李晨霏，樊迪，楊政，唐其柱

武漢大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科/代謝與相關(guān)慢病湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，武漢 430060

心肌纖維化指細(xì)胞外基質(zhì)生成與降解失衡，間質(zhì)膠原生成過(guò)多且分布異常，是多種心血管疾病的共同病理基礎(chǔ)，與心肌重構(gòu)、缺血再灌注等多種病理變化相關(guān)[1-2]。臨床現(xiàn)有的治療手段并不能阻斷或逆轉(zhuǎn)心肌纖維化的進(jìn)展。腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在機(jī)體內(nèi)廣泛表達(dá)且高度保守，被稱為能量代謝的開(kāi)關(guān)，且與多種疾病過(guò)程相關(guān)[3-4]。目前，AMPK與糖尿病、肥胖、癌癥等的關(guān)系已被廣泛研究。

AMPK是一種三聚體復(fù)合物，包括1個(gè)催化亞基α和兩個(gè)調(diào)節(jié)亞基β、γ，每個(gè)亞基均有不同基因編碼的亞型，不同亞型的分布具有一定的組織特異性。AMPK在很多生理和病理?xiàng)l件下均可被激活，最常見(jiàn)的方式為變構(gòu)激活，呈能量相關(guān)性，即當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的ATP減少時(shí)，AMP隨之升高并與AMPK上游位點(diǎn)結(jié)合，使AMPK三聚體結(jié)構(gòu)改變，產(chǎn)生激活效應(yīng)。激活后的AMPK進(jìn)一步磷酸化下游靶點(diǎn)，直接或間接地調(diào)節(jié)限速酶、轉(zhuǎn)錄因子、生長(zhǎng)因子等的活性，進(jìn)而參與到代謝等生命活動(dòng)的調(diào)控中。越來(lái)越多的證據(jù)顯示，AMPK在心肌纖維化中也扮演了重要角色，AMPK可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬、抑制氧化應(yīng)激、改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等多種途徑減輕細(xì)胞損傷，發(fā)揮抗纖維化作用，同時(shí)，AMPK還可激活或抑制其他信號(hào)分子，起到抑制肌成纖維細(xì)胞分化、改善心功能等作用[5-9]，因此，深入研究AMPK在心肌纖維化中的作用就顯得非常重要。

近年的研究表明，AMPK也參與了心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展過(guò)程[5]，因此，干預(yù)AMPK信號(hào)通路對(duì)心肌纖維化的防治提供了新的思路。本文圍繞AMPK在心肌纖維化相關(guān)疾病中的作用、與纖維化信號(hào)通路的交叉機(jī)制及臨床藥物治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為心肌纖維化相關(guān)疾病的治療提供新的思路。

1 AMPK與心肌纖維化疾病模型

1.1 壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的心力衰竭 在長(zhǎng)期應(yīng)激狀態(tài)下，心臟各信號(hào)通路與基因表達(dá)之間的協(xié)調(diào)變化可維持正常的心臟功能，包括AMPK的激活。在左心室壓力過(guò)載之前AMPK的短暫激活可減少不良重塑并保留左心室功能[10]。有研究對(duì)野生型和AMPK基因敲除型小鼠行主動(dòng)脈弓縮窄術(shù)(TAC)后發(fā)現(xiàn)，AMPK缺失小鼠的心臟明顯增大，心功能明顯受損，提示AMPK可能對(duì)壓力超載誘導(dǎo)的心肌肥厚具有保護(hù)作用[11]。在此過(guò)程中，可能還涉及AMPK與其他信號(hào)的相互作用，如PKD2L1缺陷可通過(guò)抑制AMPK活性，增加p300介導(dǎo)的鈉鈣交換體1啟動(dòng)子上組蛋白3賴氨酸27的乙?；?，導(dǎo)致NCX1過(guò)表達(dá)和線粒體Ca2+超載，從而加重病理性心肌肥厚[12]。此外，Alesutan等[13]在對(duì)AMPK亞型進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，AMPK α2激活后對(duì)衰竭心臟具有保護(hù)作用，AMPK α2型缺陷小鼠在TAC后表現(xiàn)出能量代謝相關(guān)基因表達(dá)功能障礙，使心肌重構(gòu)加?。欢?dāng)壓力過(guò)載后，AMPK活性增強(qiáng)，但主要表現(xiàn)為AMPK α1亞型的表達(dá)升高，而非AMPK α2的減少，因此AMPK α1可能在此心臟損傷模型中起著更重要的作用。

