李戈，楊智榮，趙厚宇，劉志科，宋海波，詹思延，孫鳳

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)健康科學(xué)與工程學(xué)院，天津 301617；2.中國(guó)科學(xué)院深圳理工大學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)與控制工程學(xué)院，深圳 518055；3.英國(guó)劍橋大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院初級(jí)醫(yī)療中心，劍橋 CB1 8RN； 4.北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系，北京 100191；5.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心中藥監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)部，北京 100022)

藥品/醫(yī)療器械的監(jiān)管覆蓋醫(yī)藥產(chǎn)品從研究開(kāi)發(fā)開(kāi)始的全生命周期，是衛(wèi)生管理部門(mén)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、科研院所、生產(chǎn)銷(xiāo)售企業(yè)和患者等共同關(guān)注的重要話題。在過(guò)去的幾十年間，指導(dǎo)衛(wèi)生監(jiān)管決策和臨床指南制定的金標(biāo)準(zhǔn)是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)及對(duì)既往相關(guān)RCT研究進(jìn)行的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析(systematic review and Meta-analysis，SR/MA)，根本原因在于RCT通過(guò)隨機(jī)化設(shè)置內(nèi)對(duì)照的方式可以有效控制基線混雜[1-3]。但是，RCT的研究環(huán)境通常過(guò)于理想化，基于RCT研究的證據(jù)效力(efficacy)與實(shí)際效果(effectiveness)往往并不相同，有時(shí)甚至存在較大差異[4]。此外，RCT研究通常存在多種局限性，例如研究樣本量偏小、隨訪時(shí)間較短、研究成本較高、部分研究存在倫理困境而難以實(shí)施等[5]。因此，近十幾年，收集/利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)(real-world data，RWD)開(kāi)展真實(shí)世界研究(real-world study，RWS)產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)(real-world evidence，RWE)的研究方式日益普遍。相比于RCT，RWS人群覆蓋面廣、代表性好、成本低、耗時(shí)少且可操作性強(qiáng)，可獲得目標(biāo)人群應(yīng)用的實(shí)際效果和長(zhǎng)期安全性證據(jù)，其應(yīng)用價(jià)值已得到認(rèn)可[3-7]。

在監(jiān)管決策需求和大數(shù)據(jù)技術(shù)發(fā)展的雙重驅(qū)動(dòng)下，世界各國(guó)衛(wèi)生決策機(jī)構(gòu)致力于RWS的方法學(xué)研究，以提高RWE的級(jí)別[8]，為臨床及監(jiān)管決策提供最佳證據(jù)支持[9-10]。2021年4月，我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則(試行)》[11]。基于RWD開(kāi)展RWS能否產(chǎn)生高質(zhì)量的RWE，取決于研究設(shè)計(jì)是否嚴(yán)謹(jǐn)以及對(duì)偏倚和混雜的控制是否嚴(yán)格[12-13]。對(duì)比是流行病學(xué)研究方法的核心思想之一，通過(guò)設(shè)置對(duì)照來(lái)實(shí)現(xiàn)，最理想的對(duì)比是同質(zhì)的人群在相同時(shí)間內(nèi)分別經(jīng)歷暴露和非暴露兩種狀態(tài)，不僅可以發(fā)現(xiàn)信號(hào)，而且通過(guò)模擬反事實(shí)場(chǎng)景，增強(qiáng)因果推斷強(qiáng)度。RWD常見(jiàn)于多源異構(gòu)的觀察性數(shù)據(jù)，RWS對(duì)照設(shè)置的合適與否直接決定了研究質(zhì)量以及RWE的可靠性。

目前，已有學(xué)者對(duì)基于RWD開(kāi)展觀察性研究?jī)?nèi)對(duì)照選擇方法進(jìn)行了系統(tǒng)總結(jié)[14-15]。外對(duì)照這幾年在RWS中也被廣泛提及，已成為RWS一個(gè)重要話題，除了拓展了傳統(tǒng)外對(duì)照在觀察性研究中的應(yīng)用場(chǎng)景，在臨床實(shí)踐中真實(shí)世界外對(duì)照試驗(yàn)(externally controlled trials，ECT)證據(jù)使用頻率也逐漸增加[16]。但迄今為止，筆者尚未見(jiàn)國(guó)內(nèi)研究者對(duì)RWS的外對(duì)照的應(yīng)用進(jìn)行全面介紹。本文將概述RWS外對(duì)照含義、分類(lèi)、研究設(shè)計(jì)、質(zhì)量評(píng)估及其應(yīng)用場(chǎng)景。

