唐婷婷 陳淑瑩 張景尚 萬修華

糖尿病是當今世界各國共同面臨的主要慢性病之一，國際糖尿病聯(lián)盟(Jnternation Diabetes Federation,IDF)對211個國家和地區(qū)的糖尿病與糖耐量異常者的患病率進行估算和預測，2019年全球糖尿病患病率為9.3%(4.63億人)，到2030年將上升到10.2%(5.78億)，到2045年將上升到10.9%(7億)[1]。由于糖尿病患者中白內障的發(fā)病率和進展率較高，白內障被認為是糖尿病患者視力損害的主要原因。手術仍是治療白內障最有效的方法。糖尿病患者在接受白內障手術后可能會出現(xiàn)一系列并發(fā)癥，如黃斑水腫、角膜相關并發(fā)癥、后發(fā)性白內障等[2]。雖然現(xiàn)代白內障手術技術已非常成熟，但考慮到糖尿病患者全身的復雜情況及多種術后并發(fā)癥，在圍手術期對并發(fā)癥進行預防和處理是非常必要的。現(xiàn)就該類手術術后并發(fā)癥及圍手術期的預防和處理作一綜述。

一、黃斑囊樣水腫(cystoidmacularedema，CME)

黃斑囊樣水腫是主要的白內障手術后并發(fā)癥,發(fā)生率為 20% ～ 50%，也是白內障患者術后視力減退的原因之一，又稱為Irvine-Gass綜合征。目前，CME的發(fā)病機制尚無一明確定論，而術后微環(huán)境改變和炎癥反應是黃斑水腫的重要原因。CME發(fā)生的危險因素包括術前患有糖尿病、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜靜脈阻塞等眼底疾病，術中發(fā)生后囊膜破裂、玻璃體脫出等。研究表明，順利摘除白內障后人工晶狀體眼囊性黃斑水腫(pseudophakic cystoid macular edema ，PCME)在健康人群中的發(fā)病率在0.1%至2.3%的范圍內，大約在術后5～6周達到峰值，但在糖尿病人群中發(fā)病率可達到4%。其中，同時患有嚴重的非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變(nonproliferative diabetie retinopathy,NPDR)和增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy,PDR)的患者術后CME的發(fā)病率可達到10%～12%[3，4]，并且DR患者術后發(fā)生黃斑水腫的風險與視網(wǎng)膜病變的嚴重程度成正比[3]。

CME的典型癥狀為術后突然視力減退，多發(fā)生在術后4～12周，尤其是4～6周，對比敏感度降低是糖尿病性黃斑水腫的早期征兆，在CME中可能同樣出現(xiàn)。眼底檢查可見CME患眼黃斑中央凹陷消失，中央凹周圍呈胡蘿卜素樣黃染以及視網(wǎng)膜內囊樣水腫和視盤水腫。部分CME患者眼底還可呈現(xiàn)碎片樣視網(wǎng)膜出血及黃斑前膜。CME的診斷方法主要是熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)和相干光層析成像(optical coherence tomography，OCT)。近年來，CME的診斷技術也取得了一些新進展。2017年，Rita等[5]為了比較相干光層析血管成像術(optical coherence mography angiography,OCTA)與FFA在PCME眼中淺表毛細血管叢(superficial capillary plexus,SCP)和深毛細血管叢(DCP)的發(fā)現(xiàn)，對13例PCME眼(12例患者)進行了全面的眼科檢查，包括視敏度，F(xiàn)FA，SD-OCT和OCTA。使用AngioAnalytics軟件在所有PCME眼中測量SCP和DCP的血管密度，并與25名受試者的46眼健康眼進行比較，實驗結果報告了PCME的OCTA成像和能定量評估視網(wǎng)膜灌注狀態(tài)的血管密度圖，證實OCTA能夠顯示PCME中的視網(wǎng)膜血管異常和位于DCP和非灌注灰色區(qū)域的囊狀間隙(圖1)，為PCME的診斷提供了可視化單獨層(SCP和DCP)中的血管網(wǎng)絡的可能性，這與FFA不能可視化視網(wǎng)膜中所有PCME相關的血管層恰好相反[5]。

