周海英 紀(jì)海霞 楊萱 張風(fēng)

中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變(central serous chorioretinopathy，CSC)是一種特發(fā)性疾病，其特征為視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮的漿液性脫離并伴有漿液性視網(wǎng)膜色素上皮脫離(retinal pigment epithelial detachment, PED)，熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)及吲哚青綠血管造影(indocyanine green angiography,ICGA)可發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)水平的滲漏點(diǎn)以及脈絡(luò)膜的高滲透性[1]。CSC發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為其危險(xiǎn)因素包括：男性、高血壓、飲酒、胃食道返流、懷孕、精神藥物應(yīng)用，以及精神壓力和A型性格等，其中皮質(zhì)類固醇藥物的應(yīng)用被認(rèn)為是CSC最主要的危險(xiǎn)因素。

類固醇相關(guān)的CSC傾向于慢性和復(fù)發(fā)性，即使停用類固醇藥物有時(shí)也不能緩解[2]。另外，對于一些器官移植或自身免疫性疾病的患者，盡管存在CSC，仍需繼續(xù)使用皮質(zhì)類固醇。在這類患者中，由于CSC呈慢性或復(fù)發(fā)性且難以控制，常可能會(huì)導(dǎo)致不可逆的視力喪失。目前，光動(dòng)力激光治療(photodynamic therapy，PDT)是CSC中最常用的治療方式之一，回顧性研究中報(bào)道的解剖學(xué)修復(fù)成功率為70% ～ 100%[3，4]。既往國外研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用PDT治療外源性類固醇相關(guān)的CSC可以在短期內(nèi)提高患者視力。與不使用皮質(zhì)類固醇的CSC患者相比，PDT對類固醇相關(guān)CSC患者似乎同樣有效，同時(shí)在PDT治療時(shí)繼續(xù)使用糖皮質(zhì)激素也不會(huì)對PDT療效產(chǎn)生負(fù)面影響[2，5]。但既往研究中應(yīng)用的PDT方法并不統(tǒng)一，部分研究應(yīng)用全劑量治療，也有部分研究應(yīng)用減量治療(光敏劑劑量減半、照射時(shí)間減半或激光能量減半)。本研究旨在觀察應(yīng)用半劑量PDT治療類固醇相關(guān)CSC的短期療效。

資料與方法

一、一般資料

回顧性病例研究。分析自2014年9月至2019年11月就診于北京同仁醫(yī)院眼科中心，接受半劑量光動(dòng)力療法治療的具有外源性皮質(zhì)類固醇激素應(yīng)用史的CSC患者20例(32只眼)。所有患者均進(jìn)行了完整的眼部檢查，包括視力檢查、眼壓測量、裂隙燈生物顯微鏡眼前段檢查和間接檢眼鏡檢查，以及彩色眼底照相、FFA、ICGA和相干光層析成像術(shù)(optical coherence tomography，OCT)等眼部影像學(xué)檢查。同時(shí)記錄患者使用皮質(zhì)類固醇的原因、病史和臨床特征。遵循《赫爾辛基宣言》所有患者均知情并簽署書面知情同意書。

二、半劑量光動(dòng)力治療方法

靜脈注射維替泊芬 (Visudyne)3 mg/m2，注射時(shí)間為10 min，開始注射后15 min，應(yīng)用689 nm激光照射ICGA檢查顯示的脈絡(luò)膜高灌注區(qū)域，激光能量50 J/cm2，照射時(shí)間83 s。光斑個(gè)數(shù)1～5個(gè)不等。雙眼患者選擇滲漏點(diǎn)累及黃斑中心凹或病情較重的患眼先進(jìn)行激光照射，一眼治療完成后立即對對側(cè)眼進(jìn)行治療。

三、療效指標(biāo)

