楊小豐，王 琨，陳志鴻，郭 偉，薛 菊，張碧溪，李艷春

患者女童，6歲，1年前無明顯誘因出現(xiàn)雙側(cè)髖關(guān)節(jié)陣發(fā)性疼痛，以晨起為甚，下午及晚間稍好轉(zhuǎn)，疼痛每次持續(xù)1～2 min，臥床休息可緩解。腰椎MRI示：L2椎體左側(cè)附件區(qū)溶骨性骨質(zhì)破壞以及軟組織腫塊(圖1)。遂行腫塊切除術(shù)并送病理檢查。

①②③④⑤⑥

病理檢查眼觀：灰白組織多塊，大小共7.0 cm×7.0 cm×2.0 cm，部分為骨組織。鏡檢：瘤細(xì)胞束狀排列，胞質(zhì)嗜酸性，細(xì)胞核長桿狀(圖2)，伴輕度不典型性，未見明確核分裂及腫瘤性壞死，可見原始的圓形細(xì)胞，瘤細(xì)胞之間可見多灶炎癥細(xì)胞浸潤(圖3)，周邊可見骨質(zhì)破壞。免疫表型：腫瘤細(xì)胞SMA(圖4)、Actin、H-Cald(圖5)均彌漫(+)，CK、CD117、DOG1、desmin、S-100、SOX-10、CD56、SATB2、MDM2、ALK、MyoD1、Myogenin、STAT6均(-)；Ki-67增殖指數(shù)<1%，EBER原位雜交分子檢測(+)(圖6)。

病理診斷：EB病毒相關(guān)平滑肌腫瘤(Epstein-Barr virus-associated smooth muscle tumor, EBV-SMT)。

討論EBV-SMT是指發(fā)生在免疫抑制背景下，與EB病毒感染相關(guān)的平滑肌腫瘤。第4版WHO將此類疾病定義為EB病毒相關(guān)的平滑肌肉瘤。隨著其相關(guān)病例報道增多，發(fā)現(xiàn)其生物學(xué)行為與病理形態(tài)學(xué)特征不呈正相關(guān)，與平滑肌肉瘤相比，其侵襲性和轉(zhuǎn)移性低；而在具有良性病理形態(tài)學(xué)特征的病例中，偶有彌散侵襲性的現(xiàn)象。由于其獨特的病理特征和不確定的惡性潛能，很難將其歸類為平滑肌瘤或平滑肌肉瘤，第5版WHO將此類疾病命名為EBV-SMT。該腫瘤作為腎移植和免疫抑制的并發(fā)癥，于1970年由Pritzker等[1]首次報道；1995年有兩位學(xué)者指出上述腫瘤與EB病毒感染有關(guān)[2-4]。

目前EBV-SMT文獻(xiàn)報道10篇，大多為個案報道。該腫瘤包含3種亞型：HIV相關(guān)性SMT、移植術(shù)后相關(guān)性SMT及先天性免疫缺陷綜合征相關(guān)性SMT[4]。3種亞型發(fā)病占比分別為49%、45%、6%[5]。其最常見的發(fā)病部位分別是：中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、肺、喉[2,5]。該腫瘤可以在同一患者多部位發(fā)生，3種亞型多部位發(fā)生的概率分別是71%、54%、29%[5]。EBV-SMT總體發(fā)病中位年齡30歲(年齡范圍1～66歲)，女性多見(55%～67%)，主要臨床表現(xiàn)是疼痛和相關(guān)器官功能障礙[5]。病理特征：眼觀，腫瘤直徑0.7～21.0 cm，平均3.7 cm，切面灰白色，質(zhì)硬或質(zhì)韌，與周邊組織界限清[5]。鏡檢：梭形細(xì)胞束狀排列，胞質(zhì)豐富、嗜酸性，核呈長桿狀；HIV-SMT瘤細(xì)胞伴輕～中度非典型性，可見核分裂象和壞死；瘤細(xì)胞中見原始的圓形細(xì)胞突然或逐漸向平滑肌分化及淋巴細(xì)胞浸潤[4]。免疫表型：瘤細(xì)胞SMA和H-Cald彌漫陽性，desmin灶陽性，EBER原位雜交呈陽性[4]。