1.2 肥厚型心肌病(HCM) HCM在人群中的患病率約為0.2%，是常見(jiàn)的遺傳性心肌病。左室舒張功能障礙是HCM最重要的病理生理改變，可致患者出現(xiàn)活動(dòng)時(shí)胸悶、氣促等癥狀，甚至發(fā)生惡性心律失常、猝死等終點(diǎn)事件。有研究發(fā)現(xiàn)，AMPK可提高心肌肥厚小鼠的射血分?jǐn)?shù)，降低心肌細(xì)胞的蛋白合成率，并提出AMPK激活后可通過(guò)SIRT1信號(hào)通路來(lái)調(diào)控心肌能量代謝，進(jìn)而抑制心肌肥厚[14]。另一項(xiàng)研究表明，SIRT2的表達(dá)和活化在心肌肥厚期間降低，而SIRT2缺乏可加重老年小鼠的心肌肥厚，并降低心臟射血分?jǐn)?shù)；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，SIRT2通過(guò)去乙?；っ窵KB1來(lái)維持AMPK信號(hào)的激活，進(jìn)而促進(jìn)SIRT2在心肌細(xì)胞肥大過(guò)程中的保護(hù)作用[15]。AMPK還可通過(guò)激活SIRT3抑制氧化應(yīng)激引起的心肌肥厚，并改善心功能障礙[16]。此外，近年來(lái)關(guān)于自噬的研究顯示，自噬在心肌肥厚中發(fā)揮雙重作用，適當(dāng)?shù)淖允墒且环N適應(yīng)性的保護(hù)反應(yīng)，而失去平衡后的過(guò)度自噬則會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響，AMPK可通過(guò)抑制mTORC1信號(hào)通路而增強(qiáng)自噬[6]。但目前尚不明確是否可利用AMPK來(lái)調(diào)控自噬的平衡。

1.3 缺血性心肌病 在心肌缺血期間，AMPK的激活是一種重要的心肌細(xì)胞應(yīng)激適應(yīng)性反應(yīng)，其激活調(diào)節(jié)涉及多個(gè)方面，包括代謝調(diào)節(jié)、能量穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞自噬等。當(dāng)心肌發(fā)生缺血時(shí)，AMP生成增加，激活A(yù)MPK，進(jìn)而使激活的AMPK通過(guò)刺激葡萄糖攝取和無(wú)氧糖酵解來(lái)促進(jìn)葡萄糖的利用，這是在無(wú)氧條件下產(chǎn)生ATP的唯一途徑，通過(guò)糖酵解產(chǎn)生的ATP對(duì)維持細(xì)胞功能和膜離子梯度至關(guān)重要。同時(shí)，AMPK可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞自噬，清除損傷的細(xì)胞器[17]。在應(yīng)激情況下，AMPK轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞核，進(jìn)而抑制核糖體RNA(rRNA)的轉(zhuǎn)錄及核糖體的生物合成，從而改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞死亡[7]。還有研究者觀察到在氧糖剝奪的情況下，內(nèi)皮細(xì)胞同時(shí)發(fā)生了細(xì)胞凋亡和自噬誘導(dǎo)[8]。因此，尚不清楚當(dāng)缺血再灌注發(fā)生時(shí)AMPK介導(dǎo)的細(xì)胞自噬是促進(jìn)還是抑制細(xì)胞死亡。到目前為止，AMPK在細(xì)胞自噬及凋亡中的矛盾作用已被多次報(bào)道與探討。此外，Quan等[18]發(fā)現(xiàn)年齡也是一個(gè)影響因素，與青壯年心臟相比，老齡心臟在缺血應(yīng)激情況下，AMPK激活的保護(hù)作用明顯受損，可能的原因是Sesn2作為缺血誘導(dǎo)的支架蛋白與AMPK上游激酶LKB1相互作用，進(jìn)而啟動(dòng)AMPK磷酸化，然而，在衰老過(guò)程中LKB1與Sesn2-AMPK復(fù)合物的相互作用受損，最終表現(xiàn)出與年齡相關(guān)的現(xiàn)象。