觀察基線、PDT后1個(gè)月及末次隨訪時(shí)：(1)OCT解剖學(xué)變化：視網(wǎng)膜中心凹視網(wǎng)膜下液的變化，視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)的完整性。14例患眼測量了治療前后中心凹下脈絡(luò)膜厚度， 應(yīng)用Optovue RTVue XR量化angio OCT儀器的HD-line choroiretinal 模式，以中心凹下bruch膜為起點(diǎn)，對應(yīng)處脈絡(luò)膜鞏膜交界面為終點(diǎn)進(jìn)行測量。(2)視力的變化：測量患眼最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)轉(zhuǎn)換為對數(shù)之間的最小角分辨率(logMAR)視力進(jìn)行分析。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS24.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)表示，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)采用率(%)表示?；€和治療后不同隨訪時(shí)間的視力及脈絡(luò)膜厚度的比較采用重復(fù)測量資料方差分析，檢驗(yàn)水平取(α=0.05，以P<0．05)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患者基本特征及激素使用情況

本組患者20例(32只眼)。男性14例，女性6例，年齡(45.25±9.81)歲(26～62歲)，單眼發(fā)病8例，雙眼發(fā)病12例，隨訪時(shí)間1～42個(gè)月，中位數(shù)3個(gè)月。 所有患者均僅接受了單次半劑量PDT治療。

患者基線時(shí)使用類固醇藥物的原因包括眼部疾病和全身性疾病，其中全身性疾病11例，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)、混合性結(jié)締組織病、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、白塞氏病、面癱等，眼部疾病9例，包括Vogt-小柳-原田氏病(Vogt-Koyanagi-Harada diseases,VKH)、葡萄膜炎、鞏膜炎，其中2例為CSC誤診為葡萄膜炎應(yīng)用大量類固醇類藥物及免疫抑制劑。應(yīng)用類固醇類藥物種類包括醋酸潑尼松、地塞米松、甲潑尼龍、復(fù)方倍他米松等。給藥途徑包括靜脈滴注或口服17例(85%)、球后注射2例(10%)、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射1例(5%)等。應(yīng)用類固醇類藥物的時(shí)間20 d至168個(gè)月，中位數(shù)4.5個(gè)月。CSC發(fā)病時(shí)間10 d至12個(gè)月，中位數(shù)2.5個(gè)月。

14例(70%)患者接受PDT治療時(shí)已停用類固醇類藥物，6例(30%)患者因全身病或眼部疾病PDT后仍應(yīng)用小劑量類固醇類藥物，在隨訪期間并未發(fā)生CSC復(fù)發(fā)。

二、治療前后視力變化及眼部影像學(xué)檢查表現(xiàn)

治療前眼底檢查及熒光素血管造影表現(xiàn)：32只患眼中，伴有黃白色視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮下纖維素樣物質(zhì)沉著10只眼(31.3%)。合并泡性視網(wǎng)膜脫離4例(6只眼)(18.7%)，其中2例為雙眼泡性視網(wǎng)膜脫離。FFA檢查單一滲漏點(diǎn)者11只眼(34.4%)；2到5處滲漏點(diǎn)15只眼(46.9%)；5處以上滲漏點(diǎn)4只眼(12.5%)；另外2只眼(6.2%)表現(xiàn)為黃斑區(qū)漿液性PED。

