張靖雪，周慶欣，曾雪揚(yáng)，楊智榮，蔡先明，蔡珊 ，譚小玉，楊晴晴，武珊珊，詹思延，孫鳳

(1.北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系，北京 100191；2.英國劍橋大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院初級醫(yī)療中心，劍橋 CB1 8RN；3.北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，北京 100191；4.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100050)

嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)導(dǎo)致的新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)，SARS-CoV導(dǎo)致的重癥急性呼吸綜合征，中東呼吸綜合征冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)導(dǎo)致的中東呼吸綜合征，以及人冠狀病毒(human coronavirus，HCoV)-OC43和HCoV-HKU1均可引起人類呼吸系統(tǒng)疾病，這5種病毒均屬于具有相似遺傳特征的β-冠狀病毒[1-2]。2019年底暴發(fā)的COVID-19，已造成世界性大流行，相關(guān)研究也不斷涌現(xiàn)，然而，至今尚未有針對COVID-19的特效藥[3-12]。

COVID-19臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、呼吸困難、侵襲性肺部炎癥浸潤[1]。引起該病的新型冠狀病毒屬于β-冠狀病毒屬，該病毒屬還包括SARS-CoV、MERS-CoV、HCoV-OC43、HCoV-HKU1等可引起人類呼吸道疾病的病毒[2，8]。SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV具有重疊遺傳特征，SARS-CoV-2和SARS-CoV具有較高的序列一致性和相似性[8]。

為了應(yīng)對COVID-19，世界范圍內(nèi)發(fā)布了針對COVID-19的治療指南[3-6，9]。我國《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版 修訂版)》[4]提出的治療方案主要包括抗病毒治療、呼吸支持等，但未提及使用這些治療的安全性。在美國國立衛(wèi)生研究院[9]發(fā)布的 《2019 年冠狀病毒病(COVID-19)治療指南》中，某些治療推薦等級為低或中等、非用于臨床試驗(yàn)不推薦或因數(shù)據(jù)不足而未評級。美國傳染病學(xué)會(huì)和世界衛(wèi)生組織 不建議常規(guī)使用皮質(zhì)類固醇[5-6]。大多數(shù)相關(guān)研究只回顧了1種病毒，1種治療措施[7，11]。很少有研究納入了包括中文的大型數(shù)據(jù)庫、包括中醫(yī)在內(nèi)的各種治療措施以及不同結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行分析[10]。

因此，筆者對 SARS-CoV-2 感染以及其他4種β-冠狀病毒感染的治療措施的安全性進(jìn)行了全面的薈萃分析，為 COVID-19 治療提供參考。

1 資料與方法

本系統(tǒng)綜述與Meta分析已在International Prospec-tive Register of Systematic Reviews (PROSPERO)網(wǎng)站中注冊(注冊號：CRD42020168178)。本研究遵循系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析優(yōu)先報(bào)告的條目(Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-analysis,PRISMA)報(bào)告規(guī)范[13]。

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) a.研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)、類試驗(yàn)、隊(duì)列研究，語種限定為中、英文。b.研究對象：5種β-冠狀病毒(SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HCoV-HKU1、HCoV-OC43)引起的呼吸道疾病患者。c.干預(yù)措施：根據(jù)我國《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版 修訂版)》[4]和世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《COVID-19 臨床管理動(dòng)態(tài)指導(dǎo)文件》[12]，本研究將干預(yù)措施分為以下8類，①抗病毒治療：洛匹那韋/利托那韋(lopinavir/ritonavir，LPV/RIT)、阿比多爾、利巴韋林、瑞德西韋、法匹拉韋等；②抗菌藥物(antibiotics，ABS)：阿奇霉素、鹽酸莫西沙星等；③中醫(yī)藥治療；④呼吸支持；⑤皮質(zhì)類固醇(corticosteroids，COR)：糖皮質(zhì)激素；⑥免疫治療：干擾素、托珠單抗等；⑦羥氯喹或氯喹(hydroxychloroquine or chloroquine，CQ)；⑧其他治療：恢復(fù)期血漿治療、阿納白介素等。對照組為安慰藥對照或標(biāo)準(zhǔn)治療(standard of care，SOC)。d.結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局為總體不良事件發(fā)生率(overall adverse events，OAEs)、急性呼吸窘迫綜合征( acute respiratory distress syndrome，ARDS)發(fā)生率；次要結(jié)局為嚴(yán)重不良事件發(fā)生率( severe adverse events，SAEs)、繼發(fā)感染、轉(zhuǎn)氨酶升高、腹瀉、急性腎損傷、心力衰竭發(fā)生次數(shù)，結(jié)局指標(biāo)發(fā)生數(shù)為0次也會(huì)報(bào)告。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、機(jī)制研究、藥理研究、藥物合成研究；②未報(bào)告相關(guān)結(jié)局指標(biāo)或者數(shù)據(jù)不全；③描述性綜述、書籍章節(jié)、海報(bào)、社論、專家意見、評論、臨床指南、產(chǎn)品宣傳、編輯意見等；④無對照組研究；⑤重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；⑥無上述安全性結(jié)局研究。

