于朱若涵 裴仁治,2

1 寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院,浙江省寧波市 315211； 2 寧波大學(xué)附屬人民醫(yī)院血液科

急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML)是成人最常見(jiàn)的急性白血病，老年(>60歲)患者約占70%[1]。標(biāo)準(zhǔn)治療方法包括誘導(dǎo)化療、鞏固化療、同種異體干細(xì)胞移植[2]。老年患者由于年齡大，并存疾病和不良基因組特征的發(fā)生率高，通常不適合標(biāo)準(zhǔn)化療或?qū)?biāo)準(zhǔn)化療不敏感，故而接受強(qiáng)度較低的治療方案，包括去甲基化藥物(阿扎胞苷等)和小劑量阿糖胞苷(LDAC)，治療后的完全緩解率(CR)率僅約20%，5年總生存率(OS)<10%[3]。因此，老年AML患者需尋求新的有效且耐受良好的化療方案。

隨著對(duì)AML研究的深入，發(fā)現(xiàn)越來(lái)越多的靶點(diǎn)可影響AML的生物學(xué)進(jìn)程。在各種靶向AML的治療中，直接刺激白血病細(xì)胞線粒體凋亡途徑是一種新的治療策略。該通路受B細(xì)胞淋巴瘤2(Bcl-2)基因蛋白家族調(diào)控，據(jù)報(bào)道，大多數(shù)AML干細(xì)胞表達(dá)異常高水平的Bcl-2蛋白，并且Bcl-2的高表達(dá)與AML患者的CR率降低和總OS縮短有關(guān)，也被證實(shí)與AML細(xì)胞的化療耐藥相關(guān)[4]。因此，抑制Bcl-2家族蛋白的表達(dá)可以抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和耐藥。Venetoclax是首個(gè)獲批的Bcl-2抑制劑，也是首個(gè)獲批的以蛋白質(zhì)—蛋白質(zhì)相互作用為靶點(diǎn)的小分子藥物。本文就Bcl-2抑制劑Venetoclax治療老年AML的研究進(jìn)展做一綜述。

1 Bcl-2抑制劑Venetoclax

Venetoclax是艾伯維公司和羅氏基因泰克公司合作研發(fā)的一種選擇性的Bcl-2抑制劑，通過(guò)直接與Bcl-2蛋白結(jié)合，取代BIM等促凋亡蛋白，觸發(fā)線粒體外膜通透性和半胱天冬酶等激活，幫助恢復(fù)細(xì)胞凋亡過(guò)程?；A(chǔ)研究表明，Venetoclax聯(lián)合去甲基化藥物(Hypomethylating agents，HMAs)通過(guò)干擾能量代謝的驅(qū)動(dòng)消除AML干細(xì)胞。在老年初治患者中達(dá)到深度且持久的治療反應(yīng)，且HMAs通過(guò)下調(diào)髓細(xì)胞白血病1(MCL-1)和誘導(dǎo)前體蛋白NOXA和PUMA的表達(dá)，協(xié)同抑制促存活蛋白MCL-1和Bcl-XL，可增加白血病細(xì)胞對(duì)Bcl-2的依賴(lài)性[4]。

2 Venetoclax在老年AML的應(yīng)用進(jìn)展

2.1 Venetoclax單藥治療 2016年一項(xiàng)Venetoclax單藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)共32例患者，其中30例為難治復(fù)發(fā)AML患者，2例初發(fā)不適合強(qiáng)烈化療的患者，中位年齡71歲，7q-和復(fù)雜核型患者分別有10例，結(jié)果顯示總CR/CRi(CR with incomplete biood count recovery，CRi)率僅為19%，另有19%患者達(dá)到部分緩解(Partia remession，PR)。值得一提的是，伴有IDH1/2突變的患者獲得了比較好的療效，CR/CRi率為33%。長(zhǎng)期療效顯示，中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為2.3個(gè)月，中位OS為4.7個(gè)月[5]。由此可見(jiàn)，Venetoclax單藥治療AML的療效有限，因此有必要探討聯(lián)合用藥治療AML的可能性。

