朱妍 吳瑩 蔡騏 宋愈

甲狀腺相關(guān)眼病(thyroid-associated ophthalmopathy，TAO)是一種累及眼眶組織的自身免疫性炎癥性疾病。在TAO中，由于炎癥和親水性糖胺聚糖的積聚，透明質(zhì)酸在眼外肌、眼眶后結(jié)締組織和脂肪組織內(nèi)積累，使得這些組織體積增加，壓迫眼眶淋巴和靜脈通道，導(dǎo)致典型的軟組織炎癥。它的主要癥狀包括眼球運(yùn)動功能障礙、眼球突出、眶周腫脹、角膜潰瘍、眼瞼退縮和視神經(jīng)病變。這些將影響患者的外觀，降低生活質(zhì)量，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)精神癥狀。

研究表明眼眶靜脈淤滯，尤其是眼上靜脈(superior ophthalmic vein，SOV)的瘀滯是TAO的重要發(fā)病機(jī)制[1]。而眼球血流的主要成分是脈絡(luò)膜循環(huán)，它本身占所有眼血流量的85%。脈絡(luò)膜接受超過70%的進(jìn)入葡萄膜結(jié)構(gòu)的血流，可以獲得95%的眼部血液供應(yīng)。因此近期有報(bào)道脈絡(luò)膜厚度與TAO的活動性有關(guān)[2]。而黃斑部脈絡(luò)膜厚度(macular choroidal thickness MCT)被認(rèn)為是脈絡(luò)膜血流的一種可能測量指標(biāo)[3]。

在上述證據(jù)的基礎(chǔ)上，本研究旨在評估以下因素：(1)甲狀腺功能正常TAO患者的黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度(central macular choroidal thickness，CMCT)變量；(2)CMCT與臨床活動度評分(clinical activity score,CAS)之間的相關(guān)性；(3)觀察糖皮質(zhì)激素治療對CMCT及伴隨TAO體征的影響。本研究應(yīng)用頻域相干光層析成像術(shù)(spectral-domain optical coherence tomography ，SD-OCT)觀察糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊治療對甲狀腺功能正常的活動期TAO患者的CMCT影響。

資料與方法

一、對象

前瞻性臨床研究。對13例(24只眼，病程<12個月)中重度活動期TAO患者，21例(42只眼)非活動期TAO患者和23例(46只眼)健康對照者進(jìn)行了研究。

這是一項(xiàng)在南通市第一人民醫(yī)院進(jìn)行的研究。研究對象數(shù)據(jù)來自2015年1月至2019年12月就診于我院的患者及健康體檢者。已獲得南通市第一人民醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)，所有受試者在參與之前均提供了知情的書面同意。

內(nèi)分泌科及眼科根據(jù)患者臨床癥狀、?？茩z查、實(shí)驗(yàn)室檢查以及眼眶CT或MRI，對照Bartley等[4]提出的TAO診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為TAO。

排除標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)除TAO以外的眼眶炎性疾病；(2)有過眼眶放射治療或手術(shù)病史；(3)高度近視(屈光度>-6 D)；(4)眼球疾病手術(shù)史；(5)病程持續(xù)時間超過12個月；(6)慢性基礎(chǔ)性疾病，如冠心病、糖尿病、高血壓或肝腎疾病等。

二、方法

1.研究設(shè)計(jì)：本研究設(shè)有3個受試組：根據(jù)CAS評分，TAO患者被分為活動期(CAS≥3)及非活動期(CAS<3)。13例患有中重度活動性TAO患者為A組(n=13，24只眼)；非活動期TAO為B組(n=21，42只眼)；健康對照組為C組(n=23，46只眼)。為了消除甲狀腺激素水平的影響，本研究只包括已恢復(fù)正常甲狀腺功能的TAO病患，甲狀腺功能控制是通過使用抗甲狀腺藥物丙硫氧嘧啶(PTU)150～500 mg/d?；€水平時檢查3組研究對象的CAS、眼球突出度、眼壓、CMCT等。A組采用甲基強(qiáng)的松龍靜脈沖擊治療(intravenous pulse methylprednisolone treatment ,IV-PMPT)治療，分為12周輸液，前6周每周500 mg，后6周每周250 mg，1個療程總劑量不超過8 g。在第4周、第8周和第12周多次評估受試者的上述參數(shù)的變化。

