王秋紅，鄭冬麗，司艷娟

(濟(jì)源市人民醫(yī)院消化血液科，濟(jì)源 454000)

急性淋巴細(xì)胞白血病等血液腫瘤在臨床較常見，且其發(fā)病率近年來(lái)呈現(xiàn)不斷增加趨勢(shì)?；熓茄耗[瘤全身治療的重要手段，可有效延長(zhǎng)患者的生存期[1]?；熕幬镞M(jìn)行腫瘤細(xì)胞殺滅和抑制其分裂的同時(shí)，可產(chǎn)生骨髓抑制從而導(dǎo)致血小板減少[2]?；熕卵“鍦p少癥(chemotherapy-induced thrombocytopenia,CIT)在化療患者中較常見，可通過人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin，rhTPO)或重組人白介素-11(recombinant human interleukin 11，rhIL-11)等促血小板生成因子及中藥等進(jìn)行治療，但療效不一，且部分患者療效不理想[3-4]。因此，本研究分析rhTPO、rhIL-11聯(lián)合中成藥生血寶合劑治療急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)CIT療效，并分析其治療安全性，以期為探尋治療ALL患者CIT更佳治療方案。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2018年6月～2020年6月收治的ALL患者CIT 98例作為研究對(duì)象。根據(jù)ALL患者CIT治療方案分為A組(n=41)和B組(n=57)。兩組一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 經(jīng)骨髓穿刺和病理檢查明確診斷為ALL者。② 初治ALL者。③ 采用長(zhǎng)春地辛、柔紅霉素、左旋門冬酰胺酶和地塞米松(vindesine,daunorubicin,L-asparaginase and dexamethasone，VDLD)化療方案治療且化療后達(dá)到完全緩解(complete remission，CR)者。④ 骨髓抑制所致血小板減少癥且血小板計(jì)數(shù)<70×109/L者。⑤ 氣血兩虛證者。⑥ 美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern United States Oncology Group，ECOG)體力狀況評(píng)分<2分者。⑦ 臨床資料齊全者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 未完成2個(gè)以上周期化療者。② 合并其他惡性腫瘤疾病者。③ 合并急性或慢性感染疾病者。④ 合并免疫系統(tǒng)疾病者。⑤ 合并嚴(yán)重肝腎功能不全者。⑥ 合并心臟疾病者。⑦ 合并出血傾向者。

1.2 治療方法

兩組成人ALL患者均采用常規(guī)VDLD方案化療[5]，具體如下：① 第1周：醋酸潑尼松片(浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33021207，規(guī)格5 mg)60 mg/m2,qd,口服治療。② 第2～4周：醋酸地塞米松片(百正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H41022763，規(guī)格0.75 mg)6 mg/m2,qd,口服治療，自第5周開始逐漸減少用量直至停止應(yīng)用。第8、15、22、29天：注射用硫酸長(zhǎng)春地辛(杭州民生藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057028，規(guī)格1 mg)3 mg/m2,最大用量4 mg,qd,靜脈滴注治療。第8～10天：注射用鹽酸柔紅霉素[瀚暉制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33020925，規(guī)格20 mg(按C27H29NO10計(jì))]40 mg/m2,qd,靜脈滴注治療。第8和22天：培門冬酶注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090015，規(guī)格5 ml∶3750 IU)2500 U/m2,qd治療。

A組化療后，當(dāng)血小板計(jì)數(shù)<70×109/L時(shí)，采用重組人血小板生成素注射液(沈陽(yáng)三生制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050048，規(guī)格15 000 U/ml)15 000 U/次、qd皮下注射+注射用重組人白介素-11[齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20030016，規(guī)格1.5 mg(1200萬(wàn)U)/瓶]1.5 mg/次,qd,皮下注射+生血寶合劑(清華德人西安幸福制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20050770，規(guī)格每1 ml相當(dāng)于飲片2.67 g)15 ml/次，tid，口服治療，療程14天或至血小板計(jì)數(shù)>100×109/L。當(dāng)血小板計(jì)數(shù)<20×109/L或者有出血傾向時(shí)，給予血小板(院內(nèi)分離)20 U(1個(gè)治療量)靜脈輸注。治療期間每周進(jìn)行3次血常規(guī)檢測(cè)、1次凝血功能檢測(cè)和1次肝腎功能檢測(cè)。

B組化療后，當(dāng)血小板計(jì)數(shù)<70×109/L時(shí)，采用注射用重組人白介素-11 1.5 mg/次/d皮下注射+生血寶合劑15 ml/次，tid，口服治療，療程14天或至血小板計(jì)數(shù)>100×109/L。當(dāng)血小板計(jì)數(shù)<20×109/L或者有出血傾向時(shí)，給予血小板20 U(1個(gè)治療量)輸注。治療期間每周進(jìn)行3次血常規(guī)檢測(cè)、1次凝血功能檢測(cè)和1次肝腎功能檢測(cè)。

1.3 觀察指標(biāo)和檢測(cè)方法

治療2周后參考《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》，由主治醫(yī)生根據(jù)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]。① 顯效：血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L。② 有效：70×109/L≤血小板計(jì)數(shù)<100×109/L且無(wú)出血癥狀。③ 無(wú)效：未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)。其中，顯效率和有效率均計(jì)入總體有效率，評(píng)價(jià)比較兩組療效。兩組治療期間每周進(jìn)行3次血常規(guī)檢測(cè)、1次凝血功能檢測(cè)和1次肝腎功能檢測(cè)，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果，統(tǒng)計(jì)比較兩組血小板計(jì)數(shù)下降的最低值、血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)最高值、血小板計(jì)數(shù)開始上升時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)達(dá)到峰值時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)<70×109/L持續(xù)時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至100×109/L時(shí)間和血小板輸注次數(shù)。并統(tǒng)計(jì)兩組不良反應(yīng)發(fā)生狀況，計(jì)算總不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