2.2 Venetoclax聯(lián)合HMAs或LDAC 2019年一項(xiàng)多中心的Ⅰb期臨床試驗(yàn)納入145例不適合化療的初治AML患者，其中原發(fā)109例，繼發(fā)36例，中位年齡74歲(65～86歲)，49%患者具有不良預(yù)后的分子生物學(xué)特征。結(jié)果顯示Venetoclax聯(lián)合HMAs治療的總CR/CRi率達(dá)67%，中位OS為17.5個(gè)月；高?；颊吆湍挲g≥75歲患者CR/CRi率分別為60%、65%；伴有NPM1、 FLT3和IDH1/2突變患者CR/CRi率分別是91%、72%和71%，而伴有TP53突變患者CR/CRi率只有47%；伴有IDH1/2和NPM1中位緩解持續(xù)時(shí)間沒(méi)有到達(dá)，F(xiàn)LT3突變患者中位緩解時(shí)間為11個(gè)月，TP53突變患者則更短，只有5.6個(gè)月[6]。VIALE-A研究是一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，共納入431例初治AML患者，與對(duì)照組(安慰劑+阿扎胞苷)相比，試驗(yàn)組(Venetoclax+阿扎胞苷)中位OS時(shí)間延長(zhǎng)5.1個(gè)月(14.7個(gè)月比9.6個(gè)月)；在原發(fā)性AML患者中，實(shí)驗(yàn)組的中位OS較對(duì)照組延長(zhǎng)了4.5個(gè)月，而繼發(fā)性AML患者實(shí)驗(yàn)組的中位OS較對(duì)照組延長(zhǎng)了5.8個(gè)月，實(shí)驗(yàn)組總CR/CRi率為36.7%，明顯高于對(duì)照組(17.9%)，在IDH1/2突變患者中，實(shí)驗(yàn)組的CR/CRi為75.4%，對(duì)照組為10.7%[7]。

一項(xiàng)Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了Venetoclax聯(lián)合LDAC治療不適合化療的初發(fā)老年AML患者的療效，共納入82例患者，中位年齡74歲,49%患者為繼發(fā)AML，29%患者之前接受了HMAs治療，32%患者具有不良預(yù)后的分子生物學(xué)特征。結(jié)果顯示總CR/CRi率達(dá)54%，中位緩解持續(xù)時(shí)間8.1個(gè)月，中位OS為10.1個(gè)月，1年OS為27%。之前未接受HMAs治療患者CR/CRi率達(dá)62%，中位持續(xù)緩解時(shí)間14.8個(gè)月，中位OS為13.5個(gè)月。原發(fā)AML患者療效優(yōu)于繼發(fā)患者，CR/CRi率分別是71%和35%，中位OS分別是11.6和8.1個(gè)月。伴有NPM1和IDH1/2突變患者獲得了最佳療效，CR/CRi率分別是89%和72%，而伴有TP53和FLT3突變患者CR/CRi率分別只有30%和44%[8]，后續(xù)的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究，將211例患者按2∶1的比例隨機(jī)分為試驗(yàn)組(Venetoclax+LDAC)與對(duì)照組(安慰劑+LDAC)，實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了25%，中位OS分別為7.2個(gè)月及4.1個(gè)月，CR/CRi率分別為48%、13%，中位EFS分別為4.7個(gè)月、2.0個(gè)月，伴有IDH1/2突變患者的CR/CRi可達(dá)57%，但導(dǎo)致兩組停藥的不良事件發(fā)生率(24%、25%)以及Ⅲ級(jí)以上的非血液學(xué)不良事件發(fā)生率幾乎相同[9]。這些研究提供了療效和安全性的長(zhǎng)期結(jié)果，因此，Venetoclax聯(lián)合HMAs或者LDAC治療可能改善患者的OS，提高緩解率。

目前，Venetoclax聯(lián)合HMAs或者LDAC治療難治復(fù)發(fā)AML的臨床研究多為回顧性分析，Aldoss回顧性分析了33例難治復(fù)發(fā)AML患者，總有效率64%，CR/CRi率為51%。1年OS為53%，原發(fā)和治療相關(guān)AML的CR/CRi分別是61%和60%，明顯高于繼發(fā)AML患者的0%(P=0.067)。分子生物學(xué)預(yù)后良好的3例患者均獲得CR/CRi，而中危和高危組患者分別是64%和39%。伴有IDH1/2突變、FLT3突變和TP53突變的CR/CRi分別為67%、44%和67%[10]。Yuwen等對(duì)40例難治復(fù)發(fā)AML患者進(jìn)行回顧性分析，總體有效率(ORR)為50%，中位OS為6.6個(gè)月，NPM1突變患者的ORR可達(dá)到100%，TP53、DNMT3A、NRAS、SETBP1和FLT3-ITD這些突變患者的中位OS<4個(gè)月，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少(67.5%)[11]。根據(jù)上述研究，筆者推測(cè)Venetoclax聯(lián)合HMAs在復(fù)發(fā)難治AML中療效仍待進(jìn)一步探究。

