李玉柳，劉玉潔，張書鋒，曹廣海，魏 磊，劉鈞菲，劉翠華

(鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，河南省兒童醫(yī)院，鄭州兒童醫(yī)院腎臟風(fēng)濕免疫科，鄭州 450018)

腎病綜合征(nephrotic syndrome)是兒科常見腎臟疾病之一，是由各種原因引起的腎小球?yàn)V過膜對(duì)血漿蛋白通透性增高，大量血漿蛋白自尿中丟失而導(dǎo)致的一組臨床綜合征，以大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥和水腫為主要臨床特點(diǎn)。糖皮質(zhì)激素是治療腎病綜合征的首選藥物，但對(duì)激素耐藥、頻繁復(fù)發(fā)、激素依賴的腎病綜合征患兒常需加用免疫抑制劑治療。他克莫司是一種強(qiáng)效的免疫抑制劑，已逐步成為兒童腎病綜合征首選的免疫抑制劑，但存在生物利用度個(gè)體差異較大、治療窗窄的問題，故臨床中需定期監(jiān)測(cè)血藥濃度。本研究通過分析本院近年來原發(fā)性腎病綜合征應(yīng)用他克莫司患兒的血藥濃度監(jiān)測(cè)情況及臨床效果，為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取本院2018年1月～2020年7月收治并應(yīng)用他克莫司的原發(fā)性腎病綜合征患兒52例作為研究對(duì)象。患兒的診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組制定的腎病綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料完整且確診為原發(fā)性腎病綜合征的患兒。排除標(biāo)準(zhǔn)：紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎、乙肝病毒相關(guān)性腎炎、遺傳性腎臟疾病等繼發(fā)性腎病患兒。

1.2 研究方法

回顧性分析52例患兒的病歷資料，記錄年齡、性別、體重、他克莫司服藥劑量及藥物調(diào)整情況、血藥濃度及其取樣時(shí)間、聯(lián)用藥物，行腎穿刺活檢術(shù)者記錄病理類型。定期門診隨訪觀察記錄應(yīng)用他克莫司治療前及治療后4和8周的24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、尿素、肌酐、總膽固醇、甘油三酯指標(biāo)變化。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

52例患兒中，男性患兒36例、女性患兒16例；最小年齡為3歲，最大年齡為12歲，平均年齡(5.3±4.15)歲；激素依賴型腎病綜合征38例，激素耐藥型腎病綜合征14例；單純型腎病綜合征34例，腎炎型腎病綜合征18例；其中7例行腎臟病理檢查，5例為微小病變，1例為系膜增生性腎小球腎炎，1例為局灶節(jié)段性腎小球硬化。52例患兒在研究期間均口服醋酸潑尼松片(華中藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H42021526，5 mg)聯(lián)合他克莫司膠囊(杭州中美華東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20094027，0.5 mg)治療，同期未應(yīng)用其他免疫抑制劑。

2.2 首次血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果

52例患兒首次監(jiān)測(cè)他克莫司的血藥濃度谷濃度時(shí)，在合適的血藥濃度范圍(5～10 μg/L)內(nèi)的患兒有22例(42.3%)，低于有效血藥濃度(<5 μg/L)的患兒有22例(42.3%)，高于有效血藥濃度(>10 μg/L)的患兒有8例(15.3%)。

2.3 調(diào)整他克莫司用藥劑量后血藥濃度情況

對(duì)于不符合目標(biāo)血藥濃度的病例，臨床根據(jù)患兒實(shí)際情況采取了不同劑量調(diào)整方案，再次監(jiān)測(cè)血藥濃度。他克莫司血藥濃度低于有效濃度的22例病例中，10例(45.5%)患兒未調(diào)整他克莫司用藥劑量，再次監(jiān)測(cè)血藥濃度時(shí)仍偏低；4例(18.2%)患兒未調(diào)整劑量，再次監(jiān)測(cè)時(shí)血藥濃度達(dá)到合適的血藥濃度范圍；3例(13.6%)患兒增加0.025 mg/kg的他克莫司劑量，再次監(jiān)測(cè)血藥濃度時(shí)達(dá)到合適范圍；1例(4.5%)患兒增加 0.05 mg/kg的他克莫司劑量，再次監(jiān)測(cè)血藥濃度時(shí)達(dá)到合適范圍(見表1)。他克莫司血藥濃度高于有效濃度的8例病例中，2例(25.0%)患兒未調(diào)整他克莫司用藥劑量，再次監(jiān)測(cè)血藥濃度時(shí)仍偏高；3例(37.5%)患兒未調(diào)整他克莫司用藥劑量，再次監(jiān)測(cè)時(shí)血藥濃度達(dá)到合適的血藥濃度范圍；1例患兒未調(diào)整他克莫司劑量，再次監(jiān)測(cè)血藥濃度低于正常；2例(25.0%)患兒減少0.025 mg/kg的他克莫司劑量，再次監(jiān)測(cè)血藥濃度時(shí)低于正常范圍(見表2)。

表1 首次監(jiān)測(cè)血藥濃度<5 μg/L組調(diào)整給藥方案后血藥濃度分布情況 n(%)

表2 首次監(jiān)測(cè)血藥濃度>10 μg/L組調(diào)整給藥方案后血藥濃度分布情況 n(%)

2.4 患兒性別與血藥濃度的關(guān)系

采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)對(duì)不同性別首次他克莫司血藥濃度進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，男性與女性患兒的他克莫司血藥濃度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表3。

