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        腎病綜合征患兒他克莫司血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果分析與臨床效果評(píng)價(jià)

        2022-01-14 00:46:02李玉柳劉玉潔張書鋒曹廣海劉鈞菲劉翠華
        中國合理用藥探索 2021年11期
        關(guān)鍵詞:克莫司血藥濃度腎病

        李玉柳,劉玉潔,張書鋒,曹廣海,魏 磊,劉鈞菲,劉翠華

        (鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院,河南省兒童醫(yī)院,鄭州兒童醫(yī)院腎臟風(fēng)濕免疫科,鄭州 450018)

        腎病綜合征(nephrotic syndrome)是兒科常見腎臟疾病之一,是由各種原因引起的腎小球?yàn)V過膜對(duì)血漿蛋白通透性增高,大量血漿蛋白自尿中丟失而導(dǎo)致的一組臨床綜合征,以大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥和水腫為主要臨床特點(diǎn)。糖皮質(zhì)激素是治療腎病綜合征的首選藥物,但對(duì)激素耐藥、頻繁復(fù)發(fā)、激素依賴的腎病綜合征患兒常需加用免疫抑制劑治療。他克莫司是一種強(qiáng)效的免疫抑制劑,已逐步成為兒童腎病綜合征首選的免疫抑制劑,但存在生物利用度個(gè)體差異較大、治療窗窄的問題,故臨床中需定期監(jiān)測(cè)血藥濃度。本研究通過分析本院近年來原發(fā)性腎病綜合征應(yīng)用他克莫司患兒的血藥濃度監(jiān)測(cè)情況及臨床效果,為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

        1 資料與方法

        1.1 資料來源

        選取本院2018年1月~2020年7月收治并應(yīng)用他克莫司的原發(fā)性腎病綜合征患兒52例作為研究對(duì)象。患兒的診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組制定的腎病綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。納入標(biāo)準(zhǔn):臨床資料完整且確診為原發(fā)性腎病綜合征的患兒。排除標(biāo)準(zhǔn):紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎、乙肝病毒相關(guān)性腎炎、遺傳性腎臟疾病等繼發(fā)性腎病患兒。

        1.2 研究方法

        回顧性分析52例患兒的病歷資料,記錄年齡、性別、體重、他克莫司服藥劑量及藥物調(diào)整情況、血藥濃度及其取樣時(shí)間、聯(lián)用藥物,行腎穿刺活檢術(shù)者記錄病理類型。定期門診隨訪觀察記錄應(yīng)用他克莫司治療前及治療后4和8周的24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、尿素、肌酐、總膽固醇、甘油三酯指標(biāo)變化。

        1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        2 結(jié)果

        2.1 一般資料比較

        52例患兒中,男性患兒36例、女性患兒16例;最小年齡為3歲,最大年齡為12歲,平均年齡(5.3±4.15)歲;激素依賴型腎病綜合征38例,激素耐藥型腎病綜合征14例;單純型腎病綜合征34例,腎炎型腎病綜合征18例;其中7例行腎臟病理檢查,5例為微小病變,1例為系膜增生性腎小球腎炎,1例為局灶節(jié)段性腎小球硬化。52例患兒在研究期間均口服醋酸潑尼松片(華中藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H42021526,5 mg)聯(lián)合他克莫司膠囊(杭州中美華東制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20094027,0.5 mg)治療,同期未應(yīng)用其他免疫抑制劑。

        2.2 首次血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果

        52例患兒首次監(jiān)測(cè)他克莫司的血藥濃度谷濃度時(shí),在合適的血藥濃度范圍(5~10 μg/L)內(nèi)的患兒有22例(42.3%),低于有效血藥濃度(<5 μg/L)的患兒有22例(42.3%),高于有效血藥濃度(>10 μg/L)的患兒有8例(15.3%)。

