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        膀胱尿路上皮癌中LC3B與SQSTM1的表達及其臨床意義

        2022-01-19 08:31:38徐芳華巢海潮鄧?yán)缀?/span>
        臨床與實驗病理學(xué)雜志 2021年12期
        關(guān)鍵詞:程序性尿路上皮

        徐芳華,巢海潮,鄧?yán)缀?/p>

        自噬(autophagy)又稱為Ⅱ型程序性細(xì)胞死亡,是指細(xì)胞利用溶酶體降解自身大分子物質(zhì)和Ⅱ型程序性細(xì)胞死亡受損細(xì)胞器獲得存活所需的營養(yǎng)和能量物質(zhì)的生物學(xué)過程[1]。在正常生理情況下,細(xì)胞自噬有利于機體保持自穩(wěn)狀態(tài)[2]。近年研究表明,自噬在腫瘤發(fā)生、侵襲轉(zhuǎn)移的過程中發(fā)揮重要作用[3]。微管相關(guān)蛋白1輕鏈3β(microtubule-associated protein 1 light chain 3β, LC3B)及選擇性自噬接頭蛋白1(sequestosome 1, SQSTM1)是自噬形成的關(guān)鍵蛋白。本文通過免疫組化MaxVision法檢測LC3B與SQSTM1在膀胱尿路上皮癌中的表達,分析LC3B與SQSTM1表達與膀胱尿路上皮癌臨床病理特征的關(guān)系,旨在為膀胱尿路上皮癌的診斷和治療提供新思路。

        1 材料與方法

        1.1 臨床資料收集2015年1月~2018年12月南方醫(yī)科大學(xué)附屬萍鄉(xiāng)醫(yī)院收治的行膀胱尿路上皮癌根治術(shù)患者的石蠟標(biāo)本48例及癌旁正常膀胱組織石蠟標(biāo)本7例。其中男性45例,女性10例,平均年齡(61.4±7.5)歲。納入患者臨床資料均完整,均經(jīng)病理學(xué)確診為膀胱尿路上皮癌,術(shù)前均未行放療、免疫因子等治療。采用WHO(2016)泌尿系統(tǒng)及男性生殖器官分類標(biāo)準(zhǔn)對膀胱尿路上皮癌進行病理學(xué)分級[4]:低級別尿路上皮癌15例,高級別尿路上皮癌33例。收集48例膀胱尿路上皮癌患者的臨床資料并對患者進行隨訪。

        1.2 方法組織均經(jīng)10%中性福爾馬林固定,石蠟包埋。兔抗人LC3B單克隆、SQSTM1多克隆抗體均購自Abcam公司,工作濃度1 ∶200;蘇木精和即用型快捷免疫組化MaxVision法檢測試劑盒和DAB顯色試劑盒均購自福州邁新公司。采用MaxVision快速免疫組化法染色。以PBS緩沖液代替一抗作為陰性對照。

        1.3 結(jié)果判讀LC3B與SQSTM1免疫反應(yīng)陽性細(xì)胞為黃色或棕色,均定位于細(xì)胞質(zhì)。(1)根據(jù)細(xì)胞染色強度計分:無陽性著色為0分,淺黃色為1分,黃色為2分,棕黃色為3分。(2)根據(jù)陽性細(xì)胞所占百分比計分:陽性細(xì)胞數(shù)0~5%為0分,6%~25%為1分,26%~50%為2分,51%~75%為3分,>75%為4分。將兩項評分相乘作為最終得分:0分為(-),1~4分為(+),5~8分為(),9~12分為(),其中≤4分為低表達,>4分為高表達。

        2 結(jié)果

        2.1 膀胱尿路上皮癌及正常組織中LC3B與SQSTM1的表達免疫組化結(jié)果顯示,LC3B在膀胱尿路上皮癌組織的陽性率為93.75%(45/48),在膀胱正常組織中的陽性率為14.28%(1/7),差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=28.187,P<0.01);SQSTM1在膀胱尿路上皮癌組織中的陽性率為81.25%(39/48),在膀胱正常組織中的陽性率為0,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=31.850,P<0.01,圖1)。

        圖1 LC3B與SQSTM1在不同尿路上皮中的表達,MaxVision法

        2.2 膀胱尿路上皮癌中LC3B與SQSTM1表達與臨床病理特征的關(guān)系膀胱尿路上皮癌組織中,LC3B表達與患者性別、年齡、TNM分期及腫瘤分化程度均無相關(guān)性(P均>0.05);SQSTM1表達與臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤分化程度顯著相關(guān)(χ2=13.05,P=0.000 3;χ2=5.035,P=0.025;χ2=11.161,P=0.000 8,表1)。

