李洪波，鄭雪松，王文慧

(北華大學(xué)附屬醫(yī)院，吉林 吉林 132011)

根據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)發(fā)布的最新數(shù)據(jù)顯示：目前乳腺癌(breast Cancer)已經(jīng)超過肺癌成為全球最常見的新發(fā)癌癥，位于女性癌癥死亡人數(shù)的第一位，嚴(yán)重危害女性的生命健康[1].有研究[2]顯示：新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)是局部晚期乳腺癌和炎性乳腺癌治療的優(yōu)選方法，可降低患者臨床分期、增加手術(shù)機(jī)會、提高保乳率、增加病理完全緩解(pCR)率.pCR是臨床無病生存期(DFS)和總體生存率(OS)的有效預(yù)測因子.NACT評估手段有限，目前磁共振成像(MRI)是評估NACT療效比較有效的手段之一，但基層醫(yī)院應(yīng)用MRI在經(jīng)濟(jì)、技術(shù)上都存在一定難度.因此，應(yīng)尋求一種適合基層醫(yī)院的檢測方法.本研究主要探討超聲聯(lián)合Ki-67(一種由MKI67 基因編碼的蛋白質(zhì)，與腫瘤增殖能力相關(guān)的抗原)對NACT療效進(jìn)行有效評估的價值.

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取北華大學(xué)附屬醫(yī)院2017年1月—2020年9月入院的NACT患者52例，均為女性，排除轉(zhuǎn)院患者4例，數(shù)據(jù)缺失3例，最終有45例患者入組，患者年齡45～66歲，平均(51.24±9.12)歲.

方法：入院后，患者行組織穿刺活檢術(shù)，病理結(jié)果顯示為乳腺癌，并附有免疫組化(IHC)結(jié)果(ER、PR、Her-2、Ki-67等)；NACT期間，每2周行1次超聲評估；NACT結(jié)束后均行手術(shù)治療，術(shù)后病理附有IHC結(jié)果.本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均了解研究內(nèi)容并自愿簽署知情同意書.

1.2 超聲及病理檢測

1.2.1 超聲檢測

應(yīng)用飛利浦iU Elite掃描儀(飛利浦醫(yī)療保健公司，荷蘭)對NACT前后患者病灶情況進(jìn)行評價.

1.2.2 病理檢測

本研究所有IHC切片由選定的兩名病理學(xué)專家在顯微鏡下獨立評分，所有數(shù)據(jù)均為觀察平均值.在Ki-67表達(dá)檢測中，Ki-67表達(dá)以核染色陽性浸潤性腫瘤細(xì)胞數(shù)占總腫瘤細(xì)胞數(shù)的百分比進(jìn)行評估，并記錄陽性細(xì)胞的平均百分比.

1.3 觀察指標(biāo)

患者NACT前后病灶直徑及Ki-67數(shù)據(jù)變化；NACT后超聲評估、Ki-67變化與病理學(xué)分級關(guān)系；超聲聯(lián)合Ki-67評估結(jié)果與病理學(xué)分級關(guān)系.

根據(jù)2000版《實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)》[3]進(jìn)行影像學(xué)評估，結(jié)果分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD).影像學(xué)評估有效為 CR+PR，無效為 SD+PD.病理學(xué)療效評估應(yīng)用《Miller-Payne(M-P)分級標(biāo)準(zhǔn)》[4]進(jìn)行分級，分為Ⅰ～Ⅴ級，其中，病理學(xué)療效評估有效為Ⅲ～Ⅴ級，無效為Ⅰ～Ⅱ級.Ki-67變化以下降為有效，不下降為無效.

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 基本信息

患者腫瘤AJCC分期、TNM分期、分子分型、影像學(xué)評估、病理學(xué)分級等基本信息見表1.

表1 患者基本信息Tab.1 Basic information of patients

2.2 NACT前后病灶直徑及Ki-67變化

超聲下NACT前后病灶直徑及Ki-67變化情況見表2.

表2 超聲下NACT前后病灶直徑及Ki-67變化情況Tab.2 Changes of lesion size and Ki-67 before and after NACT under ultrasound

2.3 影像學(xué)評估、Ki-67變化與病理學(xué)分級關(guān)系

在45例NACT患者中，超聲敏感性為87.5%(28/32)，特異性為53.8%(7/13).NACT前后超聲評估與病理學(xué)MP分級相關(guān)性分析提示超聲評價與病理學(xué)分級評價一致，存在相關(guān)性(P=0.007)，Ki-67敏感性為78.8%(26/33)，特異性為58.3%(7/12).NACT前后Ki-67變化與病理學(xué)MP分級存在相關(guān)性(P=0.029)，二者聯(lián)合評估其敏感性為90.6%(29/32)，特異性為69.2%(9/13)，二者聯(lián)合與病理學(xué)MP分級存在相關(guān)性(P=0.001)，且超聲聯(lián)合Ki-67對NACT療效評估效果更好.見表3.