1 外對(duì)照

1.1外對(duì)照定義和類(lèi)別

1.1.1外對(duì)照定義 外對(duì)照的定義出自隊(duì)列研究[17]，后來(lái)不斷演變，相繼出現(xiàn)過(guò)以下稱呼：歷史對(duì)照(historical controls)、合成對(duì)照(synthetic controls)、自然史對(duì)照(natural history controls)、外對(duì)比(external comparators)等[18]。隨后拓展至臨床干預(yù)試驗(yàn)和RWS。外對(duì)照是一個(gè)相對(duì)而非絕對(duì)概念，內(nèi)/外對(duì)照邊界是一個(gè)灰色交叉區(qū)間，需回到流行病學(xué)三間分布的理念，取決于對(duì)比組間研究對(duì)象在時(shí)間、空間及人群間的相似性。

RCT可以設(shè)置安慰藥對(duì)照、陽(yáng)性對(duì)照、不同劑量對(duì)照以及空白對(duì)照，與試驗(yàn)組來(lái)自同一目標(biāo)總體，同期接受干預(yù)，屬于內(nèi)對(duì)照。當(dāng)RCT的內(nèi)對(duì)照研究人數(shù)不足或者缺乏時(shí)，如單臂研究(single-arm trial，SAT)，可以從其他試驗(yàn)或歷史病例中找一組特征相似的研究對(duì)象，即在該研究之外合成一個(gè)接受不同干預(yù)措施的對(duì)比組，即為外對(duì)照[19-21]。補(bǔ)充設(shè)置外對(duì)照的臨床研究，是一種RCT-RWS混合研究類(lèi)型。

1.1.2外對(duì)照構(gòu)建方式 對(duì)于RWS，根據(jù)研究型數(shù)據(jù)庫(kù)和研究問(wèn)題選擇適合的研究設(shè)計(jì)，如隊(duì)列研究、病例-對(duì)照研究、巢式病例-對(duì)照研究、自身前后對(duì)照研究等[22]。隨著多中心隊(duì)列聯(lián)盟構(gòu)建，按照研究框架區(qū)分內(nèi)、外對(duì)照并不適合。因此，在應(yīng)用RWD進(jìn)行RWS設(shè)計(jì)時(shí)，需要根據(jù)對(duì)照組與暴露組的特征分布一致性確定是否設(shè)置外對(duì)照。當(dāng)內(nèi)對(duì)照研究人數(shù)不充足時(shí)，可依據(jù)暴露組的特征合成一個(gè)特征相似的外對(duì)照作為補(bǔ)充或者替換內(nèi)對(duì)照，這些特征包括社會(huì)人口學(xué)信息、臨床特征、保險(xiǎn)狀態(tài)、就醫(yī)偏好，以及有關(guān)地理、風(fēng)俗、制度等方面的特征。外對(duì)照人群可以來(lái)自既往已完成的RCT(歷史外對(duì)照)，也可以來(lái)源于RWD(可以是歷史/平行同期的，也可以是回顧性/前瞻性的)，因此根據(jù)外對(duì)照與暴露組在時(shí)間軸上的關(guān)系，可以構(gòu)建5種外對(duì)照，見(jiàn)圖1[3，23]。此外，外對(duì)照也可以源自不同于原始研究的地域(如多中心平行對(duì)照)或人群(如不同的源人群)[18，23]。

注：用5種顏色區(qū)分5種構(gòu)建方式，其中實(shí)線為暴露組，虛線為外對(duì)照。圖1 基于RWD構(gòu)建外對(duì)照的5種方式Note：Five colors were used to distinguish five kinds of construction methods，where solid line represents exposure group，and dashed line represents the external control.Fig.1 Five ways to construct external control based on RWD

