楊烽華 王嬌嬌

1 上海市第七人民醫(yī)院 200120； 2 上海市楊浦區(qū)大橋社區(qū)衛(wèi)生服務中心

近年來由于人群對心血管疾病的重視及阿司匹林、他汀等二級預防用藥的早期運用，急性ST段抬高型心肌梗死發(fā)生率逐步降低，相應地不穩(wěn)定型心絞痛(Unstable angina，UA)及急性非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infraction，NSTEMI)發(fā)生率較前升高[1]。目前臨床上為了便于對急性冠脈綜合征的管理，將后兩者統(tǒng)稱為非ST段抬高型急性冠脈綜合征(non-ST-segment elevation acute coronary syndrome，NSTEACS)。不同于急性ST段抬高型心肌梗死早期介入、開放血管的治療方式得到廣泛共識，對于非ST段抬高型急性冠脈綜合征的介入治療時機仍有爭議。因此術前早期識別這部分患者的冠脈狹窄程度是十分必要的。目前臨床上已有C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)等相關指標廣泛應用于這部分患者術前術后病情評估[2]。白細胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)作為CRP的上游炎癥因子，近年來的關注度也逐步提高。本研究主要探討IL-6對這部分患者的冠脈狹窄程度、病情嚴重程度及疾病分型的早期預測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年11月—2018年10月期間因胸悶不適主訴于上海市楊浦區(qū)中心醫(yī)院心內科住院治療的患者177例作為實驗組，年齡≥60歲，住院期間完善冠脈造影及術前相關實驗室檢查(包括肝腎功能、血脂、IL-6、CRP、糖化血紅蛋白等),同時個人史、既往史等病史完善，出院診斷為不穩(wěn)定型心絞痛145例及急性非ST段抬高型心肌梗死32例。 選取同一時間段內因疑診冠心病于心內科住院治療65例作為對照組，年齡≥60歲，治療期間完善冠脈造影，造影結果排除冠心病，且上述匹配數據完善的對象。排除標準：(1)既往心梗，冠脈搭橋或冠脈支架植入術病史；(2)合并先天性心臟病、瓣膜病、心肌病等其他心血管疾病；(3)有周圍血管栓塞及外周血管支架置入病史；(4)肝腎功能不全或透析患者；(5)孕婦、近期有輸血史、有中重度貧血或其他血液系統(tǒng)疾?。?6)合并惡性腫瘤或風濕免疫疾??；(7)合并急慢性感染；(8)未行冠脈造影，臨床數據不完善。

1.2 相關疾病診斷標準 不穩(wěn)定型心絞痛：(1)胸痛表現：典型表現為胸骨后壓榨性疼痛，可向左肩部放射；或不典型表現包括上腹痛等。(2)胸痛性質：靜息下發(fā)生，持續(xù)20min以上；2個月新發(fā)的程度較重的心絞痛；既往心絞痛，近期癥狀加重，具有至少CCSⅢ級的特點(惡化性心絞痛)；心肌梗死后1個月內發(fā)作心絞痛。(3)存在一過性的ST段、T波變化。急性非ST段抬高型心肌梗死：上述不穩(wěn)定型心絞痛的診斷標準合并心肌損傷標志物(主要是肌鈣蛋白)的異常[3]。

1.3 實驗室指標測定 所有對象于入院后次日空腹采血，采血后統(tǒng)一送至我院檢驗科由專業(yè)人員統(tǒng)一檢測。其中IL-6由Roche Cobas E411儀器檢測，試劑選用Roche原裝配套試劑盒。所有測定均嚴格按照操作說明書進行。

