蘇 鈺 朱文浩 劉寶殊 郭 睿 陳香巖 王泰勇 胡 浩

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟南 210000；2.山東省淄博市中醫(yī)醫(yī)院，山東 淄博 255000）

全球疾病負(fù)擔(dān)研究（GBD）顯示，我國總體卒中終生發(fā)病風(fēng)險為39.9%，居全球首位，也是我國疾病所致壽命損失年的第一位病因[1]。急性缺血性腦卒中是最常見的卒中類型，占腦卒中的69.6%～70.8%[2]。靜脈溶栓治療和血管內(nèi)血栓清除術(shù)是急性缺血性腦卒中的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但只有少數(shù)患者得到及時救治，其中約25%符合藥物溶栓的條件，10%～12%符合血管介入治療的條件[3]。

急性缺血性腦卒中屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”范疇。研究表明，中藥能通過抑制炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定血腦屏障完整性，修復(fù)缺血灶周圍的半暗帶，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[4]，對于不能進(jìn)行靜脈溶栓和血管介入的急性腦梗死患者不失為一種好的治療手段。本課題自擬熄風(fēng)清火活血化痰湯，在長期臨床實踐中療效顯著，但機制尚不明確?，F(xiàn)代研究顯示，與搶救腦缺血再灌注損傷（BIRI）的原發(fā)性損傷比較，BIRI后炎癥繼發(fā)性損傷的治療時間窗更長，抗炎成為關(guān)鍵的治療靶點[5]，針對炎癥因子的靶向調(diào)節(jié)劑是腦卒中治療的新方向[6]。本課題欲進(jìn)一步驗證熄風(fēng)清火活血化痰湯對急性缺血性中風(fēng)風(fēng)火痰瘀證患者的臨床療效，并研究其作用機制及炎癥因子白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-5（IL-5）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的相關(guān)性?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[2]制定；中醫(yī)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)采用國家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司腦病急癥協(xié)作組制定的《中風(fēng)病診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)（試行）》（1996）制定[7]；中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)采用《缺血性中風(fēng)證候要素診斷量表》[8]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷符合缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)診斷符合中風(fēng)病風(fēng)火痰瘀證的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡40～85歲，性別不限；發(fā)病在3 d內(nèi)；NIHSS評分為4～22分；5）自愿參加本試驗并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：本次急性缺血性腦卒中進(jìn)行靜脈溶栓、血管內(nèi)介入治療的患者；合并心、肝、腦、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者；妊娠或準(zhǔn)備妊娠、哺乳期婦女；已知對該類藥物過敏及嚴(yán)重過敏體質(zhì)者；經(jīng)檢查證實由腦腫瘤、腦外傷、血液病等引起的卒中患者；合并有其他影響肢體活動功能的疾病，影響神經(jīng)功能檢查者；近3個月內(nèi)參加其他臨床藥物試驗的患者。

1.2 臨床資料 選取淄博市中醫(yī)醫(yī)院腦病科2018年5月到2020年10月的住院患者60例。采用隨機數(shù)字表法將60例急性缺血性中風(fēng)（風(fēng)火痰瘀證）患者分為治療組與對照組各30例。本次觀察中，因患者提前出院脫落5例，病情加重轉(zhuǎn)院脫落1例，共脫落6例。治療組男性13例，女性14例；平均年齡（66.93±13.73）歲；對照組有高血壓病史9例，糖尿病病史7例，冠心病4例，腦梗死病史4例；治療組有吸煙史9例，嗜酒史7例。對照組男性17例，女性10例；平均年齡（69.59±11.65）歲。對照組有高血壓病史9例，糖尿病病史7例，冠心病4例，腦梗死病史4例，治療組有高血壓病史15例，糖尿病病史9例，冠心病病史7例，房顫病史2例，腦梗死病史4例，腦出血病史1例。對照組有吸煙史5例，嗜酒史4例。兩組臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.3 治療方法 對照組參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[2]給予常規(guī)西醫(yī)基礎(chǔ)治療，治療組給予西醫(yī)基礎(chǔ)治療加熄風(fēng)清火活血化痰湯治療；兩組治療時間均為10 d。熄風(fēng)清火活血化痰湯組成：天麻10 g，鉤藤10 g，生石決明20 g，生龍骨20 g，生牡蠣20 g，牡丹皮10 g，丹參10 g，赤芍10 g，川芎10 g，紅花10 g，白附子6 g，膽南星10 g，石菖蒲10 g，梔子10 g，黃芩10 g，全蝎3 g，蜈蚣2 g。藥物應(yīng)用廣東一方制藥有限公司生產(chǎn)的配方顆粒。用法：用300 mL開水將配方顆粒1劑溶解，分2次服用，每次150 mL，飯后服用。