1.1.3設(shè)置外對(duì)照的研究類(lèi)型 利用RWD構(gòu)建外對(duì)照時(shí)，首先需要尋找與研究問(wèn)題匹配的數(shù)據(jù)庫(kù)，并評(píng)估其適用性，確定目標(biāo)人群的代表性、干預(yù)信息和重要混雜因素記錄的全面性及結(jié)局指標(biāo)的準(zhǔn)確性[22]。然后以傳統(tǒng)的RCT設(shè)計(jì)為基準(zhǔn)，根據(jù)場(chǎng)景和研究問(wèn)題利用RWD形成外對(duì)照，可以考慮的研究設(shè)計(jì)有多種組合：當(dāng)RCT內(nèi)對(duì)照樣本量不充足時(shí)，在RWD中匹配合適數(shù)量的外對(duì)照；當(dāng)RCT內(nèi)對(duì)照樣本量充足時(shí)，在RWD中匹配外對(duì)照，增強(qiáng)了研究外推性；對(duì)于單臂研究，利用RWD匹配外對(duì)照，稱為補(bǔ)充單臂研究結(jié)果的解釋性增強(qiáng)；對(duì)于單臂研究，利用RWD或其他臨床試驗(yàn)合成標(biāo)準(zhǔn)治療(standard of care，SOC)效果作為外對(duì)照，而不用個(gè)體數(shù)據(jù)(individual patient data，IPD)直接比較；在隊(duì)列研究之外為暴露組尋找非暴露組；利用RWD構(gòu)成兩個(gè)觀察干預(yù)組，比較實(shí)際的干預(yù)效果(effectiveness)[18，24]。

1.2偏倚風(fēng)險(xiǎn)控制及外對(duì)照質(zhì)量評(píng)估

1.2.1外對(duì)照研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)控制 為了提高單臂研究和RWS因果推斷真實(shí)性，強(qiáng)化證據(jù)的可信度，必須充分了解ECT的偏倚，并在研究設(shè)計(jì)階段減少潛在的偏倚風(fēng)險(xiǎn)[7，22]。流行病學(xué)研究中常見(jiàn)偏倚控制措施適用于ECT，常見(jiàn)的偏倚及控制策略有[22]：①選擇偏倚，使用客觀指標(biāo)作為納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，如疾病診斷編碼、金標(biāo)準(zhǔn)檢查結(jié)果及處方藥品構(gòu)建算法定義研究對(duì)象。②混雜偏倚，按照試驗(yàn)組的基本特征合成外對(duì)照，如年齡、性別構(gòu)成、臨床分期及合并癥等，但是當(dāng)基線信息不足或者缺失，則無(wú)法預(yù)測(cè)和控制殘余混雜。③信息偏倚，試驗(yàn)組與外對(duì)照的暴露、結(jié)局和協(xié)變量的確定和設(shè)置盡可能一致，測(cè)量方法和標(biāo)準(zhǔn)一致，對(duì)于縱向研究，組間測(cè)量時(shí)間間隔一致；定義標(biāo)準(zhǔn)并驗(yàn)證算法，控制處方信息與患者實(shí)際用藥不符可能產(chǎn)生的錯(cuò)分偏倚。另外，外對(duì)照與研究觀察組的數(shù)據(jù)集信息缺失程度、類(lèi)別不一致，填補(bǔ)數(shù)據(jù)或者剔除數(shù)據(jù)都有可能增加額外偏倚[25]。

1.2.2外對(duì)照研究的質(zhì)量評(píng)估 外對(duì)照質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1[23]，高質(zhì)量的外對(duì)照特征與試驗(yàn)組具有“互換性(exchangeability)”，即受試對(duì)象基本特征和結(jié)局指標(biāo)定義測(cè)量高度一致，無(wú)明顯偏倚，而且充分考慮了協(xié)變量。為此盡可能利用實(shí)施完好的RCT試驗(yàn)組，并通過(guò)合適的統(tǒng)計(jì)方法確定臨床特征、場(chǎng)景設(shè)定、人口學(xué)分布與當(dāng)前試驗(yàn)組的可比性可靠有效。