有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)再灌注發(fā)生、氧輸送恢復(fù)時(shí)，AMPK會(huì)加速脂肪酸氧化，過(guò)多的脂肪酸氧化可能會(huì)減弱葡萄糖氧化，導(dǎo)致在葡萄糖攝取和糖酵解增加的情況下乳酸產(chǎn)量增加，這在一定程度上增加了細(xì)胞內(nèi)酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致有害的鈣超載[19]。但現(xiàn)有的研究無(wú)法推斷是否一定發(fā)生鈣超載及其嚴(yán)重程度，而更多的觀點(diǎn)認(rèn)為，AMPK在缺血再灌注過(guò)程中扮演的角色利大于弊。因此，AMPK在缺血時(shí)對(duì)心肌的保護(hù)作用引起了廣泛的關(guān)注。近年來(lái)，針對(duì)這方面的治療研究正在成為熱點(diǎn)。如褪黑素可通過(guò)減少線粒體裂變，重新激活SIRT6和AMPKPGC-1α-AKT信號(hào)傳導(dǎo)通路，增強(qiáng)線粒體的合成，進(jìn)而抑制糖尿病心肌病的發(fā)展及隨后的心肌缺血/再灌注損傷[20]；曲美他嗪可通過(guò)將再灌注過(guò)程中的脂肪酸氧化轉(zhuǎn)化為葡萄糖氧化，調(diào)節(jié)底物代謝，從而改變AMP/ATP比值，觸發(fā)AMPK信號(hào)級(jí)聯(lián)，導(dǎo)致缺血再灌注時(shí)心肌氧化應(yīng)激的降低，同樣有助于保護(hù)心臟免受缺血/再灌注損傷[21]；而鳶尾素可通過(guò)AMPK途徑減輕糖尿病小鼠心肌缺血/再灌注損傷，改善線粒體功能，抑制線粒體凋亡[9]。

1.4 糖尿病心肌病 心肌纖維化是糖尿病患者發(fā)生心肌重構(gòu)的一個(gè)重要標(biāo)志。糖尿病心肌病是一種病理性描述，最初表現(xiàn)為心臟僵硬、心肌纖維化、心室肥厚和重塑，進(jìn)一步發(fā)展則出現(xiàn)舒張及收縮功能障礙，最終導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生[22]。

有研究對(duì)糖尿病模型動(dòng)物心臟進(jìn)行解剖，并采用非侵入性T1mapping對(duì)糖尿病患者心臟進(jìn)行檢查，均發(fā)現(xiàn)了心肌纖維化，提示在人和動(dòng)物的糖尿病心肌病中，纖維化為共同的病理改變[23]。有研究通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在心臟中AMPK可能是線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜(MAM)的主要調(diào)節(jié)因子，血糖過(guò)高會(huì)抑制AMPK，啟動(dòng)Fundc1介導(dǎo)的MAM形成、線粒體功能障礙和心肌病變；相反，心肌細(xì)胞中持續(xù)激活的AMPK可防止高糖誘導(dǎo)的MAM形成、線粒體Ca2+增加和線粒體功能障礙，提示AMPK誘導(dǎo)的Fundc1抑制是治療糖尿病心肌病的有效靶點(diǎn)[24]。此外，AMPK也參與了其他代謝反應(yīng)的調(diào)節(jié)。AMPK激活在哺乳動(dòng)物心臟脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)中發(fā)揮了重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，磷酸化AMPK可通過(guò)調(diào)控限速酶肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ(CPTⅠ)，調(diào)節(jié)脂肪酸進(jìn)入線粒體進(jìn)行脂肪酸氧化的步驟[25]。還有研究發(fā)現(xiàn)，在高脂飲食喂養(yǎng)的肥胖小鼠模型中，激活A(yù)MPK對(duì)肥胖和相關(guān)代謝功能障礙具有保護(hù)作用。脂肪細(xì)胞AMPKα的消融則會(huì)損害在寒冷和β-腎上腺素能刺激條件下的適應(yīng)性產(chǎn)熱和能量消耗，從而誘導(dǎo)高脂血癥的發(fā)生，最終導(dǎo)致肥胖和代謝功能障礙[26]。