1.4 冠脈造影及冠脈評分標準 冠脈造影：選用Phillip Allura Xper FD10數字減影血管造影系統(tǒng)完成冠脈造影。造影過程中統(tǒng)一選用Judkins導管。冠脈造影體位的選擇以充分暴露病變?yōu)樵瓌t，左冠狀動脈主要進行左前斜45°加足位30°、足位30°、右前斜30°加足位30°、右前斜30°加頭位30°、頭位30°、左前斜30°加頭位30°共6個體位。右冠狀動脈主要進行左前斜45°、左前斜20°加頭位20°、右前斜30°共3個體位。根據具體情況，必要時加做其他體位照射。冠狀動脈狹窄程度用狹窄直徑減少百分比表示。

Gensini評分是針對冠脈狹窄程度的評分標準。其根據冠脈造影結果，對每支冠脈血管狹窄程度進行定量評定。左主干權重系數為5。左前降支近段、中段、遠段、第一對角支、第二對角支權重系數分別為2.5、1.5、1、1、0.5?；匦Ы?、遠段、鈍緣支權重系數分別2.5,1,1。右冠近段、中段、遠段、后降支、左室后支權重系數均為1。狹窄程度0%～24%,25%～49%,50%～74%,75%～89%,90%～98%,100%所占分值分別為0、1、2、4、8、16、32。每段血管節(jié)段權重系數與其相應狹窄程度所占分值乘積之和即為總分[4]。

1.5 GRACE評分標準 GRACE評分主要根據臨床癥狀及相關實驗室指標來進行計分，其是對急性冠脈綜合征患者預后及死亡風險有預測價值的評分體系。GRACE評分越高，在院心源性死亡率越高，預后越差[5]。同時有研究發(fā)現，GRACE評分對NSTEACS患者出院后6個月內的病死率也有一定的預測價值[6]。GRACE評分主要依據入院時Killip分級、收縮壓、心率、年齡、肌酐水平及是否存在心臟驟停、ST段偏差、心肌酶譜升高等計算分值總和。

1.6 統(tǒng)計學方法 數據處理運用SPSS25.0軟件，對于連續(xù)性數值變量，首先進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的運用t檢驗，不符合正態(tài)分布運用秩和檢驗，對于分類資料運用χ2檢驗。相關性采用秩相關。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 實驗組與對照組基線資料比較 實驗組平均年齡、CRP、IL-6、甘油三酯、糖化血紅蛋白水平高于對照組，高密度脂蛋白膽固醇酯(HDL-C)低于對照組(P均<0.05)。兩組在男女比例、總膽紅素、血肌酐、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)結果之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 實驗組與對照組基線資料對比

2.2 相關指標與NSTEACS是否發(fā)生的二分類Logistic回歸分析 以是否發(fā)生NSTEACS為因變量，以實驗組與對照組存在統(tǒng)計學差異的指標為自變量，進行二分類Logistic回歸分析，可知高水平的IL-6及年齡對NSTEACS的發(fā)生有促進作用，存在統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 NSTEACS發(fā)生因素分析

2.3 NSTEMI與UA兩組相關資料比較 將實驗組分為NSTEMI與UA組，NSTEMI組CRP、IL-6水平高于UA組，HDL-C水平低于UA組(P均<0.05)。兩組之間男女比例、年齡、甘油三酯、糖化血紅蛋白差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 NSTEMI和UA組相關資料對比