表1 外對(duì)照質(zhì)量評(píng)價(jià)清單Tab.1 Quality evaluation list of external control

1.3外對(duì)照研究統(tǒng)計(jì)分析與報(bào)告 在進(jìn)行外對(duì)照研究統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，可參考中國(guó)真實(shí)世界數(shù)據(jù)與研究聯(lián)盟(ChinaREAL)制定的規(guī)范，如預(yù)先制定研究統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃(statistical analysis plan，SAP)，根據(jù)臨床意義預(yù)先設(shè)定效應(yīng)值，計(jì)算樣本量，評(píng)估和控制偏倚的策略，制定缺失數(shù)據(jù)處理、調(diào)整混雜及敏感性分析的方案等[26]。但是外對(duì)照研究統(tǒng)計(jì)分析有些特殊性，如貝葉斯模型由基于現(xiàn)有知識(shí)的先驗(yàn)分布，基于當(dāng)前試驗(yàn)數(shù)據(jù)的似然分布和更新信息的后驗(yàn)分布構(gòu)成[18]，適合補(bǔ)充了外對(duì)照的RCT研究。

1.3.1合成外對(duì)照的統(tǒng)計(jì)方法 盡管可以直接從外部研究或RWD中收集IPD作外對(duì)照，從而在研究?jī)?nèi)降低使用或者不設(shè)內(nèi)對(duì)照。但是，由于存在患者特征差異和混雜因素，直接利用IPD或許過(guò)于簡(jiǎn)單。嚴(yán)格使用傾向性評(píng)分匹配和Meta分析設(shè)置外對(duì)照更可靠和有效[27]。

利用傾向性評(píng)分設(shè)置外對(duì)照，不僅適用于觀察性研究，也適用于SAT和補(bǔ)充外對(duì)照的RCT，最終目的是降低混雜影響，使得對(duì)比組間具有互換性[18]，從而增強(qiáng)研究的因果推斷能力。

利用隨機(jī)效應(yīng)模型的Meta分析獲得外對(duì)照的預(yù)測(cè)值，根據(jù)數(shù)據(jù)源的類(lèi)型，可用的方法有：根據(jù)基線調(diào)整協(xié)變量的Meta回歸、多種干預(yù)比較的網(wǎng)狀Meta分析、多結(jié)局變量的多元Meta分析等。該方法考慮了試驗(yàn)間的異質(zhì)性及不同試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)人群的異質(zhì)性[27]。數(shù)據(jù)源可以來(lái)自多個(gè)歷史RCTs的相同安慰藥/干預(yù)組的IPD，也可以整合既往發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。目前該方法多用于公開(kāi)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，亦可嘗試應(yīng)用RWD。

1.3.2外對(duì)照研究報(bào)告規(guī)范 大部分設(shè)置外對(duì)照的研究是RWS，可依據(jù)觀察性研究報(bào)告規(guī)范STROBE(The STrengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology)拓展而來(lái)的RECORD(The REporting of studies Conducted using Observational Routinely-collected health Data)[28-29]和事先擬定的SAP撰寫(xiě)研究報(bào)告。特別需要注意報(bào)告[22，26]：①數(shù)據(jù)來(lái)源和篩選流程。②偏倚評(píng)估和處理缺失數(shù)據(jù)方法。③外對(duì)照合成的統(tǒng)計(jì)方法及理由。④外對(duì)照與觀察組比較的統(tǒng)計(jì)分析方法選擇及其理由。⑤結(jié)果部分詳細(xì)描述基線特征，及各個(gè)結(jié)局事件的統(tǒng)計(jì)描述和假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果；主要結(jié)局的敏感性分析結(jié)果。

1.4外對(duì)照研究倫理 許多外對(duì)照研究設(shè)計(jì)通常是在RCT存在倫理問(wèn)題時(shí)的備選方案，因此在倫理問(wèn)題上外對(duì)照研究比傳統(tǒng)RCT更有優(yōu)勢(shì)。另外，在利用RWD合成外對(duì)照進(jìn)行RWS時(shí)，外對(duì)照研究倫理規(guī)范與內(nèi)對(duì)照相同，但是因?yàn)樯婕暗娜巳悍秶螅栽诠蚕硌芯啃枰貏e注意確保信息安全。

