孫 巖，岳新燦，劉俊英，井延濤，李 帥

(周口市中心醫(yī)院 1 神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)室，2 消化內(nèi)科，周口 466000)

近年來，隨著我國人口老齡化程度的加深，老年人口增長持續(xù)加速，急性腦梗死的發(fā)生率逐年上升，已成為危害人類健康和生命安全的嚴(yán)重病癥。急性腦梗死多發(fā)生于老年人群，常伴有高血壓、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化等，現(xiàn)有治療藥物的臨床療效有限且患者存活率較低，大部分存活患者的神經(jīng)功能受損嚴(yán)重、術(shù)后日?；顒?dòng)能力較低，甚至殘疾臥床等，其預(yù)后情況仍有待改善[1]。在急性腦梗死治療中，依達(dá)拉奉可有效改善患者的神經(jīng)損傷程度和功能性運(yùn)動(dòng)障礙程度[2]；氯吡格雷可有效抑制炎癥反應(yīng)、延緩頸動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，從而改善神經(jīng)功能缺損[3]。因此，二者常作為臨床基礎(chǔ)用藥。瑞舒伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀等是臨床上常用的降脂類藥物，均具有良好的降低血脂效果[4]，但瑞舒伐他汀在改善急性腦梗死患者神經(jīng)功能和短期預(yù)后方面更具優(yōu)勢(shì)[5]?；诖耍狙芯吭诔Ｒ?guī)干預(yù)的基礎(chǔ)上，考察并對(duì)比了瑞舒伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀3種降脂藥物對(duì)急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損、日常活動(dòng)能力、血脂、炎癥、血管內(nèi)皮功能等的影響及其安全性，旨在為急性腦梗死治療方案的優(yōu)化提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2018年1月～2020年12月期間本院收治的急性腦梗死患者150例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 均符合《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)(1995)》中制定的急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并經(jīng)頭顱電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查證實(shí)；② 首次發(fā)?。虎?發(fā)病24 h內(nèi)到院就診；④ 常規(guī)治療方案均一致；⑤ 性別不限；⑥ 年齡18～80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 對(duì)研究用藥過敏患者；② 合并嚴(yán)重肝腎功能障礙患者；③ 合并惡性腫瘤疾病、免疫系統(tǒng)疾病或感染性疾病患者；④ 因精神障礙、癡呆等無法配合完成相關(guān)治療和檢查檢測(cè)患者等。

本研究將患者分為瑞舒伐他汀組、辛伐他汀組和阿托伐他汀組。3組患者的基線資料比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 3組患者基線資料比較

1.2 治療方法

3組常規(guī)治療方案一致，均進(jìn)行顱內(nèi)壓控制、血壓控制、吸氧改善腦循環(huán)和腦細(xì)胞營養(yǎng)、口服硫酸氫氯吡格雷片[賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20180029，規(guī)格75 mg]、靜脈滴注依達(dá)拉奉注射液(先聲藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050280，規(guī)格20 ml∶30 mg)等治療，具體治療參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[7]。

在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，各治療組分別給予：瑞舒伐他汀鈣片[阿斯利康藥業(yè)(中國)有限公司，國藥準(zhǔn)字J20170008，規(guī)格10 mg]睡前口服10 mg/次，qd；辛伐他汀片(杭州默沙東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20180007，規(guī)格20 mg)睡前口服20 mg/次，qd；阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051408，規(guī)格20 mg)睡前口服20 mg/次，qd。3組均連續(xù)治療4周。

患者治療后均門診隨訪至少3個(gè)月，每個(gè)月隨訪1次，隨訪截止時(shí)間為2020年10月15日。期間無患者失訪，隨訪率為100.00%。

1.3 觀察指標(biāo)和檢測(cè)方法

1.3.1臨床療效

依據(jù)患者治療前和治療后的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of health stroke scale，NIHSS)評(píng)分變化情況評(píng)估臨床療效[9]：① 基本痊愈：治療后患者NIHSS評(píng)分下降≥90%。② 顯效：治療后患者NIHSS評(píng)分降低46%～90%。③ 有效：治療后患者NIHSS評(píng)分降低18%～45%。④ 無效：治療后患者NIHSS評(píng)分降低0%～18%或增加≤18%。⑤ 惡化：治療后患者NIHSS評(píng)分增加>18%?？傆行?基本痊愈、顯效與有效的例數(shù)之和/總例數(shù)×100%。