        表1 膀胱尿路上皮癌中LC3B與SQSTM1表達與臨床病理特征的相關(guān)性

        2.3 LC3B、SQSTM1表達與膀胱尿路上皮癌患者生存期的關(guān)系采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,分析LC3B、SQSTM1表達與膀胱尿路上皮癌患者預(yù)后的關(guān)系,結(jié)果表明LC3B強陽性組患者的總生存期(overallsurvival, OS)低于弱陽性~中等陽性組患者(χ2=10.05,P=0.001 5);SQSTM1強陽性患者的OS也低于弱陽性~中等陽性組患者(χ2=11.1,P=0.000 9)。上述結(jié)果提示LC3B與SQSTM1在膀胱尿路上皮癌中強陽性預(yù)示患者預(yù)后不良(圖2)。

        圖2 LC3B和SQSTM1表達對膀胱尿路上皮癌患者術(shù)后5年總生存率的影響:A.LC3B;B.SQSTM1

        3 討論

        近年一種新的程序性細(xì)胞死亡方式——自噬性程序性細(xì)胞死亡,吸引了越來越多細(xì)胞生物學(xué)家的注意。研究發(fā)現(xiàn),在一些惡性腫瘤細(xì)胞中,自噬作為細(xì)胞對代謝壓力的適應(yīng)性反應(yīng)過程,發(fā)揮著尤為關(guān)鍵的作用[5]。

        哺乳動物中LC3包括LC3A、LC3B和LC3C三種亞型,LC3主要定位于前自噬泡和自噬泡膜表面,參與自噬小體的形成,是作為診斷自噬活動的金標(biāo)準(zhǔn)之一[6]。LC3的生物學(xué)功能是在自噬發(fā)生過程中,LC3蛋白合成后被具有蛋白內(nèi)切酶活性的Atg4所剪切,生成細(xì)胞質(zhì)定位的LC3-Ⅰ。隨后LC3-Ⅰ通過Atg7和Atg3在內(nèi)的泛素樣體系反應(yīng),生成LC3-Ⅱ,并定位附著到自噬小體膜上,從而參與細(xì)胞自噬的發(fā)生[8-9]。LC3B作為LC3的一種,同樣可以用作自噬的分子標(biāo)志物[10]。眭怡群等[11]研究發(fā)現(xiàn),LC3和Beclin 1蛋白高表達胰腺癌患者的預(yù)后更差。SQSTM1同樣是經(jīng)典的自噬相關(guān)蛋白之一,也稱為p62蛋白,可作為支架蛋白參與體內(nèi)多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程,進而在細(xì)胞中發(fā)揮自噬與凋亡的作用[12]。研究發(fā)現(xiàn)SQSTM1可作為反映自噬活性的標(biāo)記蛋白,SQSTM1通過連接LC3的底物被整合到自噬小體中;當(dāng)發(fā)生細(xì)胞自噬時,自噬體與溶酶體相互融合逐漸形成自噬溶酶體后,囊泡內(nèi)的SQSTM1蛋白或細(xì)胞器被溶酶體酶降解,從而引起SQSTM1水平降低;當(dāng)細(xì)胞自噬被抑制時,SQSTM1水平升高[13]。近年來諸多研究表明,自噬與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲與轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[14-15]。

        本實驗結(jié)果顯示,與正常膀胱黏膜組織相比,膀胱尿路上皮癌組織中LC3B和SQSTM1顯著高表達。SQSTM1表達與臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤分化程度顯著相關(guān)。說明SQSTM1與膀胱尿路上皮癌的惡性進展密切相關(guān),SQSTM1可能作為癌基因參與了膀胱尿路上皮癌的發(fā)生、發(fā)展。越來越多的研究表明自噬相關(guān)蛋白可作為腫瘤預(yù)后的預(yù)測分子。Ieni等[16]發(fā)現(xiàn)胃腺癌組織中LC3A/B、Beclin 1和Ambra1高表達患者的預(yù)后較差,表明自噬相關(guān)蛋白可能是晚期胃癌潛在的預(yù)測因子。本研究通過Kaplan-Meier生存分析發(fā)現(xiàn),LC3B和SQSTM1高表達組患者的OS均顯著低于低表達組患者,提示LC3B與SQSTM1在膀胱尿路上皮癌中高表達患者的預(yù)后不良。

        綜上所述,LC3B和SQSTM1提示自噬與膀胱尿路上皮癌的預(yù)后相關(guān),LC3B和SQSTM1可作為判斷膀胱尿路上皮癌臨床預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)。

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