1.5真實(shí)世界研究外對(duì)照應(yīng)用實(shí)例和場(chǎng)景

1.5.1醫(yī)療實(shí)踐中發(fā)生率低的病種 日常診療中的罕見(jiàn)病，病例過(guò)少無(wú)法實(shí)施RCT，通常進(jìn)行單臂試驗(yàn)。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)興起，根據(jù)基因構(gòu)成對(duì)很多疾病進(jìn)行了更細(xì)致的亞型劃分，例如非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung carcinoma，NSCLC)的表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變亞型[23]。復(fù)發(fā)、難治重癥研究困境與之相似。通過(guò)合理設(shè)置外對(duì)照可以更好地解釋試驗(yàn)結(jié)果，彌合證據(jù)裂痕，增加獲得審批的概率。截至2019年12月，以單臂試驗(yàn)證據(jù)提交世界衛(wèi)生組織衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估(Health Technology Assessment，HTA)審批的項(xiàng)目逐年增加，疾病譜廣泛，以腫瘤、代謝、血液/免疫、感染性疾病為主[16]。案例1：阿維魯單抗(avelumab，商品名 Bavencio)，簡(jiǎn)稱B藥，基于一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、單組、全球多中心Ⅱ臨床試驗(yàn)(JAVELIN Merkel 200)，與同期外對(duì)照(以美國(guó)和歐洲的平行病例回顧為基線數(shù)據(jù))比較后，2017年獲美國(guó)食品藥品管理局(FDA)和EMA批準(zhǔn)用于治療罕見(jiàn)且預(yù)后極差的Merkel細(xì)胞癌[3]；基于歷史外對(duì)照(基于電子醫(yī)療數(shù)據(jù)庫(kù)和德國(guó)腫瘤登記共同構(gòu)建的自然史隊(duì)列)，2021年5月7日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)B藥增加適應(yīng)證：用于治療晚期腎細(xì)胞癌和擴(kuò)散的尿路上皮癌[24]。案例2：博納吐單抗(blinatumomab，商品名BLINCYTO)，根據(jù)一項(xiàng)多中心單臂臨床試驗(yàn)與注冊(cè)病例形成的歷史外對(duì)照比較結(jié)果，2014年獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL) 的一個(gè)亞型[Ph-陰性 B-前體(R/R) ALL][19]。

1.5.2單臂研究 醫(yī)療器械是多學(xué)科技術(shù)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)交叉融合的產(chǎn)物，被應(yīng)用在疾病的預(yù)防、診斷、治療、監(jiān)護(hù)、康復(fù)等領(lǐng)域，其監(jiān)管評(píng)估涵蓋上市前后的整個(gè)生命周期[30]。由于倫理學(xué)和可行性限制，對(duì)Ⅲ類(lèi)高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品無(wú)法實(shí)施RCT進(jìn)行評(píng)估[30]。美國(guó)FDA支持主動(dòng)監(jiān)測(cè)，并逐漸構(gòu)建起醫(yī)療器械生產(chǎn)方、衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估監(jiān)管方、醫(yī)療服務(wù)方和健康支付方合作體系[31]。常規(guī)收集和分析上市后臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)和患者體檢數(shù)據(jù)，通過(guò)利用歷史或同期外對(duì)照，產(chǎn)生了諸多安全性/有效性的RWE，進(jìn)而改善醫(yī)藥產(chǎn)品和技術(shù)的局限性、擴(kuò)大適應(yīng)證，成為監(jiān)管機(jī)構(gòu)審批醫(yī)藥產(chǎn)品和證據(jù)體重新分級(jí)的依據(jù)[31]。外科手術(shù)具有侵入性、復(fù)雜性、個(gè)體化、高度依賴操作者技能等特點(diǎn)，2009年，IDEAL(The Idea，Development，Exploration，Assessment，and Long-term Follow-up)協(xié)作網(wǎng)正式提出了IDEAL框架與建議，該框架將外科干預(yù)的評(píng)價(jià)路徑分成5個(gè)階段，其中第3階段評(píng)價(jià)，以當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療為外對(duì)照，評(píng)估外科創(chuàng)新療效及安全性[32]。即使倫理和可行性都滿足，在RCT完成后，可將安慰藥或SOC對(duì)照病例納入到試驗(yàn)組，繼續(xù)拓展試驗(yàn)，通過(guò)合理設(shè)置外對(duì)照獲得長(zhǎng)期有效性或安全性結(jié)局證據(jù)。同理，可以設(shè)置外對(duì)照完善藥物上市后安全性試驗(yàn)，并提供附加結(jié)局及終點(diǎn)結(jié)局等方面證據(jù)，為監(jiān)管決策在人群外推、擴(kuò)大適應(yīng)證、合并用藥等方面提供決策依據(jù)[18]。

