戈熒 顏文盛 張艷飛

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種以肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積聚為特征的慢性肝損傷，被認(rèn)為是我國最常見的慢性肝病之一，發(fā)病率高達(dá)29.2%且逐年增加，尤其在2型糖尿病患者中具有更高發(fā)病率[1-2]。雖然大部分NAFLD患者表現(xiàn)為肝臟組織單純性脂肪變性的良性狀態(tài)，與普通人群相比，死亡率似乎沒有增加，但仍有10%～20%NAFLD患者可逐漸發(fā)展成為肝纖維化，并明顯增加肝硬化、終末期肝衰竭和肝細(xì)胞癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；此外，NAFLD患者肝纖維化的發(fā)生是一個(gè)動(dòng)態(tài)演變過程，通過早期生活方式干預(yù)和藥物治療有可能逆轉(zhuǎn)或延緩其病理過程[3]。因此，評(píng)估和識(shí)別NAFLD患者的肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于采取及時(shí)的治療措施顯得尤其重要。既往研究[4-6]表明，高分子量脂聯(lián)素(HMWA)被認(rèn)為是脂聯(lián)素發(fā)揮抗炎、改善胰島素抵抗等多種生物學(xué)功能的最主要活性形式，其與穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)是反映胰島素抵抗兩個(gè)不同方面的指標(biāo)，在2型糖尿病和/或NAFLD發(fā)生和發(fā)展的病理生理過程中發(fā)揮了重要作用。然而，目前國內(nèi)外鮮見有關(guān)HMWA、HOMA-IR及兩者比值(A/H)與肝纖維化關(guān)系的研究報(bào)道。因此，本研究觀察新診斷2型糖尿病合并NAFLD患者血清HMWA、HOMA-IR、A/H水平變化，探討其與肝纖維化的相關(guān)性，旨在為這類患者肝纖維化的防治提供更多理論依據(jù)。

資料與方法

一、一般資料

2020年5月至2021年5月，選取在廣州市花都區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的279例新診斷2型糖尿病合并NAFLD患者作為研究對(duì)象，其中男性160例(57.35%)，女性119例(42.65%)；年齡24～70歲，平均(57.54±7.92)歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18周歲；②2型糖尿病診斷符合《中國2型糖尿病防治指南(2020年版))》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，首次診斷為2型糖尿病，且符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018 年更新版)》中NAFLD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；③臨床資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①近1年來過量飲酒史(男性≥140 g/周，女性≥70 g/周)；②妊娠期或哺乳期婦女；③病毒性肝炎(乙型和丙型)、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝炎、脂肪營養(yǎng)不良、乳糜泄、全胃腸外營養(yǎng)、先天性代謝缺陷等可導(dǎo)致脂肪肝的特定疾??；③長(zhǎng)期服用他莫昔芬、鈣通道阻滯劑、乙胺碘呋酮、糖皮質(zhì)激素、異煙肼、甲氨蝶呤等藥物者；④2型糖尿病外其他類型血糖異常疾??；⑤合并已知的炎癥性腸病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、血液病以及急性感染性疾病和心腦血管疾病等。所有受試者均告知研究目的與用途，并簽署知情同意書；本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、研究方法

(一)觀察指標(biāo) 收集納入患者的基本信息、體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查。基本信息包括年齡、性別、疾病史等；體格檢查包括測(cè)量身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍、收縮壓、舒張壓，并計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI)，BMI=體質(zhì)量/身高的平方；實(shí)驗(yàn)室檢查包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、白蛋白(Alb)、血肌酐(Scr)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)、空腹胰島素(FINS)和HMWA，并計(jì)算HOMA-IR和A/H，HOMA-IR=FPG×FINS/22.5[7]，A/H=HMWA/HOMA-IR。

(二)肝纖維化程度評(píng)估 采用NAFLD纖維化評(píng)分(NAFLD fibrosis score，NFS)對(duì)2型糖尿病合并NAFLD患者肝纖維化程度進(jìn)行評(píng)估，NFS=-1.675+0.037×年齡+0.094×BMI(kg/m2)+1.13×空腹血糖受損或糖尿病(是=1，否=0)+0.99×AST/ALT-0.013×血小板(×109/L)-0.66×白蛋白(g/dL)，肝纖維化被定義為NFS>0.676，無肝纖維化被定義為NFS≤0.676[8]。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、2型糖尿病合并NAFLD患者肝纖維化患病率

2型糖尿病合并NAFLD患者肝纖維化患病率為15.77%(44/279)，納為肝纖維化組；其余235例未伴有肝纖維化的患者，占84.23%(235/279)，納為非肝纖維化組。

二、單因素分析

2型糖尿病合并NAFLD患者肝纖維化的發(fā)生與年齡、腰圍、PLT、Alb、AST、TG、HMWA、HOMA-IR和A/H有關(guān)(P<0.05)，見表1。

表1 單因素分析(±s)，n(%)，M(QL，QU)

三、多因素logistics 回歸分析

以患者是否發(fā)生肝纖維化為因變量，以單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，進(jìn)行多因素logistics 回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、腰圍、HMWA、HOMA-IR和A/H為2型糖尿病合并NAFLD患者發(fā)生肝纖維化的獨(dú)立影響因素(P<0.05)，見表2。

表2 多因素logistic 回歸分析

四、HMWA、HOMA-IR和A/H比值預(yù)測(cè)肝纖維化的價(jià)值

ROC曲線分析結(jié)果顯示，A/H比值診斷2型糖尿病合并NAFLD患者肝纖維化的AUC明顯大于HMWA和HOMA-IR，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.768，P=0.006；Z=2.491，P=0.013)；HMWA和HOMA-IR的AUC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.663，P=0.507)。當(dāng)A/H比值最佳截?cái)嘀禐?.52時(shí)，靈敏度為75.00%，特異度為78.72%，見表3、圖1。