        2.3 調(diào)整他克莫司用藥劑量后血藥濃度情況

        對(duì)于不符合目標(biāo)血藥濃度的病例,臨床根據(jù)患兒實(shí)際情況采取了不同劑量調(diào)整方案,再次監(jiān)測(cè)血藥濃度。他克莫司血藥濃度低于有效濃度的22例病例中,10例(45.5%)患兒未調(diào)整他克莫司用藥劑量,再次監(jiān)測(cè)血藥濃度時(shí)仍偏低;4例(18.2%)患兒未調(diào)整劑量,再次監(jiān)測(cè)時(shí)血藥濃度達(dá)到合適的血藥濃度范圍;3例(13.6%)患兒增加0.025 mg/kg的他克莫司劑量,再次監(jiān)測(cè)血藥濃度時(shí)達(dá)到合適范圍;1例(4.5%)患兒增加 0.05 mg/kg的他克莫司劑量,再次監(jiān)測(cè)血藥濃度時(shí)達(dá)到合適范圍(見表1)。他克莫司血藥濃度高于有效濃度的8例病例中,2例(25.0%)患兒未調(diào)整他克莫司用藥劑量,再次監(jiān)測(cè)血藥濃度時(shí)仍偏高;3例(37.5%)患兒未調(diào)整他克莫司用藥劑量,再次監(jiān)測(cè)時(shí)血藥濃度達(dá)到合適的血藥濃度范圍;1例患兒未調(diào)整他克莫司劑量,再次監(jiān)測(cè)血藥濃度低于正常;2例(25.0%)患兒減少0.025 mg/kg的他克莫司劑量,再次監(jiān)測(cè)血藥濃度時(shí)低于正常范圍(見表2)。

        表1 首次監(jiān)測(cè)血藥濃度<5 μg/L組調(diào)整給藥方案后血藥濃度分布情況 n(%)

        表2 首次監(jiān)測(cè)血藥濃度>10 μg/L組調(diào)整給藥方案后血藥濃度分布情況 n(%)

        2.4 患兒性別與血藥濃度的關(guān)系

        采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)對(duì)不同性別首次他克莫司血藥濃度進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,男性與女性患兒的他克莫司血藥濃度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表3。

        表3 患兒性別與首次測(cè)得他克莫司血藥濃度的關(guān)系

        2.5 患兒年齡與他克莫司給藥劑量及血藥濃度的關(guān)系

        按照年齡分期將患兒分為4組:幼兒期(<3歲)、學(xué)齡前期(3~5歲)、學(xué)齡期(6~9歲)、青春期(≥10歲),采用單因素方差分析對(duì)不同年齡組首次他克莫司血藥濃度進(jìn)行分析(見表4),結(jié)果顯示不同年齡組間他克莫司的血藥濃度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)對(duì)不同年齡組首次他克莫司給藥劑量進(jìn)行分析,結(jié)果顯示與幼兒期相比,青春期兒童給藥劑量減少,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。

        表4 不同年齡組首次他克莫司給藥劑量及血藥濃度

        2.6 臨床療效

        52例患兒經(jīng)激素聯(lián)合他克莫司治療4和8周,血液及尿液生化指標(biāo)均改善。其中治療后4和8周,24 h 尿蛋白定量、總膽固醇水平低于治療前,血清白蛋白水平高于治療前,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05);治療后8周,24 h尿蛋白定量、總膽固醇水平低于治療后4周,血清白蛋白水平高于治療后4周,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表5。

        表5 他克莫司治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化

        3 討論

        他克莫司是一種新型的強(qiáng)效免疫抑制劑。與環(huán)孢素相比,他克莫司具有更強(qiáng)的免疫抑制效應(yīng)[2],且不良反應(yīng)更少,因而近年來越來越多地應(yīng)用于臨床[3]。但他克莫司生物利用度個(gè)體差異較大,治療窗窄,在臨床應(yīng)用過程中需定期監(jiān)測(cè)血藥濃度。研究表明[4],CYP3A5的基因多態(tài)性是引起個(gè)體對(duì)他克莫司治療效果及不良反應(yīng)不同的主要原因之一,因而治療上需注意定期監(jiān)測(cè)血藥濃度,制定個(gè)體化用藥方案。