2.TAO評估:眼科檢查都是由一位經(jīng)驗(yàn)豐富的眼科醫(yī)生進(jìn)行。使用Mouritz等[5]提出的分類系統(tǒng)和歐洲Graves眼眶病研究小組(EUGOGO)[6]推薦的CAS評分方式，評價(jià)TAO患者的活動性。CAS有7個項(xiàng)目，每出現(xiàn)1個癥狀或體征，給患者的評分加1分：(1)自發(fā)性球后疼痛；(2)眼球運(yùn)動時疼痛；(3)眼瞼充血；(4)眼瞼水腫；(5)結(jié)膜充血；(6)球結(jié)膜水腫；(7)淚阜或皺襞炎癥。當(dāng)1個患者CAS≥3時，TAO被歸類為“活動期”。

3.CMCT、眼球突出度及眼壓測量：研究對象均在散瞳后由同一位技師運(yùn)用海德堡SD-OCT進(jìn)行檢查。為了避免CMCT測量中的晝夜變化，所有的測量都是在一天的同一時間進(jìn)行的(08:00至09:00之間)。利用眼動跟蹤系統(tǒng)獲取圖像，對于每只眼睛，以20分鐘有規(guī)律的間隔重復(fù)測量3次，并記錄平均值。3次測量之間的差異>5%的眼睛被排除在研究之外。CMCT被定義為：在SD-OCT切面上可見的中心凹視網(wǎng)膜最低點(diǎn)的色素上皮外邊界與鞏膜的高反射內(nèi)表面之間的距離(圖1)。使用Hertel眼球突出儀測量眼球突出度；Goldmann眼壓計(jì)測量眼壓。兩種檢查均要求測量3次，并取平均值。

圖1 SD-OCT檢查：黃斑區(qū)中心凹下脈絡(luò)膜厚度(CMCT)

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法

所有組數(shù)據(jù)均為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差。統(tǒng)計(jì)分析使用的是Spss Version 22.0。性別、年齡、最佳矯正視力、眼軸采用卡方檢驗(yàn)和方差分析顯示各個指標(biāo)在3組間的差異。病程不符合正態(tài)分布，采用秩和檢驗(yàn)。組間兩兩比較采用LSD法，組內(nèi)其余時間點(diǎn)和基線比較采用配對t檢驗(yàn)。P<0.05表示組間或組內(nèi)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Pearson 相關(guān)性系數(shù)表示兩兩參數(shù)之間存在的相關(guān)性，P<0.05表示相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

3組受試者的基線特征如表1所示。性別(P=0.323)、年齡(P=0.675)、最佳矯正視力(P=0.511)和眼軸(P=0.845)方面均沒有組間差異。A組與B組之間病程差距明顯(P<0.05)，符合兩組所處同種疾病不同的階段。

表1 3組受試者一般資料

CMCT在基線水平時，A組(403.96±40.73)μm與B組(317.31±29.62)μm、C組(304.26±42.26)μm比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=59.445，P<0.05)，而B組與C組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在隨訪觀察期間，B組與C組之間組內(nèi)比較也無明顯差異。隨著A組治療的進(jìn)行，在第4周時CMCT(369.38±27.53)μm明顯下降，第8周(360.08±27.37)μm、第12周(357.67±26.73)μm平緩下降，與基線相比均具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。A組CMCT在治療的第4周下降趨勢明顯，第8周和第12周較基線水平下降，但下降幅度較第4周平緩。