表3 HMWA、HOMA-IRBMI和A/H診斷2型糖尿病合并NAFLD患者肝纖維化的AUC比較

圖1 HMWA、HOMA-IR和A/H預(yù)測(cè)2型糖尿病合并NAFLD患者肝纖維化的ROC曲線

討 論

NAFLD被認(rèn)為是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)，其特征是在沒有過量飲酒的情況下肝臟脂質(zhì)積累增加，初始表現(xiàn)為單純性脂肪變性，隨后由于長(zhǎng)期慢性損傷引起肝臟細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的積累，導(dǎo)致10%～20%NAFLD患者可逐漸發(fā)展成為不同程度肝纖維化，并明顯增加終末期肝病和肝細(xì)胞癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，已成為一個(gè)影響人類健康的全球性衛(wèi)生問題[1-3]。楊燕等[8]通過分析263例新診斷2型糖尿病合并NAFLD患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，肝纖維化發(fā)生率為12.55%(33/263)；本研究結(jié)果顯示，新診斷2型糖尿病合并NAFLD患者肝纖維化患病率為15.77%(44/279)，與上述研究結(jié)果基本類似。因此，2型糖尿病合并NAFLD患者具有較高的肝纖維化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)及時(shí)給予評(píng)估和適當(dāng)干預(yù)。

目前，較多研究探索可能有助于更好早期區(qū)分NAFLD進(jìn)展性肝纖維化高危人群新的生物標(biāo)志物。Haghgoo等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在NAFLD繼發(fā)進(jìn)展性肝纖維化患者中，血清HMWA水平顯著降低，低水平的HMWA是進(jìn)展性肝纖維化發(fā)生的危險(xiǎn)因素；此外，朱雯等[5]研究表明，在非糖尿病人群中，HOMA-IR升高是NAFLD患者繼發(fā)進(jìn)展性肝纖維化的危險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)，在新診斷2型糖尿病患者中，與非肝纖維化組相比，肝纖維化組血清HMWA水平明顯降低，HOMA-IR明顯升高，且低水平HMWA和高水平HOMA-IR均為新診斷2型糖尿病合并NAFLD患者發(fā)生繼發(fā)進(jìn)展性肝纖維化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與上述研究結(jié)果基本一致；此外，本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，A/H比值與新診斷2型糖尿病合并NAFLD患者發(fā)生繼發(fā)進(jìn)展性肝纖維化獨(dú)立相關(guān)，且與HMWA和HOMA-IR相比，在區(qū)分肝纖維化方面具有更高的預(yù)測(cè)效能，為肝纖維化的無創(chuàng)性診斷提供了新的工具。分析其中機(jī)制可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)：首先，胰島素抵抗為2型糖尿病和NAFLD發(fā)生發(fā)展的共同機(jī)制，而HMWA和HOMA-IR是反映胰島素抵抗兩個(gè)不同方面的指標(biāo)，兩者的組合可能更能反映胰島素抵抗的嚴(yán)重程度[4，10-11]；其次，HMWA主要通過調(diào)節(jié)肝脂肪沉積、抑制炎癥和增強(qiáng)胰島素敏感性等途徑在NAFLD發(fā)生發(fā)展的病理生理中發(fā)揮有益作用，HMWA缺乏可導(dǎo)致胰島素敏感性進(jìn)一步降低，從而促進(jìn)2型糖尿病和NAFLD發(fā)生發(fā)展[4，12]；此外，2型糖尿病合并NAFLD時(shí)，由于肝臟脂肪堆積可誘發(fā)肝臟胰島素抵抗并可加重外周胰島素抵抗，導(dǎo)致HOMA-IR進(jìn)一步升高，由此引起的高胰島素血癥增強(qiáng)了肝臟對(duì)血清游離脂肪酸的攝取并促進(jìn)了肝臟脂肪生成增多和促炎脂肪因子分泌增多，而以HMWA為代表的抗炎脂肪因子分泌減少，從而加重肝細(xì)胞損傷[13]。因此，HMWA缺乏可能與2型糖尿病和NAFLD發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，增加HMWA水平的干預(yù)措施可能對(duì)改善2型糖尿病和NAFLD及其相關(guān)并發(fā)癥具有重要價(jià)值。

綜上所述，HMWA、HOMA-IR和A/H比值與2型糖尿病合并NAFLD患者發(fā)生繼發(fā)進(jìn)展性肝纖維化密切關(guān)聯(lián)，A/H預(yù)測(cè)繼發(fā)進(jìn)展性肝纖維化具有較高的準(zhǔn)確性，對(duì)這類人群的肝纖維化早期篩查具有重要參考價(jià)值。但本研究存在一定的局限性，研究對(duì)象為單中心，而且排除了部分不愿意參與研究或不符合研究標(biāo)準(zhǔn)個(gè)體，不能排除選擇偏倚；其次，未能分析生活習(xí)慣、食物模式等對(duì)結(jié)果的影響；此外，本研究為橫斷面分析，未能確定A/H比值與肝纖維化之間的因果關(guān)系。因此，在后續(xù)研究中，需開展多中心前瞻性研究，通過增加樣本量驗(yàn)證A/H比值與2型糖尿病合并NAFLD患者發(fā)生繼發(fā)進(jìn)展性肝纖維化的關(guān)聯(lián)，并進(jìn)一步深入探討其中相關(guān)機(jī)制。