        本研究發(fā)現(xiàn),大部分腎病綜合征患兒首次監(jiān)測(cè)他克莫司血藥濃度時(shí)未達(dá)安全有效范圍。當(dāng)血藥濃度偏低時(shí),18.2%的患兒雖未調(diào)整他克莫司用藥劑量,再次監(jiān)測(cè)時(shí)血藥濃度達(dá)到合適的血藥濃度范圍,這部分患兒多應(yīng)用了五酯膠囊等能夠增加血藥濃度的藥物;當(dāng)他克莫司血藥濃度偏高時(shí),37.5%的患兒未調(diào)整他克莫司用藥劑量,但再次監(jiān)測(cè)時(shí)血藥濃度達(dá)到合適的血藥濃度范圍;25.0%的患兒減少0.025 mg/kg的他克莫司劑量,再次監(jiān)測(cè)血藥濃度時(shí)低于正常范圍。提示當(dāng)他克莫司首次監(jiān)測(cè)血藥濃度低于有效濃度時(shí),可先觀察疾病轉(zhuǎn)歸。若疾病好轉(zhuǎn),可不增加他克莫司劑量,若疾病控制不佳,可聯(lián)合應(yīng)用五酯膠囊等能夠增加血藥濃度的藥物,達(dá)到合適血藥濃度的同時(shí)亦能降低藥物的不良反應(yīng)及減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。當(dāng)首次血藥濃度高于有效濃度時(shí),若患者病情好轉(zhuǎn)且無藥物不良反應(yīng),可先不急于調(diào)整藥物劑量,注意監(jiān)測(cè)他克莫司血藥濃度;若再次監(jiān)測(cè)時(shí)血藥濃度下降,可繼續(xù)應(yīng)用原有劑量。

        本研究顯示,男性和女性患兒的首次他克莫司血藥濃度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但朱旭等[5]的研究發(fā)現(xiàn),女性的標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度低于男性,分析2項(xiàng)研究結(jié)果差異可能與研究對(duì)象年齡分布及樣本量不同有關(guān)。腎病綜合征患兒中,不同年齡組間首次他克莫司的血藥濃度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但與幼兒期相比,青春期兒童給藥劑量減少。即在相同的給藥劑量下,幼兒期兒童的血藥濃度偏低,說明年齡可能是影響他克莫司血藥濃度的一個(gè)影響因素。近年來,臨床發(fā)現(xiàn)CYP3A5酶是他克莫司藥物代謝的關(guān)鍵酶[6],研究發(fā)現(xiàn)其在兒童期表達(dá)水平高于成人,導(dǎo)致藥物代謝速率高于成人,這可能是兒童期他克莫司給藥劑量大于成人的原因之一[7]。提示在臨床工作中,對(duì)于幼兒期兒童可以適當(dāng)增加他克莫司藥物劑量以達(dá)到理想的血藥濃度。

        他克莫司是一種鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑,可抑制特異性T輔助細(xì)胞及B細(xì)胞生成和抗體形成,抑制白介素-2介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞增生[8-9],并阻止已聚集的淋巴細(xì)胞對(duì)其他炎癥細(xì)胞的吸引,最終達(dá)成免疫抑制,起到治療腎小球疾病的目的。本研究結(jié)果顯示52例患兒中,激素依賴型腎病綜合征38例,激素耐藥型腎病綜合征14例,應(yīng)用他克莫司后4周尿蛋白減少,血清白蛋白上升,血脂下降。提示他克莫司是治療兒童難治性腎病綜合征的有效藥物,且短期內(nèi)起效迅速。

        綜上所述,他克莫司治療腎病綜合征起效迅速,臨床療效良好,安全性較高,具有臨床推廣的價(jià)值。同時(shí),在臨床應(yīng)用過程中需注意監(jiān)測(cè)血藥濃度,根據(jù)血藥濃度調(diào)整治療方案[10]。

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