目前，EBV感染誘導(dǎo)免疫缺陷患者平滑肌腫瘤轉(zhuǎn)化的機(jī)制仍不清楚[6]。因為平滑肌細(xì)胞通常不是EBV感染的目標(biāo)，免疫抑制可能允許EBV異常進(jìn)入平滑肌細(xì)胞，這可能導(dǎo)致潛在的感染和隨后的腫瘤轉(zhuǎn)化[7-8]。本例患者為6歲兒童，病灶位于L2椎體左側(cè)附件區(qū)，無HIV感染、移植手術(shù)史。基因檢測顯示ITK基因及RTEL1基因致病性證據(jù)不充分。ITK基因編碼在T細(xì)胞中表達(dá)的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶，該蛋白包含sh2和sh3兩個結(jié)構(gòu)域，它們通常存在于細(xì)胞內(nèi)激酶中，被認(rèn)為在T細(xì)胞增殖和分化中起作用[9]。該基因突變可以導(dǎo)致淋巴增殖綜合征1型的發(fā)生，淋巴增殖綜合征1型是一種罕見的免疫缺陷疾病，臨床表現(xiàn)為極易感染EB病毒[10]。RTEL1基因編碼端粒長度調(diào)節(jié)酶1，該酶作為一種DNA解旋酶蛋白，可以分解各種DNA二級結(jié)構(gòu)，在端粒維持和3R進(jìn)程(DNA復(fù)制、損傷和修復(fù)過程)中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。該基因突變易導(dǎo)致先天性角化不良的發(fā)生，此病變臨床表現(xiàn)為出生后生長發(fā)育遲緩、免疫缺陷等。因此目前尚無明確的證據(jù)充分證明患者存在先天性免疫缺陷綜合征。

EBV-SMT是一種罕見的腫瘤，診斷時需與以下疾病相鑒別。(1)炎性平滑肌肉瘤：一種顯示平滑肌分化的間葉源性的惡性腫瘤，伴有明顯的炎癥細(xì)胞浸潤，遺傳學(xué)顯示近單倍體表型[11]；而本例除平滑肌分化、明顯的淋巴細(xì)胞浸潤的特點外，還具有原始的圓形細(xì)胞區(qū)域突然或逐漸向平滑肌方向分化的特征，且EBER原位雜交陽性，故可排除。(2)胃腸道外間質(zhì)瘤：其瘤細(xì)胞為梭形細(xì)胞，可呈編織狀排列，免疫組化標(biāo)記CD117和(或)CD34陽性，DOG-1陽性；而本例瘤細(xì)胞中可見原始的圓形細(xì)胞突然或逐漸向平滑肌方向分化及淋巴細(xì)胞浸潤，CD117、DOG-1陰性，EBER原位雜交陽性，故可排除。(3)神經(jīng)鞘瘤：以神經(jīng)鞘細(xì)胞為主要成分，可有兩種不同的形態(tài)結(jié)構(gòu)，一種是富于細(xì)胞的Antoni A區(qū)，由梭形細(xì)胞構(gòu)成，可見Verocay小體；另一種是細(xì)胞稀疏、排列無序的Antoni B區(qū)，免疫組化標(biāo)記S-100陽性。而本例無上述兩種形態(tài)結(jié)構(gòu)，且S-100陰性，故可排除。

EBV-SMT罕見，目前尚無明確的治療方案。干細(xì)胞移植對治療伴有GATA2缺陷的EBV-SMT可完全消退[12]。同時手術(shù)治療、降低免疫抑制、抗病毒治療、mTOR抑制劑也可以取得一定的療效[4]。由于組織學(xué)特點如細(xì)胞核分裂象、壞死、細(xì)胞異型性與腫瘤預(yù)后的相關(guān)性差，該腫瘤被認(rèn)為是惡性潛能未定的腫瘤。腫瘤進(jìn)展主要與患者的免疫狀況相關(guān)?；颊咚劳龅脑蚨酁槊庖咭种茖?dǎo)致的嚴(yán)重感染，而非腫瘤進(jìn)展[4]。本例患者隨訪3個月，目前健康狀況良好。