PDT治療后1個(gè)月，31只患眼(96.9%)的滲漏點(diǎn)消退，僅1只眼滲漏點(diǎn)持續(xù)存在(3.1%)。末次隨訪時(shí)2只眼出現(xiàn)黃斑區(qū)以外的新滲漏點(diǎn)。OCT顯示：PDT后1個(gè)月視網(wǎng)膜下液完全吸收者23只眼(76.7%)，減少者5只眼(16.7%)，無明顯減少者2只眼(6.6%)。僅表現(xiàn)為黃斑區(qū)漿液性PED的2只眼PED均吸收。伴有黃白色視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮下纖維素樣物質(zhì)沉著患者中，纖維素樣物質(zhì)完全吸收9只眼(90%)，纖維素樣物質(zhì)減少1只眼(10%)。視網(wǎng)膜下液吸收后有11只患眼(34.3%)出現(xiàn)黃斑區(qū)視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮薄變，13只患眼(40.6%)出現(xiàn)不同程度的視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)(包括外界膜和橢圓體區(qū))的破壞。末次隨訪時(shí)除2只眼(6.6%)黃斑區(qū)仍有殘存的視網(wǎng)膜下液外，其余患眼均未發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜下液存留(93.4%)，所有視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮下纖維素樣滲出均吸收。發(fā)生大泡性視網(wǎng)膜脫離的患者在PDT治療后3個(gè)月內(nèi)視網(wǎng)膜均復(fù)位。

基線時(shí)患眼的平均logMAR視力為(0.73±0.58)，治療后1個(gè)月平均logMAR視力為(0.63±0.72)，末次隨訪平均logMAR視力為(0.59±0.65)，有下降趨勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.067)。

14只患眼測量了PDT治療前后的脈絡(luò)膜厚度，顯示治療前中心凹下脈絡(luò)膜平均厚度為(451.74±156.47)μm，PDT后1個(gè)月為(436.00±158.11)μm，末次隨訪時(shí)為(414.39±154.27)μm，有下降趨勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.195)。

討 論

接受皮質(zhì)類固醇治療的患者通常發(fā)生CSC的風(fēng)險(xiǎn)更高[6]。既往研究發(fā)現(xiàn)，與CSC患病相關(guān)的外源性激素給藥途徑以口服或靜脈等系統(tǒng)性途徑為主，部分為吸入、噴鼻、局部注射、皮膚外用及局部滴眼等途徑[6，7]。本組患者接受類固醇類藥物的途徑以口服或靜脈為主，僅2例為球周注射，1例為關(guān)節(jié)腔內(nèi)應(yīng)用，與既往研究結(jié)果類似。血清皮質(zhì)醇水平升高與CSC的發(fā)病密切相關(guān)，推測其機(jī)制可能是血清中的糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素激活了脈絡(luò)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞上的鹽皮質(zhì)激素受體，使得血管內(nèi)皮擴(kuò)張性鉀通道KCa2.3上調(diào)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞超極化，脈絡(luò)膜血管擴(kuò)張[1]。這種脈絡(luò)膜血管滲透性增高和RPE屏障功能改變引起了CSC的發(fā)生。

皮質(zhì)醇相關(guān)的CSC具有雙眼發(fā)病多見、慢性復(fù)發(fā)性多見等特點(diǎn)[8]。慢性CSC，也稱作“彌漫性色素上皮病變”或“變異性CSC”，其特點(diǎn)為廣泛的RPE萎縮，并引起光感受器外節(jié)的損傷，可導(dǎo)致永久性的中度至重度視力喪失和光敏感性下降。本院的一項(xiàng)回顧性研究也顯示：與普通CSC患者相比，全身使用皮質(zhì)類固醇激素繼發(fā)的CSC更容易雙眼發(fā)病，視網(wǎng)膜色素上皮功能損害更為嚴(yán)重，主要表現(xiàn)為彌漫萎縮性RPE改變、黃白色視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮下纖維素樣物質(zhì)沉著、滲出性視網(wǎng)膜脫離，F(xiàn)FA檢查呈多灶或彌漫性熒光素滲漏[9]。本組病例在治療前59.4%的患眼存在2處以上的RPE滲漏點(diǎn)，31.3%的患眼存在視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮下纖維素性滲出，18.7%的患眼合并泡性視網(wǎng)膜脫離，治療后40.6%的患眼OCT檢查出現(xiàn)不同程度黃斑區(qū)視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)的破壞，均與文獻(xiàn)中皮質(zhì)醇相關(guān)的CSC特征一致。