2.3 Venetoclax聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療 Venetoclax聯(lián)合強(qiáng)化化療的療效及耐受性尚不清楚， CAVEAT試驗(yàn)共納入44例初治老年AML患者，其中41%患者為繼發(fā)AML，38%曾經(jīng)接受過(guò)HMAs治療，治療方案中Venetoclax劑量為50～600mg/d×14d(前7d劑量爬坡)聯(lián)合IA方案，獲得CR患者鞏固4個(gè)療程。結(jié)果顯示總CR/CRi率達(dá)71%，初發(fā)AML以及NPM1、RUNX1、RAS和IDH突變患者的CR/CRi均>80%，而先前接受過(guò)HMAs治療、具有不良細(xì)胞遺傳學(xué)、繼發(fā)性和TP53突變患者的CR/CRi均<50%，與復(fù)發(fā)相關(guān)的分子因素則需要進(jìn)一步研究[12]。

2.4 Venetoclax聯(lián)合allo-HSCT allo-HSCT是唯一可能治愈的AML方法，在上述Venetoclax與HMAs或LDAC聯(lián)合治療的Ⅰb/Ⅱ期試驗(yàn)中，10%的患者能夠接受allo-HSCT，這表明相當(dāng)一部分患者在診斷時(shí)可能被認(rèn)為“不適合”，在進(jìn)行有效且可耐受的治療作出反應(yīng)后可能會(huì)改善這種情況，并能夠接受移植，且其中近40%的移植患者病情緩解時(shí)間超過(guò)2年。

Pratz等報(bào)告了31例以Venetoclax為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療后行allo-HSCT治療的AML患者，1年OS可達(dá)68%，其中55%患者在移植后1年仍處于緩解狀態(tài)，近40%的患者有持續(xù)緩解期(≥2年)[13]，這表明，即使是在被認(rèn)為不適合標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療的患者中，以Venetoclax為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療也可作為一種橋接方案使更多患者接受治療性allo-HSCT。

移植后AML復(fù)發(fā)仍然是一個(gè)主要的治療挑戰(zhàn)，關(guān)于以VEN為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法作為allo-HSCT后挽救治療的安全性和有效性的資料很少。一項(xiàng)回顧性納入 21例接受allo-HSCT治療后復(fù)發(fā)并接受Venetoclax治療的患者，中位年齡為64.5歲，從allo-HSCT到復(fù)發(fā)的時(shí)間為5.7個(gè)月，在19名接受療效評(píng)估的患者中，中位OS為7.8個(gè)月，ORR僅約42.1%[14]。盡管allo-HSCT后AML復(fù)發(fā)的預(yù)后極差，但以Venetoclax為基礎(chǔ)的治療可能為一種有效的治療方法。

2.5 Venetoclax聯(lián)合其他療法 由于靶向療法在AML治療中的突出地位，未來(lái)我們可以嘗試將Venetoclax與FLT3、IDH1/2和其他臨床開(kāi)發(fā)中的靶向抑制劑聯(lián)合使用，可能還可與單核細(xì)胞特異性免疫療法(抗體療法、CAR-T細(xì)胞等)、抑制單核細(xì)胞特異性信號(hào)通路的抑制劑以及針對(duì)單核細(xì)胞代謝依賴(lài)性的療法等聯(lián)合使用[15]。

3 總結(jié)與展望

Bcl-2抑制劑Venetoclax在治療老年AML的過(guò)程中已經(jīng)取得明顯的療效，更多的老年患者可以實(shí)現(xiàn)有意義的疾病控制，從形式上講，某些聯(lián)合應(yīng)用可能有助于改善整體的療效，但仍有諸多問(wèn)題亟待解決，Venetoclax耐藥、Venetoclax聯(lián)合FLT3等分子靶向藥物治療的療效、移植后患者Venetoclax維持治療的可行性、國(guó)內(nèi)Venetoclax聯(lián)合化療治療老年AML的真實(shí)療效等，今后應(yīng)在發(fā)揮自身優(yōu)勢(shì)的情況下，探究Venetoclax與其他治療方案可能的聯(lián)合使用策略，在最大限度減少治療毒副作用的同時(shí)，更好治療AML并預(yù)防復(fù)發(fā)。