龔海英 何芳 黃語嫣 龐敏 姜永杰 綜述 蔣莉 鄧太兵 審校

(1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，四川 南充 637000；2.川北醫(yī)學(xué)院,四川 南充 637000;3.廣安市人民醫(yī)院，四川 廣安 638001)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年全球惡性腫瘤約有1930萬新發(fā)病例和近1000萬死亡病例，肺癌仍是癌癥死亡的主要原因，為威脅人類健康和社會發(fā)展的重要疾病[1]。盡管近年來肺癌在精準(zhǔn)醫(yī)療診治方面得到長足發(fā)展，但其預(yù)后并不令人滿意，因此，尋找新的藥物靶點(diǎn)至關(guān)重要。有研究發(fā)現(xiàn)復(fù)雜的多功能調(diào)控因子網(wǎng)絡(luò)促成腫瘤進(jìn)展的潛在機(jī)制，如持續(xù)的增殖調(diào)控，逃避免疫監(jiān)視，癌基因過度表達(dá)，細(xì)胞凋亡抑制，以及與在癌癥發(fā)生和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮相互作用[2-3]。越來越多的研究表明，microRNAs(miRNAs)在Krüppel樣因子(Krüppel-like factors, KLFs)調(diào)控中起著關(guān)鍵作用，其失控可能與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，miRNAs的上調(diào)或下調(diào)可以激活或抑制不同KLFs，發(fā)揮不同生物學(xué)作用。本研究對近年來KLFs相關(guān)miRNAs在肺癌中的研究進(jìn)展作一綜述，旨在為進(jìn)一步尋找治療靶點(diǎn)提供參考。

1 Krüppel樣因子家族

Krüppel(Kr)是哺乳動物果蠅的一個(gè)分節(jié)基因，能編碼一種和轉(zhuǎn)錄因子IIIA(Transcription factor,TFIIIA)DNA結(jié)合的鋅指模序共有蛋白。目前為止，哺乳動物體內(nèi)17個(gè)家族成員被發(fā)現(xiàn)并得到深入研究[4]。所有KLFs成員C-端由81個(gè)氨基酸組成，均含有三個(gè)保守的Cys2-His2 鋅指 DNA結(jié)合區(qū)[5]，與轉(zhuǎn)錄因子Sp1(Transcription factor Sp1)的DNA結(jié)合域結(jié)構(gòu)相似，因此KLFs是Sp1/Krüppel樣轉(zhuǎn)錄因子家族中的一個(gè)亞家族[6]，通過與富含GC序列(包括 GC盒和GT盒即CACCC盒)的多個(gè)基因的啟動子區(qū)結(jié)合而發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。其N-端含有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域，包括酸性反激活域、SIN-3相互作用抑制因子結(jié)構(gòu)域和C末端結(jié)合蛋白(C-Terminal Binding Protein，CtBP)，可結(jié)合輔助因子發(fā)揮不同的功能。通過調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，在不同條件下KLFs參與多種病理生理過程，如細(xì)胞增殖、分化、凋亡、遷移和癌細(xì)胞調(diào)控等[6]。文獻(xiàn)[7-9]報(bào)道，KLFs通過參與調(diào)控轉(zhuǎn)化生長因子-β/Smad(transforming growth factor-β,TGF-β) 、MAPK、Notch、EGFR等信號通路，在多種腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，如KLF4與胰腺癌、肺癌，KLF6與乳腺癌、卵巢癌等。初步研究發(fā)現(xiàn)[10]肺癌組織中KLF4表達(dá)降低，且與腫瘤分化程度呈正相關(guān)，與TNM分期呈負(fù)相關(guān)，miR-200c、miR-148、miR-29 可能通過下調(diào)KLF4的表達(dá)參與肺癌的發(fā)生、發(fā)展，為進(jìn)一步探索肺癌調(diào)控分子機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。

2 MicroRNAs

MicroRNAs(miRNAs)是一類具有轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)功能的短小非編碼RNA分子，長約17～22個(gè)核苷酸。這些分子與其同源轉(zhuǎn)錄mRNAs/lncRNAs的3′端非編碼區(qū)結(jié)合，通過抑制mRNA翻譯或誘導(dǎo)其降解而調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)[11-12]，它們可同時(shí)調(diào)節(jié)多個(gè)靶基因，參與多條信號通路途徑，成為有吸引力的治療靶點(diǎn)。據(jù)報(bào)道，不同的miRNAs在同一腫瘤類型中表達(dá)上調(diào)或者下調(diào)，通過調(diào)控不同靶基因在腫瘤中作為癌基因或抑癌基因，在腫瘤的增殖、侵襲和遷移、凋亡等生物學(xué)過程中發(fā)揮調(diào)控作用[13]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，肺癌組織、細(xì)胞株、外周血中均存在 miRNAs表達(dá)譜的異常，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，miRNAs的表達(dá)失調(diào)與肺癌患者存活率、腫瘤耐藥性等具有相關(guān)性[14-15]。鑒于miRNAs及KLFs在肺癌中的重要性，本研究簡要討論miRNAs和KLFs之間的相互作用及其與肺癌治療的相關(guān)性。