1.2檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane library、SinoMed、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)限均為從建庫至2020年6月17日。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式檢索。以“β-冠狀病毒相關(guān)檢索詞(包括β-coronavirus、Human Coronavirus HKU1、Human Coronavirus OC43、SARS Coronavirus、MERS Coronavirus、2019 novel coronavirus等)和上述各治療措施相關(guān)檢索詞(如抗病毒藥、抗菌藥物、中藥、皮質(zhì)類固醇等) ”作為檢索式在相關(guān)數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行系統(tǒng)檢索，檢索詞包含中文和英文。

1.3文獻(xiàn)篩選和資料提取 由3組評價(jià)員雙人獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料、進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，對每一步結(jié)果進(jìn)行交叉核對，如有分歧，通過討論或咨詢第三位評價(jià)者解決。采用Excel 2019編制資料提取表并制定質(zhì)量評價(jià)表格，提取信息包括：基本信息(作者、發(fā)表年份、發(fā)表雜志、研究類型等)；研究人群(樣本量、性別、年齡、病毒類型等)；干預(yù)措施和對照類型；結(jié)局指標(biāo)；隨訪時(shí)間等。

1.4納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析及證據(jù)質(zhì)量評價(jià) 采用Cochrane Reviewer’s Handbook 5.0.1推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具[14]對RCTs進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)，使用以下7個(gè)項(xiàng)目評估隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的質(zhì)量：隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、對研究者和受試者施盲、對結(jié)果評價(jià)者施盲、不完全結(jié)局資料、選擇性結(jié)局報(bào)告、其他偏倚來源。若至少6個(gè)條目被判定為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，則認(rèn)為此篇文獻(xiàn)質(zhì)量較高。采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)[15]對隊(duì)列研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)，基于以下 3 個(gè)主要項(xiàng)目：研究組的選擇 (0～4 分)，組間可比性 (0～2分) 和暴露因素或結(jié)果測量 (0～3分勝負(fù)的判定)中，滿分9分，6～9分為高質(zhì)量研究，0～5分為低質(zhì)量研究。采用非隨機(jī)干預(yù)性試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具(ROBINS-I)[16]對類試驗(yàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)，若所有條目均被判定為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，則認(rèn)為此篇文獻(xiàn)質(zhì)量較高。采用建議分級評估、開發(fā)和評價(jià)準(zhǔn)則 (Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE)對主要結(jié)局的分析結(jié)果進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評價(jià)[17]。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 對于有重復(fù)數(shù)據(jù)的研究，只納入報(bào)告了有最翔實(shí)數(shù)據(jù)的研究。本研究分別分析了不同病毒和干預(yù)措施的效果。對二分類結(jié)局以相對危險(xiǎn)度(RR)為效應(yīng)指標(biāo)。采用Q檢驗(yàn)和P值分析各研究間的異質(zhì)性，并用I2來評價(jià)異質(zhì)性的大小，若I2>50%則認(rèn)為研究間異質(zhì)性較高。如果研究之間存在潛在的異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，否則采用固定效應(yīng)模型。在計(jì)算匯總估計(jì)值時(shí)，使用0.5的連續(xù)性校正來處理干預(yù)組和(或)對照組中存在0事件的研究[18-21]。