AMPK正逐漸成為治療糖尿病心肌病和其他代謝疾病的靶點(diǎn)，為這類疾病的治療提供了新思路，如部分抗糖尿病藥物可通過(guò)激活心肌AMPK磷酸化來(lái)減輕心肌纖維化。

2 AMPK與纖維化信號(hào)通路的交叉作用

2.1 AMPK與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β) TGF-β作為細(xì)胞超家族的一員，廣泛分布在人體各組織中。目前已發(fā)現(xiàn)5個(gè)亞型，其中活性最強(qiáng)、表達(dá)最多的是TGF-β1。有研究表明，TGF-β參與了多種纖維化疾病的發(fā)生發(fā)展，可促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞的生成，是調(diào)節(jié)心肌纖維化的重要因子之一[27]。

Juban等[28]構(gòu)建了肌營(yíng)養(yǎng)不良模型，通過(guò)免疫熒光等方法，發(fā)現(xiàn)此種環(huán)境可刺激促炎性巨噬細(xì)胞分泌更多的TGF-β，直接作用于成纖維細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)纖維化；而在給予AMPK激動(dòng)劑處理后，TGF-β表達(dá)被抑制，且觀察到肌肉壞死和纖維化區(qū)域減少，提示在纖維化的肌肉中，AMPK可通過(guò)結(jié)合蛋白LTBP4而減少LTBP4的生成，而抑制LTBP4則可使TGF-β分泌減少。Pan等[29]用二甲雙胍處理氣道平滑肌細(xì)胞6 h后，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)檢測(cè)出AMPK磷酸化水平明顯升高，同時(shí)TGF-β誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖水平降低，進(jìn)一步沉默AMPKα2后發(fā)現(xiàn)，AMPK活性降低，二甲雙胍對(duì)TGF-β的作用也減弱，提示AMPK參與介導(dǎo)了此反應(yīng)。接著，Pan等[29]重復(fù)上述實(shí)驗(yàn)思路，利用蛋白定量的方法分別分析Smad2/3、miR-206、HDAC4、cyclin D1的變化，發(fā)現(xiàn)miR-206、HDAC4、cyclin D1蛋白參與了TGF-β誘導(dǎo)的脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞增殖，而AMPK參與介導(dǎo)了這一增殖過(guò)程，其中，HDAC4磷酸化和活化發(fā)揮了較為重要的作用。此外，CTRP6——一種在心肌梗死細(xì)胞中表達(dá)并可改善心肌梗死后心功能、減輕心肌纖維化的信號(hào)分子，被證實(shí)是通過(guò)AMPK抑制TGF-β誘導(dǎo)的肌成纖維細(xì)胞分化及心肌成纖維細(xì)胞遷移來(lái)實(shí)現(xiàn)保護(hù)作用的[30]。

2.2 AMPK與SIRT Sirtuins家族是一類煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)依賴的組蛋白去乙?；?，廣泛分布在人體各組織中，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞能量代謝、細(xì)胞凋亡及衰老等多種過(guò)程。既往研究發(fā)現(xiàn)，Sirt3基因敲除小鼠更易發(fā)生心肌纖維化、心肌肥厚及心功能降低，而AMPK可能通過(guò)多種途徑與Sirt3發(fā)生關(guān)聯(lián)，共同作用于心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展[31]。