表3 患兒性別與首次測(cè)得他克莫司血藥濃度的關(guān)系

2.5 患兒年齡與他克莫司給藥劑量及血藥濃度的關(guān)系

按照年齡分期將患兒分為4組：幼兒期(<3歲)、學(xué)齡前期(3～5歲)、學(xué)齡期(6～9歲)、青春期(≥10歲)，采用單因素方差分析對(duì)不同年齡組首次他克莫司血藥濃度進(jìn)行分析(見表4)，結(jié)果顯示不同年齡組間他克莫司的血藥濃度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)對(duì)不同年齡組首次他克莫司給藥劑量進(jìn)行分析，結(jié)果顯示與幼兒期相比，青春期兒童給藥劑量減少，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。

表4 不同年齡組首次他克莫司給藥劑量及血藥濃度

2.6 臨床療效

52例患兒經(jīng)激素聯(lián)合他克莫司治療4和8周，血液及尿液生化指標(biāo)均改善。其中治療后4和8周，24 h 尿蛋白定量、總膽固醇水平低于治療前，血清白蛋白水平高于治療前，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；治療后8周，24 h尿蛋白定量、總膽固醇水平低于治療后4周，血清白蛋白水平高于治療后4周，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表5。

表5 他克莫司治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化

3 討論

他克莫司是一種新型的強(qiáng)效免疫抑制劑。與環(huán)孢素相比，他克莫司具有更強(qiáng)的免疫抑制效應(yīng)[2]，且不良反應(yīng)更少，因而近年來越來越多地應(yīng)用于臨床[3]。但他克莫司生物利用度個(gè)體差異較大，治療窗窄，在臨床應(yīng)用過程中需定期監(jiān)測(cè)血藥濃度。研究表明[4]，CYP3A5的基因多態(tài)性是引起個(gè)體對(duì)他克莫司治療效果及不良反應(yīng)不同的主要原因之一，因而治療上需注意定期監(jiān)測(cè)血藥濃度，制定個(gè)體化用藥方案。

本研究發(fā)現(xiàn)，大部分腎病綜合征患兒首次監(jiān)測(cè)他克莫司血藥濃度時(shí)未達(dá)安全有效范圍。當(dāng)血藥濃度偏低時(shí)，18.2%的患兒雖未調(diào)整他克莫司用藥劑量，再次監(jiān)測(cè)時(shí)血藥濃度達(dá)到合適的血藥濃度范圍，這部分患兒多應(yīng)用了五酯膠囊等能夠增加血藥濃度的藥物；當(dāng)他克莫司血藥濃度偏高時(shí)，37.5%的患兒未調(diào)整他克莫司用藥劑量，但再次監(jiān)測(cè)時(shí)血藥濃度達(dá)到合適的血藥濃度范圍；25.0%的患兒減少0.025 mg/kg的他克莫司劑量，再次監(jiān)測(cè)血藥濃度時(shí)低于正常范圍。提示當(dāng)他克莫司首次監(jiān)測(cè)血藥濃度低于有效濃度時(shí)，可先觀察疾病轉(zhuǎn)歸。若疾病好轉(zhuǎn)，可不增加他克莫司劑量，若疾病控制不佳，可聯(lián)合應(yīng)用五酯膠囊等能夠增加血藥濃度的藥物，達(dá)到合適血藥濃度的同時(shí)亦能降低藥物的不良反應(yīng)及減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。當(dāng)首次血藥濃度高于有效濃度時(shí)，若患者病情好轉(zhuǎn)且無藥物不良反應(yīng)，可先不急于調(diào)整藥物劑量，注意監(jiān)測(cè)他克莫司血藥濃度；若再次監(jiān)測(cè)時(shí)血藥濃度下降，可繼續(xù)應(yīng)用原有劑量。

本研究顯示，男性和女性患兒的首次他克莫司血藥濃度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但朱旭等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，女性的標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度低于男性，分析2項(xiàng)研究結(jié)果差異可能與研究對(duì)象年齡分布及樣本量不同有關(guān)。腎病綜合征患兒中，不同年齡組間首次他克莫司的血藥濃度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但與幼兒期相比，青春期兒童給藥劑量減少。即在相同的給藥劑量下，幼兒期兒童的血藥濃度偏低，說明年齡可能是影響他克莫司血藥濃度的一個(gè)影響因素。近年來，臨床發(fā)現(xiàn)CYP3A5酶是他克莫司藥物代謝的關(guān)鍵酶[6]，研究發(fā)現(xiàn)其在兒童期表達(dá)水平高于成人，導(dǎo)致藥物代謝速率高于成人，這可能是兒童期他克莫司給藥劑量大于成人的原因之一[7]。提示在臨床工作中，對(duì)于幼兒期兒童可以適當(dāng)增加他克莫司藥物劑量以達(dá)到理想的血藥濃度。

他克莫司是一種鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，可抑制特異性T輔助細(xì)胞及B細(xì)胞生成和抗體形成，抑制白介素-2介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞增生[8-9]，并阻止已聚集的淋巴細(xì)胞對(duì)其他炎癥細(xì)胞的吸引，最終達(dá)成免疫抑制，起到治療腎小球疾病的目的。本研究結(jié)果顯示52例患兒中，激素依賴型腎病綜合征38例，激素耐藥型腎病綜合征14例，應(yīng)用他克莫司后4周尿蛋白減少，血清白蛋白上升，血脂下降。提示他克莫司是治療兒童難治性腎病綜合征的有效藥物，且短期內(nèi)起效迅速。

綜上所述，他克莫司治療腎病綜合征起效迅速，臨床療效良好，安全性較高，具有臨床推廣的價(jià)值。同時(shí)，在臨床應(yīng)用過程中需注意監(jiān)測(cè)血藥濃度，根據(jù)血藥濃度調(diào)整治療方案[10]。