采用亞組分析來探究異質(zhì)性的潛在來源，包括疾病嚴(yán)重程度、年齡和性別比例。敏感性分析則僅納入高質(zhì)量的研究。當(dāng)納入文獻(xiàn)數(shù)≥10篇時(shí)，用Egger檢驗(yàn)和繪制“漏斗圖”評估潛在的發(fā)表偏倚，P<0.05提示研究結(jié)果將可能受到發(fā)表偏倚的影響。對RCT和非RCT(包括隊(duì)列研究和類試驗(yàn))進(jìn)行了分開分析。利用R 4.0.2構(gòu)建證據(jù)結(jié)構(gòu)圖和森林圖。采用Stata 14.0版軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)45 759篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入文獻(xiàn)59篇，發(fā)表年份范圍2003—2020年6月，包含3種病毒類型(其中HCoV-HKU1和HCoV-OC43未有符合入選標(biāo)準(zhǔn)的研究)，共9598例患者。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Flow chart of the literature screening

2.2納入研究基本特征 共納入59項(xiàng)研究，其中49項(xiàng)研究報(bào)告了SARS-CoV-2相關(guān)治療，包含27項(xiàng)RCT、19項(xiàng)隊(duì)列研究、3項(xiàng)類試驗(yàn)。27項(xiàng)RCT中，有11項(xiàng)研究(n=2516例患者，隨訪7～30 d)為抗病毒藥物(+標(biāo)準(zhǔn)治療)與其他抗病毒藥物(+標(biāo)準(zhǔn)治療)/標(biāo)準(zhǔn)治療，12項(xiàng)研究(n=1259，隨訪7～28 d)應(yīng)用中藥與標(biāo)準(zhǔn)治療/其他治療(CON，PLA)，3項(xiàng)(n=232，隨訪5～28 d)關(guān)于氯喹與標(biāo)準(zhǔn)治療，1項(xiàng)(n=81，隨訪28 d)關(guān)于免疫治療與SOC；在19項(xiàng)隊(duì)列研究中，7項(xiàng)(n=1025)應(yīng)用抗病毒藥物研究，4項(xiàng)(n=285)應(yīng)用中藥研究，3項(xiàng)(n=283)應(yīng)有類固醇激素，2項(xiàng)(n=1811)應(yīng)用氯喹治療，2項(xiàng)(n=176)應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑(TCZ)和1項(xiàng)(n=52)應(yīng)用其他療法(阿納白介素)；3項(xiàng)類試驗(yàn)中，有1項(xiàng)研究(n=80)關(guān)于抗病毒藥物，1項(xiàng)(n=213)關(guān)于類固醇激素，1項(xiàng)(n=200)關(guān)于中藥。49項(xiàng)研究中有41項(xiàng)在中國開展，4項(xiàng)在美國，3項(xiàng)在意大利，1項(xiàng)在伊朗，其中中文文獻(xiàn)22篇，英文文獻(xiàn)27篇)；9項(xiàng)研究報(bào)告了SARS-CoV相關(guān)治療，包括7項(xiàng)RCT和2項(xiàng)隊(duì)列研究。7項(xiàng)RCT中，有6項(xiàng)(n=367)應(yīng)用中藥，1項(xiàng)(n=190)為抗病毒藥、抗菌藥物和糖皮質(zhì)激素的聯(lián)用；2項(xiàng)隊(duì)列應(yīng)用類固醇激素(n=379)和標(biāo)準(zhǔn)治療(n=140)。以上研究均在中國開展，其中6篇為中文，3篇為英文文獻(xiàn)；1項(xiàng)隊(duì)列研究(n=349)應(yīng)用利巴韋林/干擾素/2種藥物和對照組(n=144)報(bào)告了MERS-CoV相關(guān)治療。所有研究均納入男性和女性，SARS-CoV-2和SARS-CoV治療措施與主要結(jié)局的網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖見圖2。

