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        滋陰益骨方在類風濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松癥肝腎不足證治療中的應(yīng)用及作用機制研究

        2022-01-19 09:01:24王笑青張依山王慶豐張萬義張麗麗柳維沙莎
        中醫(yī)正骨 2021年11期
        關(guān)鍵詞:滋陰骨細胞肝腎

        王笑青,張依山,王慶豐,張萬義,張麗麗,柳維,沙莎

        (河南省洛陽正骨醫(yī)院/河南省骨科醫(yī)院,河南 洛陽 471002)

        類風濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種以慢性侵蝕性關(guān)節(jié)炎為特征的全身性自身免疫性疾病,以周圍關(guān)節(jié)對稱性滑膜炎為主[1]。該病多發(fā)于中老年女性,發(fā)病早期即合并有骨質(zhì)疏松癥,而且隨著RA病程的遷延及患者年齡的增長,其骨量不斷流失,導(dǎo)致骨密度進一步下降,從而加重骨質(zhì)疏松[2]。在臨床上RA常纏綿難愈、易于復(fù)發(fā),若RA患者再合并骨質(zhì)疏松癥,治療起來就更加棘手。臨床上治療RA的目的在于阻止骨破壞、控制類風濕活動,常采用非甾體抗炎藥和緩解病情的抗風濕藥物治療,但效果不甚理想[3]。臨床上治療骨質(zhì)疏松癥的方法較多,如口服雙膦酸鹽類藥物、激素替代療法、補充攝入維生素D和維生素K制劑等,但是迄今尚無一種藥物能完全治療骨質(zhì)疏松癥。滋陰益骨方是河南省中醫(yī)風濕病專家張永紅教授的經(jīng)驗方,具有祛風除濕、滋補肝腎、清退虛熱的作用。臨床上我們在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合該方治療RA合并骨質(zhì)疏松癥肝腎不足證,取得了滿意的臨床療效。為了進一步探討滋陰益骨方在治療RA合并骨質(zhì)疏松癥肝腎不足證中的應(yīng)用價值,并探討其作用機制,我們開展了本項研究,現(xiàn)報告如下。

        1 臨床資料

        1.1 一般資料選擇2016年1月至2020年11月在河南省洛陽正骨醫(yī)院(河南省骨科醫(yī)院)住院治療的RA合并骨質(zhì)疏松癥患者為研究對象。試驗方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過。

        1.2 診斷標準

        1.2.1RA和骨質(zhì)疏松癥診斷標準 符合2010年美國風濕病學(xué)會/歐洲抗風濕病聯(lián)盟制定的RA診斷標準[4]及《中國人骨質(zhì)疏松癥診斷標準專家共識》中骨質(zhì)疏松癥的診斷標準[5]。

        1.2.2骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)證候診斷標準 符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》中骨質(zhì)疏松癥肝腎不足證的診斷標準[6]357。主癥:腰脊疼痛,酸軟少力;次癥:不能持重,目眩,舌質(zhì)或偏紅或淡。

        1.2.3RA中醫(yī)證候診斷標準 符合《類風濕關(guān)節(jié)炎病證結(jié)合診療指南》中RA肝腎不足證的診斷標準[7]。主癥:關(guān)節(jié)疼痛,腫大或僵硬變形,腰膝酸軟或腰背酸痛。次癥:足跟痛,眩暈耳鳴,潮熱盜汗,尿頻,夜尿多,舌質(zhì)紅,苔白或少苔,脈細數(shù)。

        1.3 納入標準①符合上述診斷標準;②50歲≤年齡≤70歲;③骨密度T值≤-2.0;④對研究方案知情同意并簽署知情同意書。

        1.4 排除標準①合并嚴重心、肝、腎等重要臟器疾病者;②內(nèi)分泌或其他系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松者;③長期服用雌激素、糖皮質(zhì)激素等影響骨代謝的藥物者;④對試驗藥物或其中的某種成分過敏者;⑤不能確切描述用藥體會或有精神系統(tǒng)疾病者。

        1.5 退出標準①治療依從性差者;②主動退出試驗者;③失訪者;④出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)者。

