王小梅 關(guān)英霞 馬靜 史麗 蔣蕾

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指連續(xù)發(fā)生≥2 次自然流產(chǎn)者,可表現(xiàn)為停經(jīng)后陰道出血和腹痛,發(fā)生率為5%左右［1］。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因復(fù)雜,已知的病因當(dāng)中母體免疫學(xué)因素、易栓因素、女性生殖道解剖異常、內(nèi)分泌異常為最重要的4 種病因［2］。易栓因素及自身免疫疾病所致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)使用低分子肝素治療雖能提高再次妊娠的成功率,但是仍有部分患者不能獲得滿意的妊娠結(jié)局。如何進(jìn)一步快速有效的改善患者的臨床指標(biāo)和臨床癥狀,緩解患者的緊張情緒,仍是迫切需要解決的問題。本研究采用當(dāng)歸芍藥散聯(lián)合低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn),旨在研究其臨床效果?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月～2020 年8 月本院收治的100例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者,隨機(jī)分為觀察組和對照組,各50例。觀察組年齡25～39歲,平均年齡 (31.48±3.62) 歲；孕周6～8 周,平均孕周(6.52±1.16)周；流產(chǎn)次數(shù)2～5 次,平均流產(chǎn)次數(shù)(3.12±1.16)次。對照組年齡25～38 歲,平均年齡(31.26±3.35) 歲；孕周6～8 周,平均孕周(6.56±1.13)周；流產(chǎn)次數(shù)2～6 次,平均流產(chǎn)次數(shù)(3.17±1.18)次。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。所有納入研究的患者均簽署治療同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①自然流產(chǎn)(含胚胎停止發(fā)育及生化妊娠)≥2 次的患者；②超聲檢查有絨毛膜下血腫的患者；③本次妊娠有腹痛或陰道出血(少于月經(jīng)量)的患者；④本次研究內(nèi)容全部知曉并在知情同意書上簽字的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有≥2 次剖宮產(chǎn)史的患者；②夫妻雙方或一方存在染色體異常,或?qū)α鳟a(chǎn)絨毛或胎兒組織染色體進(jìn)行檢查存在異常的患者；③經(jīng)過檢查患者子宮宮頸存在異常的患者；④既往流產(chǎn)史中存在嚴(yán)重感染原因的患者；⑤具有相關(guān)內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病患者；⑥有不健康的生活方式或不良嗜好的患者；⑦存在低分子肝素禁忌或?qū)Ξ?dāng)歸芍藥散成分過敏的患者。

1.2 方法 兩組均給予地屈孕酮片(Abbott Biologicals B.V.,注冊證號H20170221)口服,10 mg/次,2 次/d。對照組在此基礎(chǔ)上加用低分子肝素(南京健友生化制藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20143003)皮下注射4000 IU/d。根據(jù)患者具體情況酌情調(diào)整。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上增加當(dāng)歸芍藥散治療。組方：當(dāng)歸9 g、芍藥30 g、茯苓12 g、白術(shù)12 g、澤瀉10 g、川芎6 g,免煎顆粒調(diào)勻6 g/次,3 次/d,溫開水沖服。無特殊情況均用藥至孕12 周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組治療前后血小板計數(shù)、D-二聚體、雌二醇、孕酮、β-HCG 水平,絨毛膜下血腫及臨床癥狀(腹痛和或陰道出血)的有效率和消失率。用藥治療后絨毛膜下血腫縮小乃或消失為有效,臨床癥狀減輕或消失為有效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0 統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血小板計數(shù)、D-二聚體水平比較治療前,兩組血小板計數(shù)、D-二聚體水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組D-二聚體水平均低于治療前,且觀察組低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；兩組血小板計數(shù)治療后比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血小板計數(shù)、D-二聚體水平比較()

表1 兩組治療前后血小板計數(shù)、D-二聚體水平比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

2.2 兩組治療前后雌二醇、孕酮、β-HCG 水平比較治療前,兩組雌二醇、孕酮、β-HCG 水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組雌二醇、孕酮、β-HCG 均較治療前升高,且觀察組高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后雌二醇、孕酮、β-HCG 水平比較()

表2 兩組治療前后雌二醇、孕酮、β-HCG 水平比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

2.3 兩組絨毛膜下血腫及臨床癥狀的有效率和消失率比較 觀察組絨毛膜下血腫及臨床癥狀的有效率和消失率均高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組絨毛膜下血腫及臨床癥狀的有效率和消失率比較［n(%)］

