李素蘭 徐浩文 劉艷茹 劉 杰 岳松偉

鄭州大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052

近年來急性缺血性腦血管病發(fā)病率逐年上升，已成為中老年人致殘、致死的首要原因［1］。卒中在中國是第二大致死性疾?。?-3］，患者梗死血管血流是否盡快再通及短時間內(nèi)恢復(fù)梗死部位血供，是決定腦梗死治療有效性的重要影響因素之一［4-5］。美國心臟協(xié)會指南指出，患者腦卒中癥狀出現(xiàn)4.5 h時間窗內(nèi)可以在基于CT平掃下使用組織型纖溶酶原激活劑（tissue-type plasminogen activator，t-PA）［6］。急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者中14%～28%為醒后卒中或發(fā)病時間未知卒中（wake up/unknown onset stroke，WUS/UNK）［7-8］，通常處于溶栓的時間窗外。有三項隨機對照研究對超過標準4.5 h時間窗（SW）患者的t-PA治療效果進行了評估［9-11］，結(jié)果顯示W(wǎng)US/UNK或發(fā)病時間超過4.5 h的患者，根據(jù)MRI 或CT 灌注成像評估梗死灶和缺血半暗帶后進行t-PA 治療。但MRI 及CT 灌注成像等多模態(tài)影像技術(shù)在部分醫(yī)院尚未廣泛應(yīng)用，且耗時長、花費大。CT平掃檢查具有無創(chuàng)傷、時間短、應(yīng)用廣等特點，但基于CT 平掃WUS/UNK 患者靜脈t-PA 溶栓安全性仍存在爭議［12-16］。本研究通過對基于CT 平掃WUS/UNK 患者靜脈溶栓后并發(fā)癥進行Meta 分析，評估其安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索由2 名研究者分別系統(tǒng)地檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Embase、Web of Science 和Cochrane Library 等數(shù)據(jù)庫，檢索WUS/UNK 患者溶栓相關(guān)臨床研究，檢索范圍為數(shù)據(jù)庫建庫至2021-05。中文檢索詞為“溶栓”“CT 平掃”“醒后/發(fā)病時間未知卒中”。英文檢索詞為“non-contrasted CT”“wake up/unknown onset stroke”“thrombolysis”。

1.2 納入標準由2 名研究者分別對文獻進行篩選，存在爭議時由通信作者進行判斷。納入標準：（1）基于CT 平掃WUS/UNK 患者溶栓安全性分析；（2）橫斷面、病例對照或隊列研究；（3）中文或英文研究。排除所有使用CT平掃以外成像技術(shù)的研究，以及進行血管內(nèi)治療或t-PA以外溶栓藥物的研究。對綜述中參考文獻進行篩選以補充獲取文獻。重復(fù)研究被認為是在同一機構(gòu)重疊時間內(nèi)進行的研究，樣本量更多的數(shù)據(jù)被納入進一步研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取對納入文獻進行數(shù)據(jù)提取，提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時間、國家、樣本量、研究類型、患者年齡、入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）評分、研究類型、研究對象數(shù)量、溶栓后腦出血、癥狀性腦出血及死亡數(shù)量等信息。數(shù)據(jù)提取過程中如存在爭議，由通信作者進行判斷。

1.4 統(tǒng)計學分析采用Revman 5.3軟件進行統(tǒng)計學分析。單一危險因素相關(guān)研究數(shù)量≥5篇進行亞組分析。計算相關(guān)危險因素比值比（odds ratio，OR）和95%置信區(qū)間（confidence interval，CI），P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。研究異質(zhì)性采用I2進行評估，I2≤50%采用固定效應(yīng)模型進行分析，而I2＞50%時采用隨機效應(yīng)模型進行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果通過檢索數(shù)據(jù)庫共獲得1 593 篇文獻，去重后獲得1 342 篇文獻。對文獻題目和摘要進行篩選，排除1 177 篇文獻。研究對165篇文獻進行全文閱讀篩選，最終納入來自6 個研究機構(gòu)的7 篇文獻進行Meta分析［17-23］，文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow diagram for study screening

2.2 基于CT 平掃WUS/UNK 患者溶栓安全性分析共納入767 例WUS/UNK 患者及2 683 例時間窗內(nèi)溶栓患者，其中396 例WUS/UNK經(jīng)靜脈溶栓。納入研究基本特征見表1。與WUS/UNK未溶栓患者相比，WUS/UNK患者溶栓增加癥狀性腦出血發(fā)生風險（OR=4.38，95%CI=1.13～17.00，P=0.03，圖2），但與腦出血總風險（OR=2.75，95%CI=0.49～15.3，P=0.25，表2）及卒中后死亡風險（OR=0.66，95%CI=0.34～1.29，P=0.22，表2）相關(guān)性差異無統(tǒng)計學意義。