在以脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的膿毒癥心肌細(xì)胞模型中，通過(guò)RNA提取和對(duì)TPS、TR90等數(shù)據(jù)的分析，發(fā)現(xiàn)AMPK和Sirt3對(duì)LPS引起的心肌收縮舒張功能降低均有逆轉(zhuǎn)效果[31]。為探究二者之間的關(guān)聯(lián)，進(jìn)一步將AMPK抑制劑CC添加到Sirt3處理的心肌細(xì)胞中，并檢測(cè)線粒體電子傳遞鏈復(fù)合物和活性氧活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)線粒體是連接二者作用的關(guān)鍵，即Sirt3可提高線粒體的活性，而這一過(guò)程需要AMPK介導(dǎo)，從而發(fā)揮心肌保護(hù)作用[31]。此外，AMPK/Sirt3信號(hào)通路可在多種情況下被激活。Xu等[32]用腹主動(dòng)脈束帶法構(gòu)建心肌肥厚模型，測(cè)定AMPK下游靶點(diǎn)乙酰輔酶A羧化酶(ACC)的磷酸化水平，并通過(guò)siRNA轉(zhuǎn)染來(lái)抑制Sirt3的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)膽堿可激活A(yù)MPK/Sirt3信號(hào)通路以減輕心肌肥厚和心肌纖維化程度。而在通過(guò)腺病毒介導(dǎo)的Mfn2過(guò)表達(dá)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，Mfn2可通過(guò)增強(qiáng)線粒體自噬與融合、抑制線粒體凋亡來(lái)激活A(yù)MPK/Sirt3信號(hào)通路，進(jìn)而消除炎癥介導(dǎo)的線粒體損傷，在缺血再灌注中發(fā)揮心臟保護(hù)作用[33]。這些研究提示，上述不同物質(zhì)對(duì)AMPK/Sirt3信號(hào)通路的激活，均可對(duì)心功能產(chǎn)生保護(hù)作用，未來(lái)可成為心血管疾病治療的靶點(diǎn)。

2.3 AMPK與腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS) RAS自發(fā)現(xiàn)以來(lái)一直是心血管領(lǐng)域最重要的治療靶點(diǎn)之一，是一類具有極強(qiáng)的縮血管和刺激腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮等作用的肽類物質(zhì)，包括腎素、血管緊張素原、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、血管緊張素(Ang)Ⅰ、Ang Ⅱ等。當(dāng)腎血流量減少時(shí)，會(huì)使腎素釋放增加，進(jìn)而導(dǎo)致Ang Ⅱ分泌增多，刺激心肌成纖維細(xì)胞增殖及膠原蛋白的合成與沉積，誘導(dǎo)心肌纖維化。

Kr?ller-Sch?n等[34]用TekCre+或Cadh5Cre+小鼠和α1AMPKflox/flox小鼠培育出血管內(nèi)皮特異性AMPK缺失的小鼠品系，注射Ang Ⅱ[0.5 mg/(kg.d)，持續(xù)7 d]，結(jié)果顯示，野生型小鼠內(nèi)皮僅出現(xiàn)輕度功能障礙，而AMPK敲除小鼠的內(nèi)皮功能障礙明顯加重，波譜測(cè)定結(jié)果提示可能與AMPK缺失引起的主動(dòng)脈一氧化氮(NO)表達(dá)下降、氧化應(yīng)激增加有關(guān)。同時(shí)，AMPK缺失小鼠也可通過(guò)上調(diào)內(nèi)皮黏附分子來(lái)促進(jìn)炎性細(xì)胞向血管壁集中，加重血管壁損害。此外，該研究還著重觀察了誘導(dǎo)血紅素加氧酶-1(HO-1)的變化，發(fā)現(xiàn)其參與了應(yīng)激反應(yīng)，可保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷；在Ang Ⅱ處理后，AMPK敲除小鼠的內(nèi)皮細(xì)胞和主動(dòng)脈組織中的HO-1誘導(dǎo)幾乎被完全鈍化。另有研究發(fā)現(xiàn)，Ang Ⅱ注射[0.8 μg/(g.d)]14 d后，氧化應(yīng)激的3個(gè)標(biāo)志物p-eIF2α、XBP1s、KDEL表達(dá)水平均明顯升高，而二甲雙胍可消除Ang Ⅱ引起的氧化應(yīng)激，這一消除現(xiàn)象更多依賴于AMPKα2，與AMPKα1比較，AMPKα2敲除后的氧化應(yīng)激反應(yīng)更明顯，且這一過(guò)程需要磷酸受鈣蛋白(PLB)磷酸化的參與[35]。