3 Krüppel樣因子相關(guān)microRNAs與肺癌

3.1 miRNAs在肺癌細(xì)胞增殖中的作用 細(xì)胞增殖失控是人類腫瘤的標(biāo)志，正常的細(xì)胞分裂過程涉及一系列高度調(diào)控的細(xì)胞周期步驟[16]。miRNAs在肺癌增殖過程中扮演癌基因或抑癌基因的作用尚無一致結(jié)論，值得深入探討。目前關(guān)于肺癌發(fā)病分子機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)miRNAs和KLFs在肺癌進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，見表1、圖1。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，不同的miRNAs在肺癌中的表達(dá)不一，通過調(diào)控不同的KLFs參與腫瘤細(xì)胞增殖過程。

表1 Krüppel樣因子相關(guān)miRNAs在肺癌中的研究概況

圖1 Krüppel樣因子相關(guān)miRNAs在肺癌中的調(diào)控機(jī)制

3.1.1 miRNAs發(fā)揮抑癌基因的作用 Zhao等[17]研究報(bào)道，在肺癌中，生物信息學(xué)分析和熒光素酶報(bào)告基因分析表明，KLF7是miR-185的靶基因，miR-185在非小細(xì)胞肺癌組織中表達(dá)下調(diào)，過表達(dá)miR-185能負(fù)向調(diào)節(jié)KLF7的表達(dá)，抑制肺癌細(xì)胞的增殖、侵襲和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-mesenchymal transition，EMT)。Wang等[18]發(fā)現(xiàn)miR-326靶向下調(diào)KLF3抑制A549和95D細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲能力。miR-326表達(dá)降低與肺癌患者的不良預(yù)后有關(guān)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)KLF3在體內(nèi)外通過調(diào)節(jié)JAK2/STAT3和PI3K/AKT信號通路參與腫瘤細(xì)胞的生長。與Kong等[19]研究報(bào)道相反，馬玲等[20]發(fā)現(xiàn)上調(diào)或下調(diào)miR-141均可增加KLF9的表達(dá)水平，從而顯著抑制非小細(xì)胞肺癌的增殖和侵襲。