2.4 IL-6與Gensini評分、GRACE評分相關性檢驗 實驗組中IL-6與相應Gensini評分、GRACE評分存在顯著相關性(r=0.351、0.316，P均<0.001)。

2.5 IL-6對于NSTEMI與UA鑒別診斷價值 本研究中根據臨床最終診斷，以IL-6做如下ROC曲線，曲線下面積為0.872，提示IL-6值越高，NSTEMI可能性越大。見圖1、表4。

圖1 ROC曲線圖

表4 ROC曲線結果

3 討論

本研究中通過各組間的比較，發(fā)現IL-6在實驗組與對照組、NSTEMI組與UA組之間差異性顯著。同時根據是否發(fā)生急性冠脈綜合征將實驗組與對照組的相關指標進行二分類Logistic回歸分析，結果顯示高水平的IL-6對非ST段抬高型急性冠脈綜合征的發(fā)生具有促進作用。進一步將實驗組中IL-6與相應患者的Gensini評分及GRACE評分進行相關性檢驗，結果提示IL-6與兩者均具有相關性。其中Gensini評分是根據患者冠脈造影結果，對相應患者冠脈狹窄程度的評分。而GRACE評分是根據患者臨床癥狀、生命體征、實驗室指標等進行病情嚴重程度評估及預后的預測。因此可以進一步提示高水平IL-6的患者冠脈狹窄程度更高、病情更重，從而預示著預后更差。

雖然目前臨床上關于UA與NSTEMI治療原則相同，但鑒于兩者近期死亡率的差異，臨床醫(yī)師還是注重對UA與NSTEMI的鑒別，以便向家屬準確地傳達患者病情及預后。目前臨床上對于NSTEMI與UA的區(qū)分主要借助于是否存在心肌損傷標志物(主要是肌鈣蛋白)的異常。肌鈣蛋白水平的升高對心梗患者診斷的特異性足夠高，但靈敏度仍需提高。因此臨床醫(yī)生尋求更多指標來幫助早期明確診斷。本研究中根據臨床最終診斷，以IL-6做ROC曲線，曲線下面積為0.872，提示IL-6可以幫助這部分患者早期明確診斷。

因此上述研究提示，高水平的IL-6對于NSTEACS的發(fā)生具有促進作用。同時早期的IL-6水平對冠脈狹窄程度的預測、病情嚴重程度的評估及疾病分型的診斷具有顯著價值，可以協(xié)助臨床醫(yī)師完成早期診斷及病情評估。

IL-6是由184個氨基酸殘基組成的糖蛋白，主要是由活化的單核巨噬細胞分泌，IL-6在急性反應時可刺激肝細胞合成纖維蛋白原和CRP。同時，CRP促進冠狀動脈粥樣硬化的產生部分是通過刺激內皮細胞來源的IL-6產生來介導的[7]。因此CRP和IL-6之間可以相互增強促炎作用。目前得益于他汀類藥物，冠脈事件的發(fā)生有了下降趨勢，但70%的臨床冠脈事件無法通過包括他汀類藥物在內的現有藥物治療來預防[8]。因此新型的抗炎、預防血管粥樣硬化藥物待挖掘。鑒于IL-6直接與間接地參與冠脈粥樣硬化的發(fā)生[9]，考慮可以通過阻斷IL-6介導的炎癥反應途徑來預防相關的血管粥樣硬化，從而減少冠心病的發(fā)生及由此產生的心源性猝死。IL-6信號傳導包括經典信號途徑(IL-6/IL-6R/gp130)和反式信號傳導途徑(IL-6,SIL-6R/gp130)。前者具有抗炎作用而后者具有促炎作用。經典信號途徑要求細胞膜中存在IL-6R,因此滿足這一條件的只有肝細胞、單核細胞、無活性的T淋巴細胞和B淋巴細胞。反式途徑僅要求細胞膜中存在gp130,而gp130幾乎在所有細胞中表達。同時反式傳導途徑的激活, 除了對IL-6的誘導作用，也可使其他細胞因子包括IL-11、IL-27、CNTF、CLC、CT-1、LIF、OSM等活化，從而產生急性炎癥反應。因此通過阻斷IL-6反式信號途徑很有可能能預防血管粥樣硬化，以減少冠心病的發(fā)病率[10-13]。目前IL-6信號通路靶向阻滯劑作為臨床藥物已經在其他疾病中開展應用研究，包括西妥昔單抗和托珠單抗，但對于冠脈粥樣硬化的靶向治療研究很少。既往有在動物實驗中，在急性心梗期注入抗MCAF/MCP-1抗體，結果提示急性期的靶向治療可改善冠脈灌注[38]。因此靶向治療很有可能可以成為冠心病治療的新手段。