A.RCTs的網(wǎng)狀證據(jù)結(jié)構(gòu)圖。B.非RCTs的網(wǎng)狀證據(jù)結(jié)構(gòu)圖。每種干預(yù)措施形成一個(gè)小點(diǎn)，不同顏色的點(diǎn)代表不同結(jié)局，點(diǎn)的大小代表樣本量的大小，線條表示不同干預(yù)措施之間的比較，線條的粗細(xì)代表研究的數(shù)量。CQ_HD.大劑量氯喹或羥基氯喹；CQ_LD.小劑量氯喹或羥基氯喹；SOC.標(biāo)準(zhǔn)治療；TCM.中藥；UMI.阿比多爾；LPV/RIT.洛匹那韋/利托那韋；COR.皮質(zhì)類固醇，包括地塞米松、氫化可的松等；CON_PLA.恢復(fù)期血漿治療；IFN.干擾素；REM_10.瑞德西韋使用10 d；PLA.安慰藥；REM_5.瑞德西韋使用5 d；RIB.利巴韋林；FAV.法匹拉韋；ALA.己二酸；BAL.巴洛沙韋；RUX.蘆可替尼；CQ.未知?jiǎng)┝康穆揉蛄u氯喹；ABS.抗菌藥物；NOV.樂復(fù)能；IFN-α.干擾素-α；IFN-b1a.干擾素-b1a；TCZ.托珠單抗；ANA_LD.小劑量阿納白介素；ANA_HD.大劑量阿納白介素；PS_COR.脈沖類固醇；NO_PS_COR.非脈沖類固醇；ARDS.急性呼吸窘迫綜合征；OAE.總體不良事件。圖2 網(wǎng)狀證據(jù)結(jié)構(gòu)圖A.network plot of evidence structure by RCTs；B.network plot of evidence structure by non-RCTs .Each intervention forms a small dot.Different colors of dots represent different outcomes，and the size of dots represents the size of samples.The lines represent the comparison between different interventions，and the thickness of the line represents the number of studies；CQ_HD.high-dose of chloroquine or hydroxychloroquine；CQ_LD.low-dose of chloroquine or hydroxychloroquine；SOC.standard of care；TCM.traditional Chinese medicine，including LH capsules，JYH liquid and others；UMI.umifenovir；LPV/RIT.lopinavir/ritonavir；COR.corticosteroids，including dexamethasone，hydrocortisone，etc.；CON_PLA.convalescent plasma；IFN.interferon；REM_10.remdesivir 10 days；PLA.placebo；REM_5.remdesivir 5 days；RIB.ribavirin；FAV.favipiravir；ALA.a-lipoic acid；BAL.baloxavir；RUX.ruxolitinib；CQ.unknown dosage of chloroquine or hydroxychloroquine；ABS.antibiotics；IFN-b1a.interferon-b1a；NOV.novaferon；IFN-α.interferon-α；INF-b1a.interferon-b1a；TCZ.tocilizumab；ANA_LD.low-dose anakinra；ANA_HD.high-dose anakinra；PS_COR.pulse corticosteroids；NO_PS_COR.nonpulse steroids；ARDS.acute respiratory distress syndrome；OAEs.overall adverse events.Fig.2 Network plot of evidence structure

2.3文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果 SARS-CoV-2：27個(gè)RCT中，3個(gè)為高質(zhì)量，24個(gè)為中低質(zhì)量。其中73%(n=16)的低質(zhì)量研究中主要由于盲法(對受試者和干預(yù)提供者、對結(jié)果評價(jià))、分配隱藏等原因，導(dǎo)致文獻(xiàn)質(zhì)量較低。19個(gè)隊(duì)列的NOS評分均≥8分，文獻(xiàn)質(zhì)量較高。3個(gè)類試驗(yàn)中，1個(gè)為低質(zhì)量、2個(gè)為中質(zhì)量。SARS-CoV：7個(gè)RCT均因提及分配隱藏或未報(bào)告盲法，導(dǎo)致文獻(xiàn)為中低質(zhì)量。