        2 方 法

        2.1 分組方法采用隨機數(shù)字表將符合要求的90例患者隨機分為常規(guī)藥物組和滋陰益骨方組。

        2.2 治療方法

        2.2.1常規(guī)藥物組 采用口服甲氨蝶呤片、硫酸羥氯喹片、美洛昔康片和利塞膦酸鈉片治療。甲氨蝶呤片(上海上藥信誼藥廠有限公司,國藥準字H31020644),每周1次,每次10 mg;硫酸羥氯喹片(上海上藥中西制藥有限公司,國藥準字H19990263),每日2次,每次0.2 g;美洛昔康片(上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司,國藥準字H20020217),每晚1次,每次15 mg;利塞膦酸鈉片(昆明積大制藥股份有限公司,國藥準字H20140091),每周1次,每次5 mg;均連續(xù)服用12周。

        2.2.2滋陰益骨方組 在常規(guī)藥物組的基礎(chǔ)上聯(lián)合口服滋陰益骨方治療。滋陰益骨方的藥物組成:熟地黃20 g、桑寄生15 g、川牛膝12 g、黃柏12 g、杜仲15 g、續(xù)斷15 g、葛根30 g、秦艽12 g、威靈仙20 g、當歸15 g、白芍20 g、雞血藤15 g、鹿角膠6 g、甘草片6 g。水煎服,每日1劑,早晚2次服用,連續(xù)服用12周。

        2.3 療效評價方法治療結(jié)束后比較2組患者的臨床療效,并分別于治療前和治療結(jié)束后記錄并比較2組患者的核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL)血清含量和骨保護素(osteoprotegerin,OPG)血清含量。參照《中藥新藥臨床研究指南原則(試行)》中RA和骨質(zhì)疏松癥的療效判定標準[6]119,35評價臨床療效,具體內(nèi)容見表1。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測RANKL和OPG血清含量。

        表1 臨床療效評定標準

        2.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計方法采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析,2組患者性別的比較采用χ2檢驗,年齡、病程的組間比較及RANKL、OPG血清含量的組間、組內(nèi)比較均采用t檢驗,臨床療效的比較采用秩和檢驗。檢驗水準α=0.05。

        3 結(jié) 果

        3.1 分組結(jié)果2組患者均未出現(xiàn)退出病例。常規(guī)藥物組和滋陰益骨方組各45例。2組患者基線資料的比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義,有可比性(表2)。

        表2 2組類風濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松癥肝腎不足證患者的基線資料

        3.2 臨床療效治療結(jié)束后,滋陰益骨方組的臨床療效優(yōu)于常規(guī)藥物組(Z=-2.762,P=0.006),見表3。

        表3 2組類風濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松癥肝腎不足證患者的臨床療效 單位:例

        3.3 OPG血清含量治療前2組患者OPG血清含量比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義;治療結(jié)束后,2組患者OPG血清含量均高于治療前,常規(guī)藥物組OPG血清含量低于滋陰益骨方組(表4)。

        表4 2組類風濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松癥肝腎不足證患者治療前后OPG血清含量

        3.4 RANKL血清含量治療前2組患者RANKL血清含量比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義;治療結(jié)束后,2組患者RANKL血清含量均低于治療前,常規(guī)藥物組RANKL血清含量高于滋陰益骨方組(表5)。

        表5 2組類風濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松癥肝腎不足證患者治療前后RANKL血清含量

        4 討 論

        隨著人口老齡化社會的到來,骨質(zhì)疏松癥已成為一種常見病、多發(fā)病,其發(fā)病率快速上升[8]。研究發(fā)現(xiàn),RA患者骨質(zhì)疏松及骨量減少的發(fā)生率明顯高于正常人[8]。因此,RA患者尤其應(yīng)注意防治骨質(zhì)疏松癥。我國發(fā)布的《類風濕關(guān)節(jié)炎患者實踐指南》[9]就明確指出,RA患者要定期評估骨質(zhì)疏松的風險,積極給予抗骨質(zhì)疏松治療。

