徐曉美 魯小敏 沈預程 錢俐

肝動脈化療栓塞術(TACE)后肝內局部高濃度的化療藥物對肝組織損害，以及栓塞術后肝組織缺血缺氧、促使乙肝病毒(HBV)在肝內復制等原因，均可引發(fā)肝功能不可逆的損害[1]。甘草酸二銨能調節(jié)機體免疫功能，抑制炎癥應激反應，保護肝細胞膜和改善肝功能[2]。N-乙酰半胱氨酸(NAC)可通過調節(jié)肝細胞的JNK及P38 MAPK磷酸化水平，抑制氧化應激反應，降低機體炎癥水平，改善肝組織細胞受損后的酶學指標[3]。本研究對行TACE的HCC患者采用NAC治療，觀察對機體氧化應激、T細胞亞群和肝功能的影響。

資料與方法

一、一般資料

選擇2018年1月至2020年3月收治的TACE患者72例作為研究對象。其中男性47例，女25例；年齡41～75歲，平均(54.76±7.83)歲。腫瘤直徑1.2～9.6 cm，平均(5.42±1.69)cm；Child-Pugh分級A級38例，B級34例。按照數(shù)字表示法將患者隨機分成觀察組和對照組，各36例，兩組一般資料比較具可比性(P>0.05)。納入標準：符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》中的診斷標準[4]，Child-Pugh分級A～B級，患方知情同意和醫(yī)學倫理審批。排除標準：①肝功能衰竭，遠處轉移、肝靜脈或門靜脈癌栓形成，已行手術、射頻消融等其他治療；②重要臟器功能障礙，嚴重心腦血管疾病和糖尿病，TACE禁忌證；③預測生存期<3個月等；④依從性差，中途失訪等。

二、研究方法

術后密切觀察病情變化，給予補液，補充維生素C、維生素B6、門冬氨酸鉀鎂等，維持水電解質平衡，給予鎮(zhèn)痛、止吐護