3 AMPK與藥物治療

3.1 二甲雙胍 二甲雙胍作為治療2型糖尿病的一線用藥，已經(jīng)得到廣泛關(guān)注和研究，近年來(lái)，部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)了二甲雙胍在其他領(lǐng)域的功效，包括本文所探討的心肌纖維化相關(guān)類疾病。二甲雙胍于2001年首次被發(fā)現(xiàn)可以激動(dòng)AMPK，由此展開(kāi)了一系列相關(guān)的研究[36]。

對(duì)于進(jìn)行冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)的糖尿病初期患者，術(shù)后12個(gè)月的追蹤隨訪發(fā)現(xiàn)，術(shù)前曾長(zhǎng)期使用二甲雙胍的患者較未曾使用的患者心血管不良事件發(fā)生率明顯降低[37]。在Ang導(dǎo)致的心肌肥厚中，使用二甲雙胍可激活A(yù)MPK，進(jìn)而觸發(fā)Sirt1/eNOS/p53通路，改善線粒體功能障礙[38]。在糖尿病小鼠模型中進(jìn)行二甲雙胍治療后發(fā)現(xiàn)，磷酸化AMPK表達(dá)增加，mTOR表達(dá)降低，NLRP3通路被抑制，然而在聯(lián)合使用AMPK抑制劑后，卻呈現(xiàn)出相反的結(jié)果，同時(shí)二甲雙胍對(duì)心功能的保護(hù)作用也消失了，這是由于二甲雙胍在糖尿病心肌病中可通過(guò)AMPK/mTOR信號(hào)通路抑制NLRP3炎性小體，從而減弱NLRP3引起的細(xì)胞死亡和纖維化，發(fā)揮心功能保護(hù)作用[39]。另外，肝細(xì)胞核因子4(HNF4)可促進(jìn)心肌纖維化和TGF-β1的轉(zhuǎn)錄，而二甲雙胍可激活A(yù)MPK進(jìn)而抑制HNF4的表達(dá)，揭示了二甲雙胍抗纖維化的新作用機(jī)制[40]。但是，目前對(duì)于二甲雙胍的使用劑量仍然存在爭(zhēng)議。有研究發(fā)現(xiàn)，藥理濃度下二甲雙胍可促進(jìn)線粒體分裂，從而促進(jìn)線粒體呼吸，此過(guò)程是AMPK依賴性的，具有保護(hù)作用；而超藥理濃度使用時(shí)反而會(huì)抑制線粒體呼吸，這可能是由于ADP的不足造成的[41]。因此，在使用二甲雙胍改善心肌纖維化時(shí)，使用的最佳劑量仍需要進(jìn)一步研究。