圖1 PCME的淺層(左)和深層(右)毛細血管叢的OCT成像[5]

目前，臨床上普遍將局部應用非甾體類抗炎藥和糖皮質激素作為CME的一線治療方案，一線治療方案無效時，可選擇玻璃體腔內注射或植入，臨床上常用雷珠單抗進行玻璃體腔內注射。最新研究發(fā)現(xiàn)，相較于雷珠單抗，阿柏西普治療PCME作用更強且更持久，并且能一定程度改善伴糖尿病的PCME患者的糖尿病視網(wǎng)膜病變，但其長期應用的安全性仍未被證實[6]。除了藥物治療以外,激光光凝治療和玻璃體切割術也可治療CME。激光治療可避免侵入性操作，但也存在罕見但嚴重的并發(fā)癥，如眼壓增高和視網(wǎng)膜脫離[7]；玻璃體切割術可用于治療因玻璃體視網(wǎng)膜牽拉引起的慢性PCME，可減輕炎性因子沉積，從而避免PCME的發(fā)生。但玻璃體切割術存在視網(wǎng)膜撕裂、視網(wǎng)膜脫離、脈絡膜上腔出血和眼內炎的風險。糖尿病患者由于血視網(wǎng)膜屏障的破壞，導致白內障手術后黃斑水腫的發(fā)生率增加，早期預防性地應用非甾體抗炎藥，如奈帕芬胺，能降低單純超聲乳化后的CME發(fā)生率且沒有副作用[8]。近期，Seok等[9]的一項研究證實0.1%的溴芬酸鈉水合物滴眼液也可以預防術后黃斑水腫。他們認為溴芬酸的優(yōu)勢在于它對COX-2的選擇性高于COX-1，COX-2是眼睛炎癥反應的主要介質，而NSAID眼用溶液(如雙氯芬酸，奈帕芬酸和安非那克)對COX-1和COX-2均起作用。除了藥物預防PCME之外，白內障手術技術的改進和防止玻璃體液流失的護理也能一定程度上減少PCME發(fā)生的風險[10]。

二、角膜內皮細胞丟失

糖尿病患者白內障術后角膜的損害主要表現(xiàn)為角膜內皮細胞丟失。角膜內皮是由單層神經(jīng)嵴細胞組成，這類細胞大小一致，形狀為六角形。角膜內皮細胞對維持角膜的正常厚度、水合作用、透明性等具有重要作用[11]。糖尿病患者白內障手術后的角膜內皮損傷主要有兩方面原因，一方面，高血糖的環(huán)境影響了角膜細胞的形態(tài)[11]，而角膜內皮細胞形態(tài)變化會引起影響角膜內皮細胞泵功能的改變，同時引發(fā)細胞核內DNA氧化損傷，產(chǎn)生細胞凋亡，導致糖尿病患者的角膜內皮細胞屏障功能大大降低。糖尿病和非糖尿病患者在角膜中央厚度不變的情況下，糖尿病患者白內障超乳化術后角膜內皮細胞的數(shù)量更少[12]。因此，白內障手術術前術后均應該嚴格控制血糖和糖化蛋白水平，減少角膜內皮細胞的損傷。另一方面，角膜內皮細胞數(shù)量變化往往伴隨著角膜形態(tài)與功能的變化，而超聲乳化術中超聲波幅和振蕩產(chǎn)生的擾動、乳化頭產(chǎn)生的熱量、晶狀體核碎片產(chǎn)生的機械性損傷均可導致角膜內皮細胞丟失，影響患者預后[13]。于是，眼科研究者致力于優(yōu)化和創(chuàng)新白內障手術的方式。例如飛秒激光輔助白內障手術，飛秒激光不僅能夠縮短超聲乳化時間，還可有效降低晶狀體核硬度，這樣就減少了超聲乳化術對角膜的機械性損傷[14]。