3.1.2 miRNAs發(fā)揮癌基因的作用 Han等[21]研究表明過表達(dá)miR-889能靶向下調(diào)KLF9水平，促進(jìn)肺癌細(xì)胞的增殖和遷移，上調(diào)KLF6能逆轉(zhuǎn)miR-889對肺癌細(xì)胞增殖潛能的促進(jìn)作用；此外該miR-889的表達(dá)水平與腫瘤大小和轉(zhuǎn)移有關(guān)，而與性別、年齡、吸煙史和組織學(xué)無關(guān)。Qi等[22]研究發(fā)現(xiàn)miR-660-5p在肺癌患者血漿和外泌體中表達(dá)顯著上調(diào)并能下調(diào)KLF9的表達(dá)，促進(jìn)肺癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲。肺癌中，miR-20a-5p靶向下調(diào)KLF9的表達(dá)，促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌的增殖和侵襲。研究還發(fā)現(xiàn)miR-20a-5p在腫瘤組織和細(xì)胞系中表達(dá)上調(diào)，且其水平與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，腫瘤≥5 cm或伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肺癌患者miR-20a-5p表達(dá)水平尤為明顯[23]。Kong等[19]研究報(bào)道m(xù)iR-141在非小細(xì)胞肺癌組織和細(xì)胞中表達(dá)顯著升高，且其表達(dá)水平與腫瘤TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著有關(guān)，與腫瘤大小可能相關(guān)，而與年齡、性別無相關(guān)性。miR-141通過靶向抑制KLF9表達(dá)促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌增殖、侵襲，上調(diào)KLF9基因可部分逆轉(zhuǎn)高表達(dá)miR-141對非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞增殖、侵襲的促進(jìn)作用。Tong等[24]研究發(fā)現(xiàn)，生物信息學(xué)軟件和熒光素酶分析顯示KLF9是miR-570的靶基因，miR-570能負(fù)向調(diào)節(jié)KLF9的表達(dá)，進(jìn)而顯著促進(jìn)肺癌細(xì)胞的增殖和侵襲。Wang等[25]發(fā)現(xiàn)，miR-132-3p在肺癌組織和細(xì)胞中的表達(dá)水平顯著升高并能直接靶向KLF7，通過調(diào)節(jié)EMT，促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌的增殖、遷移和侵襲。朱麗等[26]采用qRT-PCR檢測發(fā)現(xiàn)miR-4262在肺癌細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，轉(zhuǎn)染miR-4262 inhibitor后能夠逆轉(zhuǎn)肺癌細(xì)胞增殖、遷移、侵襲和EMT等惡性表型。同時(shí)，生物信息學(xué)軟件和熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)顯示miR-4262和KLF3互為靶向關(guān)系，下調(diào)miR-4262通過靶向上調(diào)KLF3的表達(dá)抑制肺癌細(xì)胞A549轉(zhuǎn)移潛能。劉翼等[27-28]研究均發(fā)現(xiàn)miR-10b能促進(jìn)肺癌細(xì)胞株95-C和A549細(xì)胞的增殖及侵襲能力，其作用可能是通過下調(diào)KLF4蛋白表達(dá)相關(guān)，下調(diào)miR-10b表達(dá)有望成為非小細(xì)胞肺癌的潛在治療靶點(diǎn)，與唐靜等[29]報(bào)道一致。XU等[30]研究發(fā)現(xiàn)過表達(dá)miR-3120-5p能靶向下調(diào)KLF4水平，促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌的增殖和侵襲，上調(diào)KLF4能逆轉(zhuǎn)miR-3120-5p對非小細(xì)胞肺癌生長的促進(jìn)作用，此研究也發(fā)現(xiàn)miR-3120-5p表達(dá)水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤分期呈正相關(guān)，miR-3120-5p可作為非小細(xì)胞肺癌患者的診斷標(biāo)記物及干預(yù)治療的潛在靶點(diǎn)。同時(shí)，Meza-Sosa等[31]研究證實(shí)miR-7能明顯促進(jìn)肺癌A549和HaCaT細(xì)胞的增殖和EMT。環(huán)狀RNA(Circular RNAs,circRNAs) 是一類新的沒有5′端和3′尾端的共價(jià)閉環(huán)的非編碼RNA(Noncoding RNA,ncRNAs)[32]。王燁等[33]研究證實(shí)hsa-miR-124-3p負(fù)向調(diào)控KLF4，促進(jìn)肺癌細(xì)胞的增殖及遷移。Zhao等[34]研究發(fā)現(xiàn)CIRC_0067934在非小細(xì)胞肺癌組織和細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)并能夠調(diào)節(jié)miR-1182/KLF8信號軸和激活Wnt/β-catenin信號通路，促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌的增殖、遷移、侵襲和內(nèi)胚層轉(zhuǎn)化。

目前研究可知,miR-185、miR-326、miR-889、miR-660-5p、miR-20a-5p、miR-141、miR-570、miR-132-3p、miR-4262、miR-10b、miR-3120-5p、miR-7、miR-1182等不同miRNAs分子靶向調(diào)控不同KLFs因子的表達(dá)，參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖過程，其參與調(diào)控的分子信號通路包括JAK2/STAT3、PI3K/AKT、Wnt/β-catenin信號傳導(dǎo)途徑。此外，同一KLF分子在同一腫瘤類型中也可能受到不同miRNAs基因的調(diào)節(jié)，對細(xì)胞增殖結(jié)局的影響也不一樣。目前為止，本研究對miRNA/KLF軸影響腫瘤細(xì)胞增殖的分子機(jī)制有了一定的了解，但仍處于初級階段，miRNAs對p53、NF-κB等信號通路的作用機(jī)制目前報(bào)道鮮少，其他miRNAs、KLFs成員如何調(diào)控細(xì)胞周期無從得知。因此闡釋miRNA在肺癌細(xì)胞增殖中的作用機(jī)制仍是未來的研究重點(diǎn)，進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)探索不同miRNA表達(dá)水平在腫瘤增殖中的影響機(jī)制，其與肺癌生存及預(yù)后的關(guān)系似乎更具有臨床價(jià)值。