表2 3組受試者第4周、8周、12周CMCT的組間比較(μm)

如表3所示，組A在通過IV-PMPT治療后，CAS值于第4周時出現(xiàn)明顯下降，在第8周和第12周時平穩(wěn)下降，各時間段數(shù)值與基線水平有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 3組受試者第4周、第8周、第12周CAS的組間比較

基線眼壓，組A(22.81±4.20)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)與組B(15.42±2.49)mmHg、組C(15.72±2.38)mmHg存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，而組B與組C在整個隨訪觀察期間無論組間或是組內(nèi)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療期間組A在第4周(18.67±3.25)mmHg、第8周(18.04±3.44)mmHg、第12周(17.92±3.40)mmHg與基線水平均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，如表4所示。

表4 3組受試者第4周、第8周、第12周眼壓的組間比較(mmHg)

3組眼球突出度在基線水平，A組(19.75±1.73)mm，B組(13.64±1.01)mm，C組(12.02±0.83)mm各組間均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。

而在接下來的隨訪過程中，B組與C組的組內(nèi)并未出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。如表5所示A組在治療的第4周(19.71±1.71)mm與基線(19.75±1.73)mm無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在第8周(19.33±1.76)mm及第12周(19.21±1.84)mm眼球突出度有所下降，與基線相比存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表5 3組受試者第4周、第8周、第12周眼球突出度的組間比較(mm)

如表6所示，A組各時間段CMCT與CAS呈顯著正相關(guān)，基線(r=0.769,P<0.05)，第4周(r=0.623,P<0.05),第8周(r=0.595,P<0.05)，第12周(r=0.497，P<0.05)，且在基線水平具有更為顯著的相關(guān)性。

表6 組A各時間段CAS與CMCT間的相關(guān)性分析

討 論

TAO患者眼眶組織的血管周圍區(qū)域有巨噬細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、B細(xì)胞以及各種炎癥因子浸潤；眼眶脂肪組織和直肌的反應(yīng)可以通過干擾眼眶血液循環(huán)間接影響脈絡(luò)膜血管網(wǎng)[7]。而血管內(nèi)、外炎癥因子引起的血管通透性增加和血管擴(kuò)張同樣可以解釋脈絡(luò)膜厚度的增加[8]。

我們推測影響活動期TAO患者CMCT厚度的因素主要有3點(diǎn)：(1)眼眶局部組織及血管內(nèi)炎癥因子對脈絡(luò)膜組織的影響；(2)活動性TAO期間眼動脈及視網(wǎng)膜中央動脈血流速度及阻力增高[9]；(3)SOV瘀滯或返流[10]。

本研究表明TAO患者CMCT與CAS存在相關(guān)性；活動期CMCT明顯高于非活動期及健康對照組，而非活動期與健康對照組間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Zkan[11]的研究也證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)。Monteiro等[12]對非活動期中重度TAO患者行眼眶減壓術(shù)，彩色多普勒超聲檢測發(fā)現(xiàn)術(shù)后SOV的壓力較術(shù)前明顯減少;Perez-Lopez[13]發(fā)現(xiàn)非活動期中重度TAO患者的眼動脈和視網(wǎng)膜中央動脈的阻力指數(shù)高于正常，在減壓手術(shù)后下降。ALP等[14]推測眼眶炎癥是血流動力學(xué)改變的主要原因，也是影響脈絡(luò)膜厚度的決定性因素。我們認(rèn)為炎癥對于脈絡(luò)膜厚度的影響起到?jīng)Q定性的作用，而眼動脈充血和SOV淤血可能是一個輔助作用，或是存在一個閾值。炎癥是身體對有害刺激的一種反應(yīng)，炎癥過程促進(jìn)了相關(guān)區(qū)域的血液供應(yīng)、細(xì)胞成分和化學(xué)環(huán)境的改變，對于脈絡(luò)膜厚度的主要影響還是眼眶的炎癥。

