趙厚筠 ， 林德貴

(中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院 ， 北京 海淀 100193)

貓的淋巴瘤是起源于淋巴細(xì)胞或其前體的一類腫瘤，幾乎可發(fā)生于全身任意組織，是貓最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，占造血系統(tǒng)腫瘤的50%～90%，而造血系統(tǒng)腫瘤約占貓所有腫瘤的1/3，以此估計(jì)貓淋巴瘤的發(fā)病率為44～200/100 000只；在已報(bào)道文獻(xiàn)中，貓是淋巴瘤發(fā)生率最高的物種，并且貓淋巴瘤的總體發(fā)病率依舊在逐漸上升[1]。

1 致病因素

逆轉(zhuǎn)錄病毒的感染是目前最明確的致病因素，尤其是貓白血病病毒(Feline leukemia virus,FeLV)屬于致瘤病毒亞科，可直接導(dǎo)致FeLV相關(guān)淋巴瘤發(fā)生，預(yù)后很差。據(jù)統(tǒng)計(jì)，F(xiàn)eLV陽(yáng)性貓的患瘤相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)可增加62倍[2]，且經(jīng)FeLV暴露的多貓家庭中的FeLV陰性貓患淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)最高也可增加40倍[3]。貓免疫缺陷病毒(Feline immunodeficiency virus,FIV)也可使患病相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加5.6倍，而同時(shí)感染FIV和FeLV者患病風(fēng)險(xiǎn)可增加77倍[2]。與FeLV不同的是，目前研究認(rèn)為FIV是通過(guò)影響免疫功能間接致瘤的[4]。

免疫抑制療法也是可能的致病因素，12.6%的貓?jiān)诮?jīng)歷腎臟移植、接受免疫抑制療法后出現(xiàn)淋巴瘤[5]。炎性腸病和腸道黏膜細(xì)菌也被懷疑可能參與腸道淋巴瘤的發(fā)病機(jī)制[6-7]，但仍待進(jìn)一步研究。同時(shí)，貓淋巴瘤被認(rèn)為可能有基因遺傳性，因?yàn)殄吡_貓(及其近緣品種東方短毛貓)好發(fā)非FeLV相關(guān)的縱膈型淋巴瘤，預(yù)后較好[1]。至于環(huán)境因素，學(xué)者們主要懷疑二手煙會(huì)提高貓患淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)，但目前仍有爭(zhēng)議[8]。

2 分類、分級(jí)與分期

目前對(duì)于貓淋巴瘤的各種分類系統(tǒng)仍在尋求共識(shí)，分類標(biāo)準(zhǔn)有病因(如FeLV相關(guān)和非相關(guān))、解剖位置、免疫表型和組織病理學(xué)分級(jí)等。

2.1 解剖學(xué)分型 一般是根據(jù)原發(fā)病灶組織分為縱膈型、消化道型、淋巴結(jié)型(多中心型)、單一結(jié)外型和白血病(白血病一般單獨(dú)闡述，本文不做討論)。如前所述的FeLV相關(guān)淋巴瘤多為縱膈型或淋巴結(jié)型，而FeLV感染率低的地區(qū)則最常見(jiàn)消化道型(最高可占50%～75%[9])。若有多種解剖型同發(fā)則稱為混合型。

2.2 免疫表型和組織病理學(xué)分級(jí) 免疫表型的測(cè)定方法有流式細(xì)胞術(shù)、免疫組化染色、抗原受體重排PCR等；組織病理學(xué)分級(jí)則主要根據(jù)蘇木精-伊紅染色的結(jié)果判斷生物學(xué)行為(即惡性程度)。目前，已通過(guò)大型的病例研究證實(shí)與預(yù)后有相關(guān)性的分類方法主要有以下3種：(1)參考美國(guó)國(guó)家癌癥研究所工作分型(National cancer institute working formulation,NCI WF)依據(jù)組織病理學(xué)表現(xiàn)把貓淋巴瘤分為低、中、高3級(jí)以及18種類型；(2)依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)布的改良?xì)W美淋巴瘤(Revised European-American lymphoma,REAL)標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合組織病理和免疫表型羅列出淋巴瘤的29種類型；(3)根據(jù)改良Kiel分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)是結(jié)合細(xì)胞學(xué)結(jié)果和免疫表型，將貓淋巴瘤分為低級(jí)和高級(jí)[10]。總體來(lái)說(shuō)，分級(jí)越高，臨床表現(xiàn)越急性、越嚴(yán)重，預(yù)后也越差；反之亦然。

2.3 臨床分期 臨床分期是通過(guò)胸腹腔影像、周邊淋巴結(jié)評(píng)估、骨髓采樣等方法，來(lái)診斷腫瘤發(fā)展病程，以判斷預(yù)后、指導(dǎo)治療，并可用于研究同類型同期疾病的統(tǒng)計(jì)分析。