        RA屬中醫(yī)學(xué)“痹病”范疇,骨質(zhì)疏松癥屬于中醫(yī)學(xué)“骨痿”“骨痹”等范疇[10-11]。中醫(yī)學(xué)認為,腎為先天之本,腎藏精、生髓、主骨,若腎精虧虛,腎氣不足,則骨失所養(yǎng),筋骨不堅;肝與腎同源,主脈,腎氣既虧,肝亦不足,故臨床常見筋骨失養(yǎng),筋骨同病。滋陰益骨方具有祛風除濕、滋補肝腎、清退虛熱的作用,主要用于陰精虧虛、風濕之邪入侵的RA、強直性脊柱炎、骨關(guān)節(jié)炎等。方中熟地黃、桑寄生入肝腎之經(jīng),具有強筋骨、祛風濕、補肝腎的功效,共為君藥;川牛膝、黃柏、杜仲、續(xù)斷、葛根、秦艽、威靈仙具有祛風除濕、滋補肝腎、清熱養(yǎng)陰的作用,共為臣藥。佐以當歸、白芍、雞血藤養(yǎng)血活血,這充分體現(xiàn)了《黃帝內(nèi)經(jīng)》中的“治風先治血,血行風自滅”。同時還佐以鹿角膠,甘溫補腎陽,益精血,陽中求陰,充分體現(xiàn)了“善補陰者,必于陽中求陰,則陰得陽升而泉源不竭”之意。甘草片調(diào)和諸藥,為使藥。諸藥合用,共奏活血通絡(luò)止痛、滋補肝腎、清退虛熱、祛風除濕的功效,可使虛熱退,氣血足而風濕除,肝腎強而痹證愈。從組方配伍的特點可以了解,滋陰益骨方可以用于肝腎不足引起的“骨痿”。

        滑膜炎是RA的重要病理表現(xiàn),是引起RA骨侵蝕的重要原因,其中核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)起到了至關(guān)重要的作用[12]。它可以被白介素-6(interleukin,IL-6)、腫瘤壞死因子α、IL-1β等多種細胞因子激活,而活化的NF-κB又能進一步刺激多種炎癥因子的表達從而加重炎癥反應(yīng),引發(fā)骨代謝紊亂[13-14]。研究表明,RANKL/OPG系統(tǒng)在調(diào)節(jié)骨代謝方面起著關(guān)鍵作用,RANKL可以促進破骨細胞的生成與活化,而OPG能夠阻止這一過程的發(fā)生[15]。破骨細胞過度活化是導(dǎo)致RA骨侵蝕發(fā)生的重要原因[15]。RANKL能啟動破骨細胞分化,促進破骨細胞生成,抑制其凋亡[16-18]。Gravallese[19]通過動物實驗發(fā)現(xiàn),RANKL缺陷的小鼠體內(nèi)破骨細胞不能被生成,進一步證實了RANKL是導(dǎo)致破骨細胞生成的關(guān)鍵因子。RA滑膜可以產(chǎn)生RANKL。RA患者的破骨細胞數(shù)量及活性增加,會導(dǎo)致骨吸收增加,相反則會導(dǎo)致骨形成減少,從而導(dǎo)致RA患者骨丟失的發(fā)生[20]。OPG具有保護骨的作用,通過阻斷RANKL-RANK介導(dǎo)的信號級聯(lián)反應(yīng),阻斷與破骨細胞前體細胞分化、成熟相關(guān)的信號通路,從而對破骨細胞的分化起到抑制作用;OPG還可以通過抑制破骨細胞的生成、活化和骨吸收能力,從而增加骨密度[21-24]。研究表明,當敲除小鼠OPG基因后,小鼠會罹患嚴重骨質(zhì)疏松癥[25]。因此,預(yù)防骨質(zhì)疏松癥,減少骨量丟失的關(guān)鍵在于調(diào)節(jié)RANKL/OPG信號通路,抑制破骨細胞的活性[26]。治療結(jié)束后,2組患者OPG血清含量均高于治療前、RANKL血清含量低于治療前,滋陰益骨方組OPG血清含量高于常規(guī)藥物組、RANKL血清含量低于常規(guī)藥物組。這說明滋陰益骨方能夠在一定程度上調(diào)節(jié)RA合并骨質(zhì)疏松癥肝腎不足證患者的RANKL/OPG信號通路,抑制破骨細胞活性,減少骨量丟失。

        本研究結(jié)果顯示,對于RA合并骨質(zhì)疏松癥肝腎不足證患者,在口服常規(guī)藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合口服滋陰益骨方,療效確切。其作用機制可能是通過提高OPG血清含量和降低RANKL血清含量,抑制破骨細胞活性,從而減少骨量丟失,延緩疾病進展。但仍需后續(xù)進一步研究證實。

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