A組治療有效率高于B組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表2。

表2 兩組療效比較 n(%)

2.2 兩組血小板計(jì)數(shù)變化相關(guān)指標(biāo)比較

A組血小板計(jì)數(shù)下降的最低值、血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)最高值均高于B組，血小板計(jì)數(shù)開始上升時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)達(dá)到峰值時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)<70×109/L持續(xù)時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至100×109/L時(shí)間均短于B組，血小板輸注次數(shù)少于B組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血小板計(jì)數(shù)變化相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 兩組不良反應(yīng)情況分析

兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 n(%)

3 討論

ALL等惡性血液腫瘤疾病的發(fā)病近年來(lái)呈現(xiàn)不斷增加的趨勢(shì)。聯(lián)合化療是ALL等惡性腫瘤疾病的重要治療手段，但化療后患者常見骨髓抑制等不良反應(yīng)，且患者的中性粒細(xì)胞減少、免疫功能降低，容易發(fā)生各種感染，并可出現(xiàn)血小板減少的發(fā)生[7-8]。CIT是化療常見不良反應(yīng)，為抗腫瘤化療藥物對(duì)骨髓巨核細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，導(dǎo)致外周血中血小板計(jì)數(shù)<100×109/L，可增加化療患者出血風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)住院時(shí)間和增加治療費(fèi)用，嚴(yán)重者甚至可導(dǎo)致死亡等嚴(yán)重不良預(yù)后情況的發(fā)生[9-10]。且CIT的發(fā)生可導(dǎo)致化療劑量強(qiáng)度降低，因此部分患者不能承受化療而導(dǎo)致化療時(shí)間推遲或化療中止，可明顯影響抗腫瘤治療效果，且可增加患者痛楚和醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并可對(duì)患者長(zhǎng)期生存影響不利[11-13]。因此，ALL等腫瘤患者CIT的有效防治是目前研究的重要課題之一。

血小板減少癥治療以藥物治療為主，化療所致骨髓抑制可導(dǎo)致血小板減少癥的發(fā)生，而生血寶合劑可改善化療所致骨髓抑制及其相關(guān)不良反應(yīng)，且應(yīng)用安全性良好[14-15]。在血液腫瘤CIT治療中，臨床上一般采用rhIL-11注射以及血小板反復(fù)輸注治療。其中，rhIL-11為具有多種功能的細(xì)胞因子，可刺激多種造血干細(xì)胞分化而減輕化療所致骨髓抑制和血小板減少，但治療過程中可出現(xiàn)頭暈、頭痛、乏力等多種不良反應(yīng)，且起效慢、治療時(shí)間較長(zhǎng)，而多次反復(fù)進(jìn)行血小板輸注治療可造成輸血相關(guān)移植物抗宿主病以及輸注失效現(xiàn)象[16-18]。因此，改善腫瘤CIT治療方案及其療效十分必要。rhTPO是借助于基因重組技術(shù)，經(jīng)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)及一系列工序提純研制成的全長(zhǎng)糖基化血小板生成素，具有與體內(nèi)血小板生成素類似功能，屬造血生長(zhǎng)因子類物質(zhì)，可通過作用于人促血小板生成素受體，與人促血小板生成素受體結(jié)合從而調(diào)節(jié)聚合細(xì)胞增殖、分化、成熟、分裂等，可有效升高血小板水平，緩解腫瘤化療等造成的血小板減少癥[19-20]。因此，rhTPO應(yīng)用于ALL的VDLD方案所致血小板減少癥理論上可較rhIL-11、血小板輸注等取得更佳的效果。但目前rhTPO、rhIL-11、血小板輸注、生血寶合劑等在ALL患者CIT治療比較的相關(guān)研究較少。

因此，本研究采用rhTPO、rhIL-11聯(lián)合生血寶合劑治療ALL的VDLD方案所致血小板減少癥，所有患者均在血小板計(jì)數(shù)<20×109/L或者有出血傾向時(shí)給予血小板輸注治療。研究結(jié)果顯示，與rhIL-11聯(lián)合生血寶合劑治療ALL化療所致血小板減少患者進(jìn)行比較，采用rhTPO、rhIL-11聯(lián)合生血寶合劑治療ALL患者CIT的治療有效率得以改善，患者的血小板計(jì)數(shù)下降的最低值、血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)最高值提高，血小板計(jì)數(shù)開始上升時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)達(dá)到峰值時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)<70×109/L持續(xù)時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至100×109/L時(shí)間均縮短，血小板輸注次數(shù)減少，證實(shí)了rhTPO應(yīng)用于腫瘤CIT理論上可較rhIL-11取得更佳的效果這一推測(cè)，rhTPO、rhIL-11聯(lián)合生血寶合劑治療ALL患者CIT可行性良好。且2種治療方案患者的不良反應(yīng)發(fā)生率差異不大，不良反應(yīng)癥狀較輕，患者可耐受，總體治療安全性均較好，rhTPO、rhIL-11聯(lián)合生血寶合劑治療是ALL患者CIT安全有效的治療方案，其治療操作技術(shù)目前較為成熟且易于掌握，可在各醫(yī)院應(yīng)用?？商岣逜LL患者CIT療效，減少其造成的化療時(shí)間延遲和化療中止，從而有助于改善化療效果和患者生存預(yù)后。

綜上所述，較之rhIL-11、生血寶合劑聯(lián)合治療，rhTPO、rhIL-11、生血寶合劑聯(lián)合治療ALL患者CIT起效快速且療效更好，治療期間不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生，且其不良反應(yīng)較為輕微可耐受，是ALL患者CIT安全可行的優(yōu)質(zhì)治療方案。