3.2 miRNAs在肺癌細(xì)胞凋亡中的作用

3.2.1 miRNAs發(fā)揮抑癌基因的作用 促進(jìn)癌細(xì)胞存活的另一種機(jī)制是規(guī)避程序性細(xì)胞死亡或凋亡，凋亡失控與腫瘤的形成密切相關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道，多種miRNAs參與調(diào)控凋亡相關(guān)多種基因的表達(dá)，抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)A549肺腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)染hsa-miR-145-5p基因后，可通過下調(diào)KLF4、八聚體結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子4(Octamer-binding transcription factor 4，Oct4)誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯于S/G2期，導(dǎo)致腫瘤生長受抑，遷移、侵襲能力降低并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[35]。Zhuan等[36]報(bào)道，通過對41例肺癌組織樣本檢測發(fā)現(xiàn)長非編碼RNA(Long noncoding RNA,lncRNA) TRHDE-AS1在肺癌組織中的表達(dá)下調(diào)，miR-103在組織中表達(dá)顯著上調(diào)，并且 TRHDE-AS1過表達(dá)使A549和H1299細(xì)胞克隆形成能力降低，侵襲能力下降，細(xì)胞凋亡率增加，進(jìn)一步分析證實(shí)miR-103是TRHDE-AS1的靶基因，而KLF4是miR-103的靶基因，且與其呈負(fù)相關(guān)。結(jié)果表明TRHDE-AS1/miR-103/KLF4軸調(diào)控肺癌發(fā)生，miR-103受到lncRNA TRHDE-AS1的調(diào)節(jié)，通過直接靶向KLF4抑制肺癌細(xì)胞的增殖、侵襲，加速細(xì)胞死亡。Liu等[37]研究發(fā)現(xiàn)下調(diào)的miR-376b-3p靶向調(diào)控KLF15的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯于G1/G0期，發(fā)揮抑制非小細(xì)胞肺癌的增殖和促進(jìn)凋亡作用。最新研究發(fā)現(xiàn)[38]KLF6在肺癌組織中顯著下調(diào)，分析顯示高表達(dá)KLF6與肺癌患者的生存率呈正相關(guān)，與臨床分期無相關(guān)性，miR-933通過調(diào)控KLF6基因的表達(dá)，抑制肺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力，同時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，影響肺癌的發(fā)生、發(fā)展。

3.2.2 miRNAs發(fā)揮癌基因的作用 Yu等[39]研究證實(shí)，lncRNA NEAT1能下調(diào)miR-1224的表達(dá)并與靶基因KLF3結(jié)合，發(fā)揮促進(jìn)肺癌細(xì)胞增殖、侵襲的作用并抑制細(xì)胞凋亡。Li等[40]報(bào)道在肺癌miR-103表達(dá)上調(diào)后，通過靶向KLF7促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和EMT，并抑制細(xì)胞凋亡，研究還發(fā)現(xiàn)miR-103可通過調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號通路促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化。

miRNA/KLF軸可通過調(diào)控Wnt/β-catenin等信號途徑參與調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞凋亡作用。此外，miRNA是否與Bc1-2、p53、NF-κB等信號通路共同介導(dǎo)細(xì)胞凋亡情況，值得思考。

3.3 miRNAs在肺癌細(xì)胞遷移和侵襲中的作用 轉(zhuǎn)移是指癌細(xì)胞從腫瘤塊中擴(kuò)散、通過上皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化獲得更多間充質(zhì)表型，癌細(xì)胞從腫塊向外遷移，侵襲到正常的間質(zhì)從而產(chǎn)生新腫瘤的過程，腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲在腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。大量體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，miRNAs通過調(diào)控靶基因的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲。

3.3.1 miRNAs發(fā)揮抑癌基因的作用 Jing等[41]報(bào)道m(xù)iR-24-3p通過靶向抑制KLF8的表達(dá)，在肺腺癌細(xì)胞的遷移和EMT中發(fā)揮抑癌作用，上調(diào)KLF8的表達(dá)可逆轉(zhuǎn)其抑癌作用。在肺腺癌中，miR-1236-3p通過負(fù)向調(diào)控KLF8的表達(dá)，抑制肺癌細(xì)胞株A549細(xì)胞的遷移和侵襲[42]。Shi等[43]指出miR-135a在非小細(xì)胞肺癌組織和細(xì)胞中的表達(dá)水平顯著降低，且低表達(dá)miR-135a與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。miR-135a通過靶向EMT調(diào)節(jié)因子KLF8來抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的遷移和侵襲。劉克強(qiáng)等[44]研究發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中外泌體miR-190a-5p表達(dá)顯著上調(diào)，并能夠通過提高肺癌細(xì)胞中的miR-190a-5p含量，靶向下調(diào)KLF15的表達(dá)，從而抑制肺癌細(xì)胞遷移和侵襲，為探索肺癌的治療靶點(diǎn)提供了新的視角。最新研究發(fā)現(xiàn)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞miR-204通過KLF7/AKT/HIF-1α抑制非小細(xì)胞肺癌的遷移和侵襲，此外非小細(xì)胞肺癌組織中miR-204的表達(dá)降低與TNM分期增高有關(guān)，低表達(dá)miR-204者預(yù)示生存率降低[45]。