1.4 觀察指標(biāo) 分別于治療前、治療第10天各評定一次采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）、Barthel指數(shù)（BI）、改良rankin量表（mRS）。血清指標(biāo)檢測：IL-1β、IL-5、IL-17、TNF-α，于治療前、治療第10天各檢測一次，選取10名健康受試者為正常組。兩組患者在入組后第1、10天早7∶30，空腹平臥采靜脈血2 mL，置于EDTA抗凝管中混勻，以4 200 r∕min離心15 min，取上層清液后儲存于-80℃冰箱待測。采用細(xì)胞因子檢測試劑盒（江西賽基生物技術(shù)有限公司，批號：20190801），流式熒光法（檢測儀器：BDFACSCalibur）檢測，所有操作步驟均按說明書進(jìn)行。健康受試者的血液標(biāo)本采集、指標(biāo)檢測步驟同上。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]評價?；救褐委熐昂笞C候積分減少的數(shù)值百分比≥90%。顯效：治療前后證候積分減少的數(shù)值≥70%，＜90%。有效；治療前后證候積分減少的數(shù)值≥30%，＜70%。無效：治療前后證候積分減少的數(shù)值＜30%。臨床總有效率=（基本痊愈+顯效+有效）∕n×100%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗。計量資料先進(jìn)行正態(tài)分布檢驗，如果不符合正態(tài)分布，則用非參數(shù)檢驗；如果符合正態(tài)分布則再進(jìn)行單因素方差分析，符合方差齊性則用t檢驗，不符合方差齊性，則用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。治療組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療前后神經(jīng)功能評分比較 見表2。經(jīng)過10 d治療，對照組第10天NIHSS評分低于第1天（P＜0.05），治療組第10天NIHSS評分、mRS評分均低于第1天，BI評分高于第1天（P＜0.01）；比較兩組入組第1天與第10天NIHSS評分差值、mRS評分差值，治療組差值大于對照組（P＜0.01）。

表2 兩組治療前后神經(jīng)功能評分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后神經(jīng)功能評分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組別治療組（n=27）對照組（n=27）時間治療第1天治療第10天治療第1天治療第10天NIHSS評分7.70±4.35 3.37±3.42*△6.48±3.26 5.37±3.55*mRS評分3.41±1.08 2.15±1.46*△3.44±1.16 3.04±1.29*BI指數(shù)49.44±29.00 67.59±27.78*△49.44±29.88 55.56±32.21*

2.3 兩組治療前后血清IL-5、IL-1β、IL-17A、TNF-α比較 見表3。兩組治療后血清IL-1β、IL-17A、TNF-α水平低于治療前（P＜0.01或P＜0.05），治療組治療后血清IL-17A、TNF-α水平低于同期對照組（P＜0.01）。治療組與對照組治療前后IL-5水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 兩組治療前后血清IL-5、IL-1β、IL-17A、TNF-α水平比較（pg∕mL，±s）

表3 兩組治療前后血清IL-5、IL-1β、IL-17A、TNF-α水平比較（pg∕mL，±s）

組別治療組（n=27）對照組（n=27）時間治療前治療后治療前治療后IL-5 4.51±1.75 1.78±0.33 1.91±0.82 1.80±0.48 IL-1β 8.05±5.38 1.78±0.96*4.31±1.15 2.31±2.68*IL-17A 6.54±5.42 3.15±1.78*△8.36±6.02 5.34±2.83*TNF-α 12.42±2.04 2.19±1.64*△6.43±1.73 3.72±1.55*