重癥的慢性CSC曾被稱為多灶性后部色素上皮病變，以大泡性滲出性視網(wǎng)膜脫離和大量滲出伴有視網(wǎng)膜下纖維蛋白沉積為特征，在亞洲人群中更為常見，并且會(huì)因全身應(yīng)用皮質(zhì)類固醇藥物而加重，此種情況常發(fā)生在CSC被誤診為炎性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變而全身使用激素的患者中[6]。本組患者中有2例因誤診為葡萄膜炎使用了全身大劑量皮質(zhì)醇激素，并且應(yīng)用維持劑量激素持續(xù)半年之久，結(jié)果均發(fā)生了雙眼泡性視網(wǎng)膜脫離。這也提醒我們在診斷葡萄膜炎應(yīng)用激素前還應(yīng)更加詳細(xì)、全面地詢問病史、進(jìn)行各項(xiàng)檢查，鑒別滲出性視網(wǎng)膜脫離的病因，避免誤診，給患者帶來不可逆的視力損害。

由于皮質(zhì)醇相關(guān)的CSC具有慢性復(fù)發(fā)性及RPE破壞廣泛的特征，其治療難度也較特發(fā)性CSC明顯增大。PDT治療是目前最常用的方法之一，其機(jī)制推測通過引起短時(shí)間內(nèi)的脈絡(luò)膜毛細(xì)血管低灌注以及長期的脈絡(luò)膜血管重構(gòu)，從而減輕脈絡(luò)膜充血、血管高通透性及滲漏狀態(tài)[10]。本組病例PDT治療后的平均視力較治療前有提高的趨勢，同時(shí)對于脈絡(luò)膜厚度的觀察也可發(fā)現(xiàn)PDT后患眼脈絡(luò)膜厚度有降低的趨勢，但二者均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與一部分病例患病時(shí)間較長，即使經(jīng)過治療，在解剖學(xué)和功能學(xué)上也無法明顯改善和恢復(fù)有關(guān)。此外，半劑量PDT還可以避免全劑量PDT所引起的脈絡(luò)膜毛細(xì)血管無灌注、繼發(fā)脈絡(luò)膜新生血管及RPE萎縮等并發(fā)癥[6]，對于滲漏點(diǎn)累及黃斑中心、彌漫RPE功能異常以及多發(fā)滲漏點(diǎn)的CSC患者的治療有明顯的優(yōu)勢。本組病例有3/5的患眼有2處以上的滲漏點(diǎn)，其中4只患眼有5處以上的滲漏點(diǎn)，但治療后1個(gè)月96.9%的患眼滲漏點(diǎn)封閉，76.7%的患眼視網(wǎng)膜下液完全吸收，90%的患眼視網(wǎng)膜下纖維滲出物完全吸收，可見半劑量PDT在促進(jìn)RPE滲漏點(diǎn)修復(fù)及視網(wǎng)膜下液及纖維素滲出物的吸收方面療效明顯。此外，本組病例中30%患者因全身或眼部疾病在PDT治療后無法停用皮質(zhì)類固醇類藥物，但隨訪期間并未發(fā)生CSC復(fù)發(fā)，推測可能原因?yàn)镻DT對脈絡(luò)膜血管的重塑作用，以及這些患者CSC發(fā)病后皮質(zhì)醇藥物均改為低劑量，未進(jìn)一步對脈絡(luò)膜及RPE造成損傷。

本研究存在一定的局限性：首先，本研究為回顧性研究，且缺乏與其它治療方法的療效比較；其次，部分患者隨訪期較短；最后，樣本例數(shù)較少，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并進(jìn)行長期隨訪。

盡管存在上述局限性，本研究的結(jié)果依然可以提示半劑量PDT可在短期內(nèi)有效地控制類固醇相關(guān)的CSC，改善黃斑區(qū)解剖結(jié)構(gòu)，對患者的視力改善有一定作用。