歐洲甲狀腺相關(guān)眼病小組(EUGOGO)推薦IV-PMPT作為為中、重度活動期TAO的一線治療[15]。Akarsu[16]在對33例活動期TAO患者進(jìn)行IV-PMPT治療，患者在治療1個月時CAS評分較基線時顯著下降(P<0.001)。我們在IV-PMPT治療的第4周也發(fā)現(xiàn)CAS評分明顯下降，并在之后的隨訪中保持平穩(wěn)下降趨勢。

組A在IV-PMPT治療后12周，CAS評分可下降至3分以下，CMCT也隨之下降，兩者仍與組B和組C存在差異，可能的原因：(1)本研究隨訪的時間較短，炎癥及血流變化對CMCT的影響還未消退，我們需要繼續(xù)觀察病情的變化；(2)3個月的治療周期后，炎癥得到壓制但未完全控制，需要繼續(xù)激素或輔助其他方案的治療。而往往這個時期，我們會因?yàn)镃AS評分小于3分及患者自身主訴的緩解而停止治療、放松警惕，出現(xiàn)病情的反復(fù)。在這個時期，我們作為眼科醫(yī)師更要密切觀察病情，加強(qiáng)隨訪，及時給與干預(yù)措施。SD-OCT檢查可以方便測量CMCT，能夠?yàn)槲覀兲峁┒繀?shù)，聯(lián)合CAS及CT檢查指導(dǎo)制定合理的治療計(jì)劃。此外，它具有安全、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)，方便門診隨訪。

我們研究發(fā)現(xiàn)眼球突出度3組均有明顯的差異，活動期TAO突出度更高，但在IV-PMPT治療后突出度較基線水平還是有所下降與非活動期及健康對照組相比仍然存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Wiersinga等[17]發(fā)現(xiàn)在TAO的早期階段，眼外肌體積的增加更為突出，而脂肪體積的增加發(fā)生在TAO的后期。Higashiyama[18]在IV-PMPT治療活動期TAO患者后，發(fā)現(xiàn)眼眶脂肪組織體積無明顯變化，而眼外肌總量減少。對于眼球突出度的影響脂肪體積的增大強(qiáng)于眼外肌的作用，但對于激素治療，眼外肌的反應(yīng)較前者更快速。

據(jù)報(bào)道甲狀腺功能亢進(jìn)是影響IV-PMPT療效的獨(dú)立因素[19]，同時甲狀腺功能亢進(jìn)增加心輸出量、收縮壓和心率，降低全身血管阻力和舒張壓[20，21]。幾個器官的血流動力學(xué)可能會改變，包括眼睛的血流動力學(xué)[22]。為了避免甲狀腺功能亢進(jìn)癥的全身性影響，我們選擇在甲狀腺功能正常時期進(jìn)行了眼科評估，這對本次研究是有利的，消除了可能因不同程度的甲狀腺功能亢進(jìn)而出現(xiàn)的任何組間差異。

既往報(bào)告分析了脈絡(luò)膜厚度與年齡、性別、眼壓、眼軸、放射性碘治療之間的關(guān)系。在我們的研究中，受試者的年齡、眼軸(排除高度近視)相似，沒有使用放射性碘治療，男性/女性比例在3組研究群體中無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而對于眼壓，近期Lin[23]研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)高眼壓患者黃斑及視乳頭周圍的脈絡(luò)膜厚度與正常人相比無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

綜上所述，我們的結(jié)果可以推斷出以下幾點(diǎn)：(1)活動期TAO患者CMCT增高；(2)活動期TAO患者的CMCT與CAS評分存在相關(guān)性，它可以與CAS聯(lián)合，作為疾病活動和炎癥存在的定量評判方式；(3)非活動期TAO患者CMCT與健康對照者之間沒有差別；(4)IV-PMPT治療可以有效降低活動期TAO患者CMCT。