3 討 論

中風(fēng)病是以半身不遂、肌膚不仁、口舌歪斜、言語不利、甚至突然昏倒、不省人事為主要表現(xiàn)的病癥。其病機概而論之，有風(fēng)、火（熱）、痰、瘀、虛五端，急性期以風(fēng)、火（熱）、痰、瘀等“標(biāo)”實為主。本課題組發(fā)現(xiàn)臨床中急性缺血性中風(fēng)的患者以風(fēng)火痰瘀證兼見最為常見，自擬熄風(fēng)清火活血化痰湯用于治療，共行熄風(fēng)清火、活血化痰通絡(luò)之效。本方由天麻、鉤藤、生石決明、生龍骨、生牡蠣、牡丹皮、丹參、赤芍、川芎、紅花、梔子、白附子、膽南星、石菖蒲、黃芩、全蝎、蜈蚣組成。本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率、NIHSS評分、mRS評分表現(xiàn)優(yōu)于對照組，表示該方對急性缺血性中風(fēng)風(fēng)火痰瘀證患者的神經(jīng)功能和生活質(zhì)量有改善。

炎癥細(xì)胞因子作為獨立的危險因素直接參與腦梗死的發(fā)展過程，TNF-α、IL-17A、IL-1β均參與腦梗死缺血再灌注損傷[10-12]，與AIS預(yù)后顯著相關(guān)。本次研究中治療組、對照組的治療前與正常組IL-1β、IL-17A、TNF-α比較，兩組均高于正常組，提示血清IL-1β、IL-17A、TNF-α水平升高與急性缺血性中風(fēng)的發(fā)病有關(guān)。治療組治療后血清IL-1β、IL-17A、TNF-α水平低于治療前，與對照組同期比較血清IL-17A、TNF-α水平有統(tǒng)計學(xué)意義，提示熄風(fēng)清火活血化痰湯可降低急性缺血性中風(fēng)風(fēng)火痰瘀證患者的IL-17A、TNF-α水平。

從現(xiàn)代藥理學(xué)分析本方：天麻中的天麻素和對羥基苯甲醇，通過調(diào)節(jié)多種神經(jīng)遞質(zhì)，IL-1β、TNF-α等多種促炎性細(xì)胞生長因子，能抑制受損神經(jīng)元的凋亡從而發(fā)揮神經(jīng)藥理作用[13]。鉤藤的有效成分鉤藤堿，具有抑制TNF-α誘導(dǎo)炎癥損傷，減少氧化相關(guān)因子MDA以及炎癥相關(guān)因子IL-23和IL-6的表達(dá)[14]。牡丹皮中的丹皮酚對巨噬細(xì)胞的M1型極化有較好的抑制作用，可減少了炎癥因子IL-6和TNF-α的分泌[15]。丹參水溶性成分與紅花水溶性成分配伍能降低缺血側(cè)腦組織IL-1β、IL-6和TNFα等水平，其機制可能與抑制NF-κB信號通路及細(xì)胞因子的基因表達(dá)和分泌有關(guān)[16]。川芎中的Z-藁本內(nèi)酯可能通過抑制蛋白激酶β（IKKβ）、TNF-α阻礙炎癥信號傳遞，發(fā)揮抗炎作用[17]。黃芩中的黃芩苷與梔子中的梔子苷配伍，可調(diào)節(jié)炎性因子失衡，下調(diào)TNF-α、IL-10，上調(diào)TGF-β、IL-10[18]。膽南星、黃芩中的黃芩素和全蝎中的多糖對TNF-α炎癥因子抑制效果顯著[19-21]。

綜上所述，熄風(fēng)清火活血化痰湯臨床療效顯著，可能與降低急性缺血性中風(fēng)（風(fēng)火痰瘀證）患者的血清IL-17A、TNF-α水平，減輕炎癥反應(yīng)，保護(hù)腦組織免受損害有關(guān)，但其具體的作用機制需進(jìn)一步研究。