成人角膜內皮細胞損傷后基本不能再生，只能靠周邊細胞擴張移行填補缺損區(qū)，若術后角膜內皮細胞數(shù)量不足600～800個·mm-2，則易出現(xiàn)角膜內皮功能失代償[15]。目前，角膜內皮細胞功能失代償治療的主要方式是角膜內皮移植術。角膜內皮移植術是一種選擇性去除病變的角膜內皮，同時保留患者正常的角膜上皮和基質層的手術，該手術的發(fā)展經(jīng)歷了4個階段，分別是后板層角膜移植術、深板層角膜內皮移植術、角膜后彈力層撕除內皮移植術和角膜后彈力層內皮移植術。隨著角膜組織工程的發(fā)展，角膜內皮移植術也進入了新的時代。2018年，日本Kinoshita[16]研究團隊報道了世界首次進行體外培養(yǎng)人類角膜內皮細胞并成功進行異體移植的臨床研究結果。Kinoshita首先將取自健康人的角膜內皮細胞進行體外培養(yǎng)，再將其與角膜細胞保存液混合制成混懸液，最后在去除患者中央8mm異常角膜后，直接將角膜內皮細胞混懸液注射到前房中，而臨床結果顯示術后24周，注射到所有患者前房中的角膜內皮細胞均順利存活，部分患者的視力得到了顯著提高。雖然該研究的隨訪結果令人滿意，但前房內注射體外培養(yǎng)人角膜內皮細胞的安全性并不十分明確，仍需要充分評估。

在角膜內皮中，氧化應激可能會導致角膜內皮細胞損傷和細胞凋亡，所以研究者們嘗試著將抗氧化劑應用在角膜內皮細胞損傷的治療和預防上，例如抗壞血酸的應用。在此之前，抗壞血酸的抗氧化性就被廣泛應用于免疫和炎癥性疾病[17]。而在眼科領域，在超聲乳化術中使用抗壞血酸進行前房沖洗，能減少角膜內皮損傷[18]。最近，Lee等[19]在研究中心對兩名患有不同程度角膜損傷的白內障患者在手術前后局部使用了抗壞血酸，觀察記錄了兩名患者視力和角膜的狀態(tài)，證實了抗壞血酸在治療超聲乳化相關的角膜損傷中的有效性，但仍需要進一步的前瞻性研究以確定最佳劑量。

三、后發(fā)性白內障(posteriorcapsuleopacification,PCO)

PCO指白內障囊外摘除術后或晶狀體外傷后，未完全吸收而殘留的囊、上皮細胞(LEC)及晶狀體纖維組織的增殖、遷移及分化形成半透明或不透明的組織而發(fā)生的混濁，表現(xiàn)為視力下降，視覺敏銳度和對比敏感度的降低，眩目和單眼復視[20]。PCO形成的危險因素包括后囊膜的厚度、高度近視、IOL的設計、患者年齡、手術醫(yī)師操作技術和糖尿病等。糖尿病患者血-視網(wǎng)膜屏障的破壞，眼內微環(huán)境的改變， 均可加速PCO的發(fā)生與發(fā)展。

現(xiàn)今臨床上治療PCO的方法主要為Nd:YAG激光囊膜切開術，但該手術方法仍存在眼壓升高、視網(wǎng)膜脫離、黃斑囊樣水腫等并發(fā)癥[21]。而在藥物治療方面，臨床上通過抑制、清除、或殺死LEC來延緩PCO的進程，主要包括抗代謝、抑制細胞因子、抗炎抗氧化、抗細胞外機制作用幾大類藥物。多數(shù)文獻表明，雖然有大量藥物可通過干擾LEC降低PCO的發(fā)生率，但尚無一種藥物能夠在有效抑制LEC的同時，不對眼內其它組織產(chǎn)生毒性作用。簡而言之，PCO的藥物療法對眼內其他組織的毒性作用限制了它的應用。免疫導向藥物、基因療法、光動力療法具有高效、針對性強，和對周圍組織毒性小的優(yōu)點，目前都在預防PCO的試驗階段，以后將成為眼科工作者們一個重要的研究方向。