3.3.2 miRNAs發(fā)揮癌基因的作用 肺癌差異表達(dá)的LINC00668與miR-193a直接結(jié)合靶向調(diào)節(jié)KLF7，促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌的遷移和侵襲，由此可見LINC00668/miR-193a/KLF7信號軸與非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，為非小細(xì)胞肺癌的治療和預(yù)后提供了潛在靶點(diǎn)[46]。Ding等[47]通過RT-qPCR對31例非小細(xì)胞肺癌組織標(biāo)本檢測miR-25表達(dá)水平，結(jié)果表明癌組織中高表達(dá)miR-25，通過直接靶向KLF4激活ERK信號通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲。

3.3.3 miRNAs在肺癌血管生成中發(fā)揮癌基因的作用 腫瘤相關(guān)血管向腫瘤細(xì)胞輸送氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的存活和生長，并為腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移提供機(jī)會，因此血管生成與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[48]。Mao等[49]對122例小細(xì)胞肺癌患者外周血檢測發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比miR-141在小細(xì)胞肺癌血漿和血清中表達(dá)上調(diào)，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)高表達(dá)miR-141與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和廣泛分期有關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)中，轉(zhuǎn)染miR-141模擬物于肺癌細(xì)胞株H446和H1048細(xì)胞中，檢測發(fā)現(xiàn)KLF12表達(dá)下調(diào)，基因數(shù)據(jù)庫及熒光素酶活性測定證實(shí)KLF12是miR-141的靶基因，miR-141通過調(diào)節(jié)KLF12的水平促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和血管生成。同時(shí)，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)miR-141可增加小鼠腫瘤微血管密度并促進(jìn)腫瘤生長。眾所周知，血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF) 是一種具有高度生物活性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，通過刺激血管新生在腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲過程中起著重要作用。miRNAs能否靶向VEGF及其分子機(jī)制如何，未來仍需要深入研究。

miRNA調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲的主要作用靶基因包括KLF8、KLF15、KLF7、KLF4、KLF12等，涉及的主要作用途徑包括KLF7/AKT/HIF-1α、ERK信號通路等，這些靶點(diǎn)在腫瘤中通過調(diào)節(jié)不同的信號通路，作用于腫瘤的靶向轉(zhuǎn)移過程。因此，考慮到轉(zhuǎn)移對腫瘤患者預(yù)后的破壞性影響，開發(fā)針對EMT的基于miRNA/KLF軸的靶向治療方法可能是有益的。

4 miRNAs在腫瘤細(xì)胞耐藥中的作用

腫瘤化療耐藥是當(dāng)前化學(xué)治療的主要難題之一，也是影響預(yù)后的主要原因。近期研究證實(shí)miR-103/KLF4在腫瘤耐藥過程中發(fā)揮重要調(diào)控作用。劉勝崗等[50]報(bào)道m(xù)iR-103在肺癌順鉑耐藥細(xì)胞株中高表達(dá)，負(fù)向調(diào)控KLF4產(chǎn)生耐藥。但目前關(guān)于miRNA/KLF與腫瘤化療耐藥機(jī)制的案例鮮有報(bào)道，未來仍需要深入研究。

5 小結(jié)與展望

miRNA與腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲、凋亡和血管生成等生物學(xué)行為息息相關(guān)，且不同的miRNA表達(dá)不一，通過調(diào)節(jié)不同KLF家族成員發(fā)揮癌基因或抑癌基因的作用，或許能夠成為當(dāng)今治療肺癌的一個(gè)潛在新靶點(diǎn)。本課題組研究了PI3K/AKT/Bad信號通路在非小細(xì)胞肺癌中的作用，探討了其介導(dǎo)凋亡途徑的分子機(jī)制，取得了一定的成果[51-53]。miRNA/KLF軸在肺癌JAK2/STAT3、PI3K/AKT、Wnt/β-catenin、ERK等信號通路中具有關(guān)鍵作用，但目前其參與肺癌靶向治療和化療耐藥機(jī)制的相關(guān)研究仍然較少。因此，探討miRNAs對KLFs的調(diào)節(jié)有助于深入探討其發(fā)病機(jī)制，發(fā)現(xiàn)新的肺癌診斷標(biāo)志物和潛在治療靶點(diǎn)，靶向miRNAs或KLFs是未來研究肺癌治療和預(yù)防的新方向。