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1SARS-CoV-2 ①主要結(jié)局。46項(xiàng)研究報(bào)告了OAEs，共包括27項(xiàng)RCT，16項(xiàng)隊(duì)列研究，3項(xiàng)類試驗(yàn)，6623例。Meta分析表明，這些治療方法的OAEs結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖3)。兩項(xiàng)隊(duì)列應(yīng)用LPV/RIT的試驗(yàn)組[RR=2.68，95%CI=(1.48，4.85)，I2=34.3%，GRADE評級：低]報(bào)告了比SOC組更多的OAE，但該對照在兩項(xiàng)RCT中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=2.34，95%CI=(0.22，25.22)，I2=65.5%，GRADE評級：極低]。一項(xiàng)類試驗(yàn)報(bào)告了FAV相比LPV/RIT有更低的OAE發(fā)生率[RR=0.21，95%CI=(0.08，0.54)，GRADE評級：低]。一項(xiàng)RCT顯示大劑量氯喹的OAE發(fā)生率高于SOC[RR=3.43，95%CI=(1.55，7.58)，GRADE評級：中]。其他研究的結(jié)果均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖3 不同療法的總體不良反應(yīng)事件Meta分析Fig.3 Meta-analysis on overall adverse events of different therapies

6項(xiàng)研究報(bào)告了ARDS，共包括 4項(xiàng)RCT、1項(xiàng)隊(duì)列和1項(xiàng)類試驗(yàn)，1493例(圖4)。在一項(xiàng)RCT和一項(xiàng)類試驗(yàn)中，應(yīng)用LPV/RIT和COR的ARDS發(fā)生率比應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)治療低 [RR=0.46，95%CI=(0.25，0.86)，GRADE評級：低；RR=0.65，95%CI=(0.44，0.98)，GRADE評級：極低]。

圖4 不同治療與對照組ARDS發(fā)生率的Meta分析Fig.4 Meta-analysis on incidence of ARDS in various treatments and control groups

兩項(xiàng)應(yīng)用瑞德昔韋治療10 d的RCT[RR=0.94，95%CI=(0.80，1.11)，I2=28.8%，GRADE評級：中]和11項(xiàng)應(yīng)用中藥治療的RCT[RR=0.77，95%CI=(0.53，1.10)，I2=0.0%，GRADE評級：低]的安全性與標(biāo)準(zhǔn)治療相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

②次要結(jié)局。34項(xiàng)研究包括18項(xiàng)RCT，13項(xiàng)隊(duì)列研究，3項(xiàng)類試驗(yàn)，7135例報(bào)告了次要結(jié)果。REM_10與PLA的兩項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)報(bào)告SAE發(fā)生率較低[RR=0.77，95%CI=(0.63，0.94)，I2=0.0%]。另一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)報(bào)告REM_5與REM_10相比，SAE發(fā)生率較低[RR=0.71，95%CI=(0.60，0.83)]，急性腎損傷發(fā)生率較低[RR=0.26，95%CI=(0.09，0.78)]。

2.4.2SARS-CoV 8項(xiàng)研究包括6項(xiàng)RCT和2項(xiàng)隊(duì)列研究報(bào)告了OAEs(圖3)。6項(xiàng)應(yīng)用中藥治療的RCT相比標(biāo)準(zhǔn)治療報(bào)告更低的總體不良反應(yīng)發(fā)生率更低[RR=0.38，95%CI=(0.21，0.71)，I2=0.0%，GRADE評級：低]。SARS-CoV的一個(gè)四臂RCT中抗病毒藥物、抗菌藥物、皮質(zhì)類固醇的不同組合在ARDS發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖4)，但證據(jù)質(zhì)量較低。4項(xiàng)中醫(yī)藥RCT報(bào)告的繼發(fā)感染發(fā)生率低于SOC[RR=0.40，95%CI=(0.20，0.78)，I2=0.0%]。

2.4.3MERS-CoV 1項(xiàng)隊(duì)列研究報(bào)告RPV/r+干擾素與SOC在轉(zhuǎn)氨酶升高方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5亞組分析、敏感性分析和發(fā)表偏倚分析 由于各亞組間不存在明顯異質(zhì)性、大多數(shù)結(jié)局僅納入1項(xiàng)研究，因此本研究未進(jìn)行亞組分析。

僅納入高質(zhì)量研究進(jìn)行敏感性分析，在SARS-CoV-2患者的類試驗(yàn)中，TCM 與 SOC 相比具有相似的安全性，這表明本研究分析結(jié)果具有穩(wěn)健性。COR得到相反結(jié)果，但結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