3 討論

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)大多數(shù)為早期流產(chǎn),病因復(fù)雜。血栓前狀態(tài)和自身免疫是已知的病因,也是當(dāng)前研究的熱點。血液高凝和自身過度免疫會導(dǎo)致胚胎丟失。血小板是具有酶和多項生理活性的血細(xì)胞,在止血和凝血過程中發(fā)揮重要作用；D-二聚體來源于纖溶酶溶解的交聯(lián)纖維蛋白,它的增高反映了凝血和纖溶系統(tǒng)的激活。本研究通過檢測血小板計數(shù)和D-二聚體評估患者的凝血功能狀態(tài)。雌二醇、孕酮、β-HCG 是維持早期妊娠的重要激素,它的水平和變化趨勢可以預(yù)測妊娠的結(jié)局。絨毛膜下血腫與不良妊娠、多種妊娠并發(fā)癥有關(guān)［3］。本研究通過測定雌二醇、孕酮、β-HCG治療前后的水平變化及對絨毛膜下血腫和臨床癥狀的影響來判斷當(dāng)歸芍藥散聯(lián)合低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的效果。

低分子肝素是通過酶解或化學(xué)降解的方法得到分子量較小的普通肝素片段,它將標(biāo)準(zhǔn)肝素的抗血栓和抗凝活性分開,主要是相對于抗凝血因子Ⅱa 即抗凝血酶活性,其抗Ⅹa 活性更高,抑制大量凝血酶原形成,從而抑制新的血栓形成；可改善血液高凝狀態(tài),促進(jìn)血液正常循環(huán)；不通過胎盤,在妊娠期應(yīng)用對胎兒安全。近年來有研究表明低分子肝素除具有抗凝作用外還具有免疫調(diào)節(jié)如抑制抗磷脂抗體產(chǎn)生的免疫反應(yīng),促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖、侵襲及分化,抑制滋養(yǎng)細(xì)胞的凋亡,保護(hù)血管內(nèi)皮,促進(jìn)胎盤形成的作用［4,5］。低分子肝素對于因血栓前狀態(tài)和免疫因素引發(fā)的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)具有一定療效。《金匱要略》書中載“婦人懷妊,腹中痛,當(dāng)歸芍藥散主之……”。當(dāng)歸芍藥散出自《金匱要略》卷下,中藥方劑。方中重用白芍,佐以當(dāng)歸、川芎,配以白術(shù)、茯苓、澤瀉,屬于活血化瘀方劑。當(dāng)歸、川芎養(yǎng)血活血,行血中之滯；白芍專主拘攣,養(yǎng)血緩急止痛；茯苓、白術(shù)、澤瀉健運(yùn)脾氣以資生之源。諸藥合用疏瘀滯之血,使氣血充沛,氣血運(yùn)行調(diào)暢,達(dá)到安胎止痛之效［6］?，F(xiàn)代藥理學(xué)亦表明白芍主要有抗炎,抗血小板聚集,調(diào)節(jié)免疫等作用［7］。肖遙等［8］通過研究認(rèn)為當(dāng)歸芍藥散主要通過其中的芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷、澤瀉醇、兒茶素、川芎內(nèi)酯A 等30 余種活性成分作用于疾病相關(guān)靶點,能改善患者血栓前狀態(tài)及調(diào)節(jié)自身免疫,具有多成分、多靶點、多通道的特點,為治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)提供了新思路和理論依據(jù)。本研究表明,治療后,兩組D-二聚體水平均低于治療前,且觀察組D-二聚體水平(162.6±38.6)μg/L 低于對照組的(242.9±41.7)μg/L,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；治療后,兩組雌二醇、孕酮、β-HCG 均較治療前升高,且觀察組高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。觀察組絨毛膜下血腫及臨床癥狀的有效率和消失率均高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。證實當(dāng)歸芍藥散與低分子肝素聯(lián)合應(yīng)用能更大程度的改善血液循環(huán),調(diào)節(jié)患者血液流動特性,促進(jìn)血液運(yùn)行,促進(jìn)絨毛膜下血腫更快的吸收；調(diào)節(jié)免疫,減輕免疫反應(yīng),促進(jìn)母胎界面免疫耐受,有利于滋養(yǎng)細(xì)胞增殖和遷徙,促進(jìn)胎盤的形成,提高激素水平,更大程度上改善患者臨床指標(biāo)；還具有鎮(zhèn)痛解痙,健脾養(yǎng)血效果,更能緩解患者臨床癥狀,增強(qiáng)患者的信心,調(diào)節(jié)情緒,提高保胎成功率。中西醫(yī)結(jié)合,進(jìn)行整體的調(diào)節(jié),二者聯(lián)合應(yīng)用具有相比單純應(yīng)用低分子肝素對于因血栓前狀態(tài)和免疫因素引發(fā)的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有更好的療效。兩組血小板計數(shù)治療后比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。表明當(dāng)歸芍藥散和低分子肝素聯(lián)合治療后較少引起血小板減少,不影響患者的止血功能,不良反應(yīng)少,在治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中應(yīng)用是安全可行的。

總之,當(dāng)歸芍藥散聯(lián)合低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)能活血化瘀,調(diào)節(jié)免疫,有效改善患者臨床指標(biāo)及臨床癥狀,更能達(dá)到患者預(yù)期,對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者有較好療效。