PCO的藥物治療主要通過術后滴眼劑治療，但術后滴眼劑治療存在著一些局限性，如生物利用度低和患者依從性低等，可能會導致治療無效，因此眼科工作者一直在研究藥物輸送系統(tǒng)來替代術后滴眼劑。近年來，許多研究已將人工晶狀體用作藥物遞送裝置，例如咖啡酸、雷帕霉素[22]和厄洛替尼[23]已經(jīng)被確定為預防PCO的潛在策略。最近，Tingyu Yan等[24]構建了一種熱敏性的三藥遞送系統(tǒng)的水凝膠(圖2)，該系統(tǒng)載有地塞米松，莫西沙星和基于F127/F68改良的m127-FLA染料木黃酮納米結構脂質載體(GenNLC)，這種設計的釋放量和持續(xù)時間長，使多藥凝膠根據(jù)臨床需要具有不同的程序化釋放曲線。這項研究結果展示了體外藥物輸送系統(tǒng)的性能，闡述了白內障手術后使用這樣的藥物遞送系統(tǒng)取代滴眼劑的可能性。而且，它具有防止后囊混濁形成的潛力。但該項研究存在一些局限性，包括熱敏原位水凝膠在白內障手術動物模型中的體內抑制作用和在動物模型中的體內藥效學，藥代動力學作用的評估，所以仍需進一步研究。除此之外，人工晶狀體材料的選擇也會影響PCO的發(fā)生率。研究發(fā)現(xiàn)，疏水性丙烯酸材料、方邊設計的人工晶狀體可降低PCO的發(fā)生率[4]。其中，Acrysof SN60WF IOL是目前表現(xiàn)出較低的PCO發(fā)生率和Nd：YAG囊切開術率的疏水性丙烯酸人工晶狀體之一[25]。值得注意的是，最近一項研究[25]

圖2 納米結構脂質載體(GenNLC)中包裹著染料木黃酮。地塞米松 (Dex)與CaCl2結合。將莫西沙星 (Mox)直接添加到水凝膠中首次使用新型疏水性丙烯酸Vivinex XY1 IOL與Acrysof SN60WF IOL比較進行長期前瞻性隨機對照研究，每位患者的一只眼睛植入Vivinex XY1 IOL，對側眼睛植入Acrysof SN60WF IOL，以便進行個體內比較，該研究證實，Vivinex XY1 IOL表現(xiàn)出了更低的PCO發(fā)生率和Nd：YAG囊切開術率，植入人體后具有出色的PCO抑制作用，為白內障患者提供了更多的選擇。

四、小結

糖尿病患者的白內障手術是復雜性白內障手術, 隨著白內障手術技術的日趨成熟,白內障手術效果不再局限于使患者重獲光明,患者對手術后視覺質量更加重視。這就要求臨床醫(yī)生在臨床工作中綜合分析患者病情，進行個體化治療。對于白內障手術術后黃斑水腫的預防和治療，可以應用非甾體類抗炎藥、抗新生血管藥物和糖皮質激素，但具體患者需要具體用藥方案。角膜內皮移植術仍是角膜內皮損傷的主要治療方式，隨著角膜移植手術的優(yōu)化和創(chuàng)新，很多新的手術方式逐漸涌現(xiàn)，但仍面臨供體角膜缺乏的問題，尋找與供體角膜相當?shù)娜斯そ悄ず团囵B(yǎng)功能完善的HCEC植片是眼科研究者們需要繼續(xù)努力的方向。后發(fā)性白內障的藥物治療和預防在不斷地往高效、針對性強、對周邊眼組織毒性小的優(yōu)勢方向進化。同時，白內障手術中要注重對角膜內皮和后囊的保護，對發(fā)生后發(fā)性白內障的患者給予及時的治療，選擇人工晶狀體時也要結合患者情況進行綜合考慮，使患者獲得滿意的術后治療效果。隨著白內障手術后并發(fā)癥的深入研究和藥物的研發(fā)應用，手術技術的不斷進步以及人工晶狀體材料的創(chuàng)新，糖尿病患者白內障手術后并發(fā)癥的發(fā)生將不斷減少。