對于SARS-CoV-2患者中醫(yī)治療組與SOC組的RCT使用漏斗圖分析，發(fā)表偏倚分析結(jié)果顯示，漏斗圖有一定對稱性，Egger檢驗(yàn)(RCTs：P=0.38)進(jìn)一步顯示發(fā)表偏倚對研究結(jié)果的影響較小，不存在發(fā)表偏倚。

3 討論

本研究系統(tǒng)性地評價(jià)了SARS-CoV-2及其他β-冠狀病毒治療措施的安全性，并進(jìn)行了直接比較的Meta分析，為治療COVID-19提供了參考依據(jù)。本研究主要結(jié)果表明，在SARS-CoV-2患者中，與SOC相比，LPV/RIT[22-23]和大劑量氯喹[24]會(huì)增加總體不良反應(yīng)發(fā)生事件。此外，與其他治療措施如小劑量氯喹[25-27]、瑞德西韋[28-29]、阿比多爾[1，22，30-33]、皮質(zhì)類固醇[34-37]、中藥[38-47]、SOC或安慰藥相比未顯示出本研究探討的安全性問題。LPV/RIT[23]和類固醇激素的ARDS發(fā)生率較低。在SARS-CoV患者中，應(yīng)用中藥報(bào)告的總體不良反應(yīng)事件[48-53]和繼發(fā)感染[49-51，53]較少，表明它在臨床應(yīng)用中可能是安全的。

3.1SARS-CoV-2 在SARS-CoV-2患者中，LPV/RIT與較高的OAEs和腹瀉率相關(guān)，這可能表明LPV/RIT可以增加OAEs和腹瀉的發(fā)生率。上述總體不良事件與肝功能異常引起的腹瀉、惡心、嘔吐、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和膽紅素升高有關(guān)。這與FORD等[54]的研究結(jié)果一致，證明了本研究的證據(jù)是穩(wěn)定的。在智利的一項(xiàng)研究中[55]，也報(bào)告了不良事件，但證據(jù)的確定性較低。另一方面，一項(xiàng) RCT 表明 LPV/RIT可以減少ARDS的發(fā)生，可以解釋為LPV/RIT在體外對SARS-CoV具有抑制作用[56]。但CHEN等[57]的研究顯示，LPV/RIT需要在高于人體能夠耐受的藥物濃度條件下才能實(shí)現(xiàn)抑制作用，而且蛋白酶在SARS-CoV-2中活性較低[58-59]。 YAO等[29]的研究基于SARS-CoV和MERS-CoV的結(jié)果提出LPV/RIT可能對SARS-CoV-2的治療有用，但未獲得任何證據(jù)。因此，筆者建議對于患有肝腎功能不全的患者在治療 SARS-CoV-2時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用LPV/RIT，并且需密切關(guān)注不良反應(yīng)，其應(yīng)用需更多臨床試驗(yàn)結(jié)果支持。并在臨床對照試驗(yàn)的情況下密切關(guān)注不良事件。與標(biāo)準(zhǔn)治療比較，大劑量氯喹(3 d，1200 mg，或持續(xù)給藥800 mg)的總體不良反應(yīng)事件更多[24]，其中最常見的是腹瀉。在美國國立衛(wèi)生研究院(National Cancer Institute，NIH)的指南中，大劑量(10 d，1200 mg)比小劑量氯喹的藥物毒性更嚴(yán)重[9]。筆者認(rèn)為，這可能存在劑量-反應(yīng)關(guān)系，應(yīng)使用小劑量氯喹或羥氯喹。

在一項(xiàng)非隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，皮質(zhì)類固醇相較標(biāo)準(zhǔn)治療ARDS的發(fā)生率較低[34]。這一結(jié)果與之前的系統(tǒng)評價(jià)一致[60]。另外，在研究顯示在SARS患者的病例報(bào)告和尸檢中發(fā)現(xiàn)了大劑量或長期使用皮質(zhì)類固醇引起的真菌重疊感染和曲霉菌病[61-62]。因此，在使用皮質(zhì)類固醇時(shí)應(yīng)注意感染性并發(fā)癥、缺血性壞死等不良反應(yīng)。