WHO曾在1980年發(fā)布了家畜腫瘤的臨床分期標(biāo)準(zhǔn)[11]，其中包括淋巴瘤，且在犬多中心型淋巴瘤廣泛使用；但因?yàn)樨埩馨土龅慕Y(jié)外型發(fā)生率高，因此通常使用獨(dú)立的分期系統(tǒng)(表1)。然而完整評(píng)估預(yù)后仍需結(jié)合解剖型、免疫表型和組織病理學(xué)分級(jí)，單獨(dú)使用分期系統(tǒng)對(duì)預(yù)測(cè)預(yù)后可能幫助較小。

表1 貓淋巴瘤分期[1,11]

3 臨床表現(xiàn)和診斷

貓淋巴瘤的臨床癥狀主要取決于解剖型和病程。非特異性的臨床癥狀在大部分解剖型都可能出現(xiàn)，如精神食欲下降、體重減輕、病灶周邊淋巴結(jié)腫大等；而不同的解剖學(xué)類型又可能出現(xiàn)與發(fā)病部位相關(guān)的臨床癥狀。比如消化道型常出現(xiàn)非特異性的胃腸道癥狀，腹部觸診可能發(fā)現(xiàn)腸壁增厚或團(tuán)塊，及肝脾或腸系膜淋巴結(jié)腫大。下面簡(jiǎn)述常見(jiàn)解剖型的典型臨床表現(xiàn)和診斷方法。

消化道型淋巴瘤是貓最常見(jiàn)的胃腸道腫瘤，好發(fā)于老年貓(平均10～13歲)，大部分為低分級(jí)(50%～80%)、FeLV陰性，病灶常為彌散性，最常發(fā)生在小腸[1,12]。胃部發(fā)生率雖較低，但淋巴瘤仍是貓胃部腫瘤首要的鑒別診斷[12]。消化道型淋巴瘤在超聲檢查常見(jiàn)腸壁彌散性增厚、失去正常分層或出現(xiàn)團(tuán)塊。對(duì)有團(tuán)塊的病例可進(jìn)行經(jīng)皮細(xì)針抽吸，有機(jī)會(huì)發(fā)現(xiàn)大量單一相的中大型淋巴細(xì)胞而獲得初步診斷，少數(shù)情況下需要進(jìn)行開(kāi)腹探查或腹腔鏡活檢。但低分級(jí)消化道淋巴瘤超聲通常僅見(jiàn)彌散性腸壁增厚，一般只從細(xì)胞學(xué)無(wú)法給出診斷依據(jù)，與炎性腸病亦難以區(qū)分，需要進(jìn)行全腸道采樣結(jié)合特殊染色或評(píng)估細(xì)胞免疫表型和同源性來(lái)確診[6,9]。

縱膈型可能的臨床表征有呼吸困難、漿液血性胸水甚至乳糜胸，觸診常見(jiàn)前部胸腔不可壓縮，可通過(guò)拍攝胸腔X線片幫助判斷是否有縱膈團(tuán)塊和胸水，再配合超聲導(dǎo)引下對(duì)團(tuán)塊和胸水的細(xì)胞學(xué)檢查，如果發(fā)現(xiàn)大量中大型的單一相淋巴細(xì)胞，即可確診。如前所述，病患的年齡、品種、疫苗環(huán)境史、FeLV/FIV篩查也是重要的輔助診斷信息。

淋巴結(jié)型常見(jiàn)淋巴結(jié)腫大，并可能因不同位置的淋巴結(jié)腫大而出現(xiàn)不同的臨床癥狀，如髂內(nèi)淋巴結(jié)腫大可能會(huì)導(dǎo)致排便困難。診斷方法與犬多中心型淋巴瘤相似，即對(duì)腫大的淋巴結(jié)進(jìn)行細(xì)針抽吸?？梢?jiàn)大量單一相的大型淋巴細(xì)胞，并結(jié)合流式細(xì)胞術(shù)做免疫表型和同源性的確認(rèn)。若細(xì)胞學(xué)無(wú)法確診，則需要手術(shù)摘除淋巴結(jié)或采樣，做組織病理學(xué)和免疫組化檢查以確診。另外需要注意與其他解剖型的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移做鑒別診斷。

單一結(jié)外型中最常見(jiàn)的是鼻腔型淋巴瘤，常出現(xiàn)鼻分泌物、溢淚、打噴嚏、上呼吸道異音、呼吸困難及面部形變等。其次常見(jiàn)的是腎臟淋巴瘤常，表現(xiàn)為腎功能不全、多飲多尿、雙側(cè)腎臟腫大(>80%)，超聲可見(jiàn)雙腎不規(guī)則腫大伴隨包膜下低回聲性增厚，大部分是皮質(zhì)彌漫性病變，可以通過(guò)經(jīng)皮細(xì)針抽吸或粗針活檢來(lái)確診；大部分的腎型會(huì)與消化道型或淋巴結(jié)型并存，只有約25%僅局限于腎臟，有1/3的病例在超聲下可見(jiàn)其他腹腔臟器被侵犯[1]。皮膚型淋巴瘤的病灶可能為獨(dú)立或彌散性，表征不一，如紅斑、脫毛、脫皮、結(jié)節(jié)、粟粒狀皮炎、潰瘍團(tuán)塊等，需要從最具代表性的部位進(jìn)行真皮打孔活檢(4～8 mm)以確診；皮下型淋巴瘤以前常和皮膚型混淆，現(xiàn)在認(rèn)為應(yīng)明確區(qū)分，皮下型臨床表現(xiàn)是堅(jiān)硬、無(wú)痛的皮下結(jié)節(jié)。同時(shí)，皮膚型和皮下型都好發(fā)在疫苗注射區(qū)域，需要與貓注射部位肉瘤做鑒別[13]。