表1 納入研究基本特征Table 1 Basic characteristics of included studies

與時間窗內(nèi)溶栓患者相比，WUS/UNK 患者溶栓與腦出血總風險（OR=1.45，95% CI=0.59～3.61，P=0.42）、癥狀性腦出血（OR=0.72，95% CI=0.30～1.74，P=0.47）及卒中后死亡風險（OR=0.70，95% CI=0.43～1.12，P=0.14）相關(guān)性差異均無統(tǒng)計學意義。見表2。

表2 醒后/發(fā)病時間不明卒中溶栓后并發(fā)癥風險分析Table 2 Risk factors for complication after t-PA treatment in WUS/UNK

2.3 發(fā)表偏倚風險分析以WUS/UNK 患者是否溶栓亞組為指標進行發(fā)表偏倚風險分析，漏斗圖見圖3，可見散點基本分布于漏斗內(nèi)，形態(tài)對稱性較好，表明發(fā)表偏倚較小。

圖3 醒后/發(fā)病時間不明卒中溶栓與癥狀性腦出血相關(guān)性漏斗圖Figure 3 Begg’s funnel plot on publication bias for association between WUS/UNK t-PA treatment and symptomatic cerebral hemorrhage

3 討論

不明發(fā)病時間腦卒中包括兩種情況：第一種是患者在發(fā)病時無目擊者，因此無法獲知其具體發(fā)病時間，對于此類患者，目前大多采用“末次發(fā)現(xiàn)為正常的時間”代替“發(fā)病時間”，用于判斷其是否在“時間窗”內(nèi)，這會使得部分患者因超出時間窗而錯過了溶栓機會；第二種是在睡眠期間發(fā)病的腦卒中患者，即醒后卒中，14%～25%的患者為醒后卒中，最常見的為覺醒型缺血性腦卒中［24-26］。

覺醒型缺血性腦卒中是一種特殊的腦梗死類型，其發(fā)病的主要原因是由于動脈粥樣硬化，血管內(nèi)皮受到損傷從而形成粥樣斑塊并破裂，再加上血小板的凝集性的增加，管腔變得更加狹窄，甚至可能出現(xiàn)閉塞現(xiàn)象，由此出現(xiàn)腦組織血氧飽和度降低等一系列炎性反應(yīng)［27-30］。對于WUS患者，rt-PA靜脈溶栓治療可使缺血腦組織迅速恢復(fù)血供，挽救缺血半暗帶，減少梗死面積，使血管再通并使患者的神經(jīng)功能得到恢復(fù)或改善［31-32］。

部分WUS/UNK 患者經(jīng)多模態(tài)影像評估后可靜脈溶栓并獲益，但多模態(tài)影像技術(shù)尚未廣泛應(yīng)用。CT平掃因其簡便、經(jīng)濟、無創(chuàng)等特點已廣泛應(yīng)用于臨床，因而基于CT平掃WUS/UNK患者靜脈溶栓安全性目前臨床亟待解決的問題［33］。本研究通過基于普通CT 平掃WUS/UNK 患者溶栓后并發(fā)癥進行Meta 分析，結(jié)果顯示相較未溶栓WUS/UNK 患者，溶栓能增加患者癥狀性腦出血風險，但不增加死亡風險。而相比于窗口期溶栓患者，WUS/UNK 患者溶栓后并發(fā)癥未明顯增加，表明基于CT 平掃WUS/UNK 患者溶栓具有一定安全性，但因研究納入文獻較少，其安全性仍需大樣本隨機對照試驗進一步評估。

相對于其他成像方式，WUS/UNK 患者的情況表明，基于CT 平掃來確定組織活力可能更合適。本研究集中于使用CT平掃評估組織活力，且由于大多數(shù)基層不能立即獲得一些先進的成像方式，因此使用CT 平掃在實踐中較為便利，這對發(fā)展中國家、資源匱乏地區(qū)的醫(yī)院更加重要，因這些醫(yī)院只能利用CT 平掃管理急性腦卒中［34-36］。利用基于CT 平掃的WUS/UNK 選擇方案可以為更多WUS/UNK 患者提供溶栓的機會［37-38］，但應(yīng)充分評估風險及獲益。

本研究有一定的局限性，主要是由于WUS/UNK 患者數(shù)量相對較少，部分文獻數(shù)據(jù)不完整，不能針對年齡、性別、合并疾病、既往用藥等可能影響卒中后并發(fā)癥的因素進行亞組分析。此外，納入研究均為回顧性研究，可能對研究結(jié)果造成一定程度偏倚。同時，WUS/UNK患者溶栓獲益需進一步研究。

基于CT 平掃的WUS/UNK 溶栓增加癥狀性腦出血風險，但不增加患者死亡風險，需大樣本隨機對照試驗進一步驗證，其獲益及風險需全面評估。