1.3.2患者預(yù)后情況

觀察比較3組隨訪3個(gè)月內(nèi)的NIHSS評(píng)分水平和Barthel指數(shù)(Barthel index，BI)評(píng)分水平，以評(píng)價(jià)患者預(yù)后情況。NIHSS評(píng)分[7]主要用于評(píng)價(jià)患者的神經(jīng)缺損狀況，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括意識(shí)水平、凝視、視野等共15個(gè)項(xiàng)目；分值范圍為0～42分，NIHSS>7分時(shí)患者存在神經(jīng)功能損傷，分值越高則神經(jīng)功能損傷越嚴(yán)重。BI評(píng)分[8]主要用于評(píng)價(jià)患者的日常生活能力，分值范圍為0～100分，分值越高提示患者日常生活活動(dòng)的功能狀態(tài)越好。

1.3.3血脂、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、炎癥因子水平

血脂水平檢測(cè)指標(biāo)：血漿中的甘油三酯(triacylglycerol，TAG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)。

血管內(nèi)皮功能檢測(cè)指標(biāo)：血漿中的一氧化氮(nitric oxide，NO)、內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)。

炎癥因子檢測(cè)指標(biāo)：血清C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)。

治療前及治療后分別抽取3組患者空腹靜脈血液樣本約6 ml置于抗凝管中，4 ℃離心5 min(10 000 r/min)，上層為血清，下層為血漿，分別轉(zhuǎn)移至2個(gè)離心管中并置于-20 ℃冷凍備用。采用CobasC501全自動(dòng)生化分析儀(瑞士羅氏公司)檢測(cè)各項(xiàng)血液指標(biāo)，具體操作嚴(yán)格參照說明書進(jìn)行，由同一具有3年以上相關(guān)獨(dú)立檢測(cè)經(jīng)驗(yàn)的檢驗(yàn)科醫(yī)師進(jìn)行檢測(cè)操作。

1.3.4不良反應(yīng)、并發(fā)癥發(fā)生率

統(tǒng)計(jì)比較3組橫紋肌溶解、腎損害、消化道反應(yīng)、頭痛頭暈等不良反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生率，以評(píng)價(jià)治療安全性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 3組臨床療效比較

瑞舒伐他汀組治療急性腦梗死的總有效率高于辛伐他汀組和阿托伐他汀組(P<0.05)，辛伐他汀組和阿托伐他汀組治療的總有效率相近(P>0.05)。見表2。

表2 3組臨床療效比較 n(%)

2.2 3組預(yù)后情況比較

瑞舒伐他汀組隨訪3個(gè)月的NIHSS評(píng)分低于辛伐他汀組和阿托伐他汀組(P<0.05)，同期BI評(píng)分則高于辛伐他汀組和阿托伐他汀組(P<0.05)；辛伐他汀組和阿托伐他汀組隨訪3個(gè)月的NIHSS評(píng)分和BI評(píng)分結(jié)果相近(P>0.05)。見表3。

表3 3組預(yù)后情況比較 分

2.3 3組治療前后血脂、血管內(nèi)皮功能和炎癥因子水平比較

2.3.1血脂水平比較

與同組治療前比較，3組治療后血漿TAG、TC、LDL-C水平均降低，而同期血漿HDL-C水平則升高(P<0.05)。瑞舒伐他汀組治療后血漿TAG、TC、LDL-C水平均低于辛伐他汀組和阿托伐他汀組，而同期血漿HDL-C水平則高于辛伐他汀組和阿托伐他汀組(P<0.05)。辛伐他汀組和阿托伐他汀組治療后血漿TAG、TC、LDL-C、HDL-C水平結(jié)果相近(P>0.05)。見表4。

表4 3組血脂水平比較

2.3.2血管內(nèi)皮功能水平比較

與同組治療前比較，3組治療后血漿ET-1和VEGF水平均降低，而同期血漿NO水平升高(P<0.05)。瑞舒伐他汀組治療后血漿ET-1和VEGF水平均低于辛伐他汀組和阿托伐他汀組，而同期血漿NO水平則高于辛伐他汀組和阿托伐他汀組(P<0.05)；辛伐他汀組治療后血漿ET-1和VEGF水平均低于阿托伐他汀組，同期血漿NO水平則高于阿托伐他汀組(P<0.05)。見表5。

表5 3組血管內(nèi)皮功能水平比較

2.3.3炎癥因子水平比較

與同組治療前比較，3組治療后血清CRP、IL-6、TNF-α水平均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。瑞舒伐他汀組治療后血清CRP、IL-6、TNF-α水平均低于辛伐他汀組和阿托伐他汀組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；辛伐他汀組治療后血清CRP、IL-6、TNF-α水平均低于阿托伐他汀組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 3組炎癥因子水平比較