其他單一結(jié)外型都較罕見(jiàn)，其中神經(jīng)系統(tǒng)和眼型淋巴瘤除原發(fā)外也常見(jiàn)于其他解剖型的轉(zhuǎn)移，而咽喉氣管型一般則局限于原發(fā)部位。

4 治療和預(yù)后

針對(duì)不同解剖型的常用治療方案的總結(jié)見(jiàn)表2，下文將簡(jiǎn)述主要的治療方法。

4.1 化療 淋巴瘤是對(duì)化療反應(yīng)最好的腫瘤之一，大多數(shù)的病例在開(kāi)始化療后生活質(zhì)量會(huì)有所改善，并且貓淋巴瘤常為彌散型或多中心型，光靠手術(shù)或放療很難控制，因此化療是淋巴瘤的主要治療手段，也可應(yīng)用于術(shù)后輔助化療或同步放化療等其他方案。

常用化療方案見(jiàn)表3，其中CHOP常用于美國(guó)，適用于犬貓中到高級(jí)淋巴瘤，此方案的標(biāo)準(zhǔn)從12～25周不等，表3僅列出目前臨床較常用的15周 方案以供參考；COP則主要考慮CHOP中的多柔比星胃腸道副作用較大、對(duì)貓有較大腎毒性，故棄之不用，且COP同樣可達(dá)到CHOP的緩解率以及病患生存期[19]，故同樣受許多獸醫(yī)青睞(尤其在歐洲)，缺點(diǎn)是維持期較長(zhǎng)，同時(shí)也有其他報(bào)告稱以CHOP為主體的方案有更長(zhǎng)的反應(yīng)期[14]；而 CLB是溫和保守的方案，副作用小、可長(zhǎng)期口服，若動(dòng)物狀況穩(wěn)定可降低回診頻率，但效果相對(duì)較差，適用于低級(jí)別淋巴瘤；潑尼松龍單獨(dú)口服的姑息治療方案，在一定時(shí)間內(nèi)可能可以緩解病患的臨床癥狀，但一般認(rèn)為不會(huì)延長(zhǎng)患者的生存期。

表3 貓淋巴瘤常見(jiàn)化療方案[1,15,19-22]

根據(jù)病患對(duì)化療的反應(yīng)或者為了配合畜主需求，可對(duì)化療方案進(jìn)行個(gè)性化調(diào)整，比如加用、換用藥物，改變給藥方式或用單藥治療(表3)。同時(shí)更多的化療方案以及挽救療法正在被研究，比如洛莫司汀-長(zhǎng)春新堿-潑尼松龍-多柔比星聯(lián)用(LOPH方案)對(duì)FeLV相關(guān)淋巴瘤有較好的效果[22]；而氮芥-長(zhǎng)春新堿-美法侖-潑尼松龍聯(lián)用(MOMP)、氮芥-長(zhǎng)春新堿-丙卡巴肼-潑尼松龍聯(lián)用(MOPP)以及洛莫司汀、甲氨蝶呤、阿糖胞苷聯(lián)用等3種挽救方案也在小型研究中取得了比較好的救援效果[23-25]。

4.2 其他治療 手術(shù)治療基本只用于單一原發(fā)病灶(尤其尚未轉(zhuǎn)移時(shí))或局部控制。放療可以用于局部病灶控制，尤其是鼻腔、神經(jīng)系統(tǒng)等，或復(fù)發(fā)后無(wú)法再次手術(shù)的病灶，且由于淋巴細(xì)胞有潛在的放療感受性，通常預(yù)期有較高的反應(yīng)率。

同時(shí)，我們不能忽視對(duì)患瘤動(dòng)物的支持治療，尤其是消化道淋巴瘤需要關(guān)注熱量攝入、營(yíng)養(yǎng)狀況、體重變化等，適當(dāng)補(bǔ)充鈷胺素。

5 展望

貓淋巴瘤作為貓最好發(fā)的腫瘤，研究?jī)r(jià)值高，最常見(jiàn)的低分級(jí)消化道淋巴瘤與人的胃腸道惰性T細(xì)胞淋巴組織增殖性疾病在組織病理學(xué)上有相似之處，具有作為動(dòng)物模型的潛力[9]。

現(xiàn)階段對(duì)貓淋巴瘤的研究，應(yīng)從重視分子生物學(xué)和免疫學(xué)診斷工具開(kāi)始，對(duì)病例進(jìn)行規(guī)范的分類統(tǒng)計(jì)，同時(shí)加強(qiáng)地區(qū)和國(guó)際合作，從而更全面地探索貓淋巴瘤的全貌，開(kāi)發(fā)其作為人類淋巴瘤研究模型的價(jià)值。