3.2 他汀類藥物 Mendieta等[42]通過(guò)建立3種不同的動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，靜脈注射阿托伐他汀可減少缺血心肌中的細(xì)胞凋亡與炎癥反應(yīng)，與對(duì)照組比較，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)減少50%，同時(shí)可使缺血誘導(dǎo)的瘢痕縮小。阿托伐他汀可激活A(yù)MPK/mTOR/raptor信號(hào)通路，但它并未影響AMPK蛋白和mRNA的總體水平，而是通過(guò)改變磷酸化AMPK的比例、激活下游信號(hào)通路來(lái)發(fā)揮作用的。此外，辛伐他汀也可起到同樣的心臟保護(hù)效果。有研究發(fā)現(xiàn)，在TAC誘導(dǎo)大鼠心肌肥厚的實(shí)驗(yàn)中，阿托伐他汀可減輕心肌肥厚，其機(jī)制在于阿托伐他汀可激活A(yù)MPK，進(jìn)而促進(jìn)Foxo1激活，抑制miR-143-3p的水平[43]。他汀類藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的多種保護(hù)作用使其在臨床被廣泛應(yīng)用，然而其不良反應(yīng)也較大，骨骼肌損傷的案例時(shí)有報(bào)道。近來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)一些藥物(如黃芪甲苷)促進(jìn)AMPK的磷酸化，可激活過(guò)氧化物酶體增殖活化受體γ輔助活化因子1α(PGC-1α)，上調(diào)核呼吸因子1(NRF1)的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)能量代謝，抑制骨骼肌細(xì)胞凋亡，同時(shí)也不會(huì)影響他汀類藥物的療效[44]。

3.3 水楊酸鹽 水楊酸鹽是一種植物提取物，在臨床上可被阿司匹林等藥物代替，阿司匹林在體內(nèi)會(huì)迅速分解為水楊酸鹽。有研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林對(duì)心肌纖維化有抑制作用，可減輕心肌肥厚與心室重塑[45]。Hawley等[46]發(fā)現(xiàn)，水楊酸鹽可與A-769662(AMPK激活劑)結(jié)合于同一位點(diǎn)，引起變構(gòu)激活并抑制Thr172的去磷酸化，保護(hù)AMPK免受蛋白磷酸酶2ca導(dǎo)致的去磷酸化和失活。同時(shí)，通過(guò)對(duì)比不同濃度水楊酸鹽中對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組細(xì)胞的磷酸化比例發(fā)現(xiàn)，高濃度(＞10 mmol/L)水楊酸鹽可通過(guò)增加AMP和ADP來(lái)激活A(yù)MPK，這可能與線粒體解偶聯(lián)相關(guān)。另有學(xué)者針對(duì)上述提到的線粒體途徑展開(kāi)研究，發(fā)現(xiàn)水楊酸鹽的促質(zhì)子效應(yīng)可解釋水楊酸鹽誘導(dǎo)線粒體解偶聯(lián)、體內(nèi)外氧消耗增加及不依賴AMPK β1的效應(yīng)，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)其對(duì)呼吸作用的影響呈劑量依賴性[47]。因此，雖然水楊酸鹽可激活A(yù)MPK，抑制心肌纖維化，起到保護(hù)心臟的作用，但若要達(dá)到在體內(nèi)激活A(yù)MPK的效果，阿司匹林的使用量需超出常規(guī)劑量[46]，而過(guò)量的阿司匹林又可能導(dǎo)致其他方面的不良反應(yīng)，因此，對(duì)于阿司匹林應(yīng)用于心肌纖維化的治療，仍需更多研究加以探討。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，AMPK作為心肌纖維化機(jī)制研究中的熱點(diǎn)，在心力衰竭、糖尿病心肌病、HCM、缺血性心肌病的纖維化過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。AMPK通過(guò)與TGF-β、Sirt、RAS等信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)交互影響，共同介導(dǎo)心肌纖維化復(fù)雜的病理生理過(guò)程。目前AMPK在心肌纖維化中的作用仍存在部分爭(zhēng)議，如在缺血再灌注時(shí)的利弊權(quán)衡等。考慮到AMPK不同亞型的組織特異性，需進(jìn)一步研究不同亞型的作用及不同藥物對(duì)不同亞型的影響，為闡明AMPK在心肌纖維化中的作用機(jī)制提供可靠的理論依據(jù)，以期為干預(yù)心肌纖維化提供更好、更安全有效的思路。