c-mpl跨膜結(jié)構(gòu))結(jié)合，從而通過JAK /STAT，AKT和MAPK途徑進(jìn)行信號傳導(dǎo)，類似于TPO的信號傳導(dǎo)機(jī)制，但其在結(jié)構(gòu)上不同于內(nèi)源性TPO，是通過結(jié)合跨膜結(jié)構(gòu)域內(nèi)的非競爭性激活TPO受體，引起信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子、MARK、PI3K 激酶磷酸化，從而啟動信號級聯(lián)反應(yīng)，推動巨核細(xì)胞的增殖和分化，并導(dǎo)致血小板數(shù)量增加。因艾曲波帕結(jié)合到c-mpl上不同于內(nèi)源性TPO的位點(diǎn)，所以艾曲波帕在存在TPO信號傳導(dǎo)的情況下作用可能是累加的，即存在TPO的穩(wěn)定濃度情況下，巨核細(xì)胞也可以進(jìn)行額外增殖[18]。艾曲波帕是美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)的，也是唯一用于治療cITP的血小板生成素受體激動劑。這種每天口服一次的療法對兒童顯示出良好的療效和極少的不良反應(yīng)，Grainger等[19]的一項多中心、雙盲，安慰劑對照的臨床試驗顯示：艾曲波帕可在大約40%的cITP患者中產(chǎn)生持續(xù)的升血小板反應(yīng)，是患有cITP兒童的合適治療選擇，整個治療期間并未發(fā)現(xiàn)新的安全隱患，很少有患兒因不良事件而中斷治療，最常見的藥物相關(guān)不良反應(yīng)主要包括頭痛、惡心和肝功能室異常，這與本研究結(jié)果相似。此外艾曲波帕也已被批準(zhǔn)用于治療難治性嚴(yán)重再生障礙性貧血，并其他繼發(fā)性血小板減少相關(guān)的疾病中廣泛使用，相關(guān)研究并未發(fā)現(xiàn)血栓形成，骨髓纖維化或白內(nèi)障形成的臨床發(fā)生率有顯著增加[20]。

本研究分析了應(yīng)用艾曲波帕及大劑量免疫球蛋白聯(lián)合激素治療51例cITP患兒后，對血小板恢復(fù)的影響，結(jié)果與國內(nèi)外文獻(xiàn)報道基本相似[21]，艾曲波帕治療組達(dá)完全反應(yīng)占68.42%，要高于免疫球蛋白聯(lián)合激素治療組的57.38%，這也提示艾曲波帕升血小板的效果更理想，但分析兩組患兒的完全反應(yīng)、反應(yīng)、持續(xù)反應(yīng)、無效情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，考慮本研究艾曲波帕治療組患兒數(shù)較少，不能排除因增大樣本量可能出現(xiàn)顯著性差異。在治療前及治療后7 d、14 d、1個月，兩組血小板計數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；在治療3個月后，兩組血小板計數(shù)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，該結(jié)果提示艾曲波帕在升血小板過程中更具持久性，長期療效不易反彈。艾曲波帕治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為15.79%，免疫球蛋白聯(lián)合激素治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為71.88%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，說明艾曲波帕的不良反應(yīng)相對較少，這也與國內(nèi)外相關(guān)研究一致[22-24]。

4 結(jié)論

艾曲波帕及大劑量免疫球蛋白聯(lián)合激素治療均能夠促進(jìn)cITP患兒血小板計數(shù)的回升，進(jìn)而減少單采血小板的輸注量，降低重要臟器出血的風(fēng)險。兩種治療方法在促進(jìn)血小板回升的療效上基本相似，但艾曲波帕在提升血小板過程中作用更持久性，療效不易反彈，不良反應(yīng)更少。