在關(guān)于小劑量氯喹對比SOC的兩項(xiàng)RCT和1項(xiàng)隊(duì)列、2項(xiàng)應(yīng)用10 d瑞德西韋對比安慰藥的RCT、5項(xiàng)鹽酸阿比多爾對比 SOC的隊(duì)列、3項(xiàng)類固醇對比 SOC的非隨機(jī)對照試驗(yàn)、中藥對比SOC的11項(xiàng)RCT和5項(xiàng)非隨機(jī)對照試驗(yàn)中，均未報(bào)告顯著結(jié)果，這初步可以說明，以上藥物治療SARS-CoV-2是安全的，但仍需更多的RCT驗(yàn)證。

3.2SARS-CoV 本研究發(fā)現(xiàn)中藥治療SARS-CoV與較低的不良結(jié)局發(fā)生率和繼發(fā)感染相關(guān)。但在治療SARS-CoV中，為觀察到類似的相關(guān)性，仍然需要更多高質(zhì)量的證據(jù)支持。

3.3優(yōu)勢和局限性 本研究檢索了多個(gè)數(shù)據(jù)庫，納入中文文獻(xiàn)，納入包括中醫(yī)在內(nèi)的各國臨床指南中推薦的治療措施，納入不同劑量、分析多個(gè)臨床關(guān)注的主要次要結(jié)局，并系統(tǒng)地評價(jià)了針對β-冠狀病毒的治療的安全性結(jié)果，對臨床治療β-冠狀病毒相關(guān)呼吸道疾病提供了證據(jù)支持。本研究也存在一定的局限性：只納入已公開發(fā)表的中英文文獻(xiàn)，沒有從任何未發(fā)表的研究(灰色文獻(xiàn))中尋找數(shù)據(jù)，這可能會(huì)導(dǎo)致偏倚。由于很少有SARS-CoV和MERS-CoV的研究符合筆者的納入標(biāo)準(zhǔn)，所以相關(guān)研究很少。而對于氯喹引起的心律失常和心肌損傷引起安全性問題尚未討論，需要在未來的研究中探討。盡管在治療類型、劑量、療程和給藥方法上尤其是在中醫(yī)方面，療法之間存在巨大差異，但對具有一致治療的研究進(jìn)行Meta分析并沒有顯示出高度的異質(zhì)性。主要的異質(zhì)性來自Meta分析，因?yàn)?項(xiàng)以上的研究較少。由于治療分散，研究較少，筆者無法進(jìn)行亞組分析并得出結(jié)論。此外，筆者納入了34項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，其中31項(xiàng)為高風(fēng)險(xiǎn)或中等風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果可能會(huì)受到影響。作為藥物安全性評價(jià)，較多嚴(yán)重、罕見的不良事件會(huì)以個(gè)案、病例序列等形式報(bào)告，本研究僅納入RCT、類試驗(yàn)和隊(duì)列研究，對安全性評價(jià)而言可能存在選擇性偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

在SARS-CoV-2患者中，LPV/RIT和大劑量氯喹存在安全性問題。其他治療，如小劑量氯喹、瑞德西韋、鹽酸阿比多爾、類固醇激素和中藥，在本研究的所有安全性結(jié)果中沒有明顯的安全性問題。在SARS-CoV患者中，中醫(yī)藥可能是一種安全的治療方法。本研究結(jié)果可為臨床治療提供參考。重新應(yīng)用已知的治療方法是一種替代策略，但有必要重新考慮如何應(yīng)用這些治療方法，科學(xué)制定個(gè)性化的治療方案，及時(shí)監(jiān)測不良反應(yīng)。此外，指南推薦了許多治療方法并應(yīng)用于臨床實(shí)踐，但沒有得出明確的安全性結(jié)論，也缺乏高質(zhì)量的RCT。未來需要更標(biāo)準(zhǔn)化的治療和高質(zhì)量的RCT來補(bǔ)充證據(jù)，同時(shí)探索安全控制COVID-19大流行的藥物靶點(diǎn)。