2.4 3組不良反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生率比較

3組均未發(fā)生橫紋肌溶解。3組的腎損害、消化道反應(yīng)、頭痛頭暈等不良反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生率相近(P>0.05)。見表7。

表7 3組不良反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生率比較 n(%)

3 討論

急性腦梗死系指各種原因引發(fā)腦部供血?jiǎng)用}急性閉塞后導(dǎo)致的相應(yīng)部位腦組織血液循環(huán)障礙，局部腦組織缺血缺氧可導(dǎo)致代謝障礙、炎癥反應(yīng)、興奮性毒性、自由基損傷等，進(jìn)而引發(fā)腦組織缺血缺氧性壞死，部分神經(jīng)功能缺損[10]。藥物治療是急性腦梗死的重要治療方法。氯吡格雷可抗血小板聚集，抑制血栓形成，從而有效改善急性腦梗死病變?nèi)睋p部位的供血環(huán)境、改善腦循環(huán)和降低缺血腦組織損傷[11-12]；依達(dá)拉奉可減輕急性腦梗死神經(jīng)自由基損傷引發(fā)的腦水腫以及細(xì)胞凋亡[13-15]。但急性腦梗死臨床常規(guī)治療的療效不一，仍有待改善，其中降脂藥等藥物的應(yīng)用情況差異可能是原因之一。

急性腦梗死多為動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成性腦梗死，患者常合并高脂血癥。血脂水平升高與動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成密切相關(guān)，可直接影響動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成狀況和病情，因此降脂是治療急性腦梗死的重要環(huán)節(jié)，臨床上需及時(shí)有效調(diào)控患者的血脂水平[16-17]。瑞舒伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀均為他汀類降脂藥物，作為羥甲基戊二酸單酰輔酶A(hydroxymethylglutaric acid monoacyl coenzyme A，HMG-GoA)還原酶抑制劑，可競(jìng)爭(zhēng)性與HMG-GoA還原酶的活性部位結(jié)合而抑制其作用，并抑制膽固醇合成，同時(shí)刺激細(xì)胞表面LDL受體使其合成增加、降低血液LDL水平，有效降低血脂水平，改善動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成情況，從而達(dá)到治療腦梗死的效果[18-20]。楊曉煒等研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物亦可通過參與TLR4/NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)而減少炎癥因子TNF-α的釋放，改善缺血再灌注后神經(jīng)功能損傷[21]。因此，他汀類藥物可能通過調(diào)脂、抑制炎癥反應(yīng)等途徑治療急性腦梗死，但目前關(guān)于瑞舒伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀的降脂效果和安全性比較研究仍較少。

本研究在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上采用瑞舒伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀3種降脂藥物治療急性腦梗死，其中瑞舒伐他汀治療急性腦梗死的療效最高，阿托伐他汀與辛伐他汀次之。3種降脂藥物均可有效降低血漿TAG、TC、LDL-C、血清CRP、IL-6、TNF-α、血漿ET-1和VEGF水平，均可提高血漿HDL-C和NO水平，提示其在降低血脂水平的同時(shí)可抑制炎癥反應(yīng)和改善血管內(nèi)皮功能，其中以瑞舒伐他汀效果最佳，阿托伐他汀的抑制炎癥反應(yīng)和改善血管內(nèi)皮功能亦優(yōu)于辛伐他汀。治療后隨訪3個(gè)月的結(jié)果提示，3種降脂藥物均可有效改善患者神經(jīng)功能狀況和日常生活能力，其中仍以瑞舒伐他汀效果最佳，辛伐他汀與阿托伐他汀效果次之且相近。其原因可能為相較于阿托伐他汀和辛伐他汀，瑞舒伐他汀的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)更優(yōu)且藥物半衰期長[22]。在用藥安全性方面，本研究中未發(fā)生橫紋肌溶解，3組患者的不良反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生率相近(P>0.05)，且癥狀均較輕微，可在不經(jīng)干預(yù)下3天內(nèi)自行緩解，提示3種用藥方案治療安全性均良好。因此，治療急性腦梗死，建議降脂藥物首選瑞舒伐他汀，其次為阿托伐他汀，最后為辛伐他汀。

綜上所述，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用瑞舒伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀均可有效改善急性腦梗死患者的血脂水平、炎癥因子水平、血管內(nèi)皮功能、神經(jīng)功能以及預(yù)后狀況，其中以瑞舒伐他汀更有優(yōu)勢(shì)。