1.5.3其他潛在場(chǎng)景 開(kāi)展藥物/醫(yī)療器械經(jīng)濟(jì)學(xué)RWS，除了可以提供成本和健康相關(guān)證據(jù)，有助于合理配置有限的醫(yī)療資源[33]，還能同時(shí)了解實(shí)際醫(yī)療環(huán)境中醫(yī)生和患者的醫(yī)療行為，如可以設(shè)置不同時(shí)期的歷史外對(duì)照，了解變化和趨勢(shì)。結(jié)合RWS中醫(yī)藥研究場(chǎng)景可以有以下幾個(gè)方面：評(píng)價(jià)中醫(yī)藥安全性、發(fā)現(xiàn)規(guī)律提出假說(shuō)、明確非藥物療法臨床價(jià)值和適應(yīng)證、評(píng)估疾病預(yù)防技術(shù)、評(píng)價(jià)中西藥物合并用藥[34]。如中醫(yī)藥的安全性問(wèn)題，可以在大的隊(duì)列聯(lián)盟里找到試驗(yàn)組和平行外對(duì)照，長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)相關(guān)結(jié)局。在預(yù)防慢性病的非免疫規(guī)劃疫苗方面，我國(guó)尚有較大發(fā)展空間，如HPV疫苗[35]。安全性是疫苗研發(fā)和推廣的根基和保障[36]，為此，疫苗的安全信號(hào)監(jiān)測(cè)一直以來(lái)都是重要話題?；赗WS監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，通過(guò)歷史外對(duì)照或者前瞻性平行外對(duì)照，可以估計(jì)出各種不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，也可以評(píng)估疫苗獲益，有助于疫苗推廣及良性有序發(fā)展，提高一級(jí)預(yù)防證據(jù)質(zhì)量，促進(jìn)人群健康[27]。在這些研究中合理設(shè)置外對(duì)照，可以回答非常廣泛的實(shí)際問(wèn)題。

2 啟示

RWD和RWS如何為藥械監(jiān)管、醫(yī)保決策、醫(yī)療健康管理等衛(wèi)生領(lǐng)域的循證監(jiān)管決策提供有力證據(jù)成為重要話題。由于倫理、可行性及過(guò)于嚴(yán)格的納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，RCT不足以回答所有臨床問(wèn)題，RWE作為補(bǔ)充和替代方案在一些領(lǐng)域的循證監(jiān)管決策中受到重視。相信未來(lái)我國(guó)生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域RWS數(shù)量和質(zhì)量都會(huì)有重要突破，為臨床決策和藥械監(jiān)管提供更廣泛、更可靠的證據(jù)，在這個(gè)過(guò)程中依據(jù)流行病學(xué)的原理方法恰當(dāng)選擇外對(duì)照是解決問(wèn)題的技術(shù)之一。當(dāng)評(píng)估藥物/醫(yī)療器械存在倫理問(wèn)題，或者對(duì)其進(jìn)行適用人群拓展、超說(shuō)明書(shū)使用或者長(zhǎng)期使用的有效性和安全性評(píng)價(jià)時(shí)，可以考慮設(shè)置外對(duì)照，同時(shí)注意選擇合適的外對(duì)照形式，提高外對(duì)照質(zhì)量，控制研究偏倚，保證研究結(jié)果的真實(shí)性和可靠性。