表3 影像學(xué)評估和Ki-67變化與病理學(xué)分級評估相關(guān)性Tab.3 Correlation of imaging evaluation and Ki-67 changes with pathological grade evaluation

3 討 論

世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)發(fā)布了2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)：2020年全球新發(fā)癌癥病例1 929萬例，其中一個最明顯的變化是乳腺癌新發(fā)病例數(shù)的快速增長，達(dá)226萬，首次正式取代肺癌(220萬)成為全球第一大癌癥，占所有新增癌癥患者的11.7%，嚴(yán)重威脅女性的生命健康[5].

目前，中國部分女性患者首次確診乳腺癌時已經(jīng)屬于晚期，部分患者失去了手術(shù)治療的機(jī)會.新輔助化療(NACT)的優(yōu)勢在于可以降低臨床分期，使不能手術(shù)的患者重新獲得手術(shù)治療的機(jī)會，甚至可以達(dá)到保留乳房外形的治療效果，明顯提高了患者的生存質(zhì)量.在NACT過程中，需要定期進(jìn)行療效評估，以保證治療的有效性.臨床上NACT療效評估方法多采用影像學(xué)檢查，包括PET/CT、MRI、超聲等[6]，而病理結(jié)果是NACT療效評估金標(biāo)準(zhǔn)，但在基層醫(yī)院應(yīng)用MRI檢測評估療效有一定的困難，限制了MRI在基層臨床的廣泛應(yīng)用，因此，尋求一種適用、經(jīng)濟(jì)、準(zhǔn)確可靠的檢查方法成為眾多學(xué)者在相關(guān)領(lǐng)域的研究熱點之一.本研究以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，通過超聲聯(lián)合Ki-67對NACT的療效進(jìn)行預(yù)測.Ki-67是一種核蛋白，是與細(xì)胞增殖相關(guān)的蛋白質(zhì)，與腫瘤的發(fā)生、浸潤、種植和轉(zhuǎn)移過程相關(guān)，除G0期外，其表達(dá)于細(xì)胞周期的各個階段，它是預(yù)測乳腺癌患者預(yù)后的標(biāo)志物.預(yù)后不良患者的Ki-67多高表達(dá)，NACT后Ki-67高表達(dá)是預(yù)后的不良因素[7].同時Ki-67可能是pCR的獨立預(yù)測因子，pCR患者預(yù)后明顯優(yōu)于非pCR患者，所以通過檢測NACT后殘留癌中的Ki-67可以評估非pCR患者的預(yù)后[8].ZHAO Y等[9]研究認(rèn)為，Ki-67對NACT療效評估有明顯意義，但是KIM T等[10]研究發(fā)現(xiàn)：Ki-67對NACT療效評估有一定限制性，所以目前研究結(jié)論不完全一致.本研究以Ki-67數(shù)據(jù)下降為有效組，以Ki-67數(shù)據(jù)不變及上升為無效組進(jìn)行探討，并以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，研究結(jié)果顯示：Ki-67作為細(xì)胞增殖檢測指標(biāo)可以很好地評估NACT療效.本研究提示：評估NACT療效需要考慮Ki-67下降幅度；對Ki-67原始基線做界定，當(dāng)初始數(shù)據(jù)較低時，NACT后如果無明顯變化，可以將每周期的Ki-67視作連續(xù)性標(biāo)記物進(jìn)行動態(tài)分析，以評估NACT療效.

目前，MRI被認(rèn)為是臨床上評估NACT療效比較好的檢查手段，但價格昂貴，是MRI最大的缺點，同時NACT后應(yīng)用MRI檢查會高估或者低估殘余腫瘤范圍；而超聲優(yōu)點是低成本、無創(chuàng)成像、易普及，能顯示不可觸及的腫塊[11-12].本研究結(jié)果顯示：超聲可以對NACT療效進(jìn)行有效的評估，同時超聲造影、增強(qiáng)超聲等評估療效手段也是當(dāng)下學(xué)者研究熱點之一.VRIENS B E[13]研究認(rèn)為，對于預(yù)測乳腺癌NACT療效上MRI與超聲的效果相當(dāng)，并且超聲應(yīng)用更為方便、經(jīng)濟(jì).LEE S C[14]等認(rèn)為，增強(qiáng)超聲是評估NACT治療效果很有價值的影像學(xué)方法，并且與MRI是具有可比性的.本研究所得結(jié)論與上述學(xué)者結(jié)果相近，應(yīng)用超聲檢測其參數(shù)可客觀反映乳腺癌NACT前后病灶直徑，特別是對于MRI普及不到的基層地區(qū)，超聲的普及應(yīng)用對于NACT療效評估是很有意義的預(yù)測手段.本研究應(yīng)用超聲和Ki-67分別對NACT療效進(jìn)行評估，數(shù)據(jù)顯示：超聲聯(lián)合Ki-67評估的靈敏度為90.6%，特異度為69.2%，與病理學(xué)MP分級存在顯著相關(guān)性(P=0.001).

綜上所述，超聲聯(lián)合Ki-67評估NACT療效可以作為NACT治療中療效評估手段，特別是對于不能常規(guī)開展MRI檢測技術(shù)的基層醫(yī)院更具有實際意義.但本次研究為單一回顧性研究，樣本量較少，隨著今后研究的不斷深入，通過擴(kuò)大樣本量，更加科學(xué)合理地探討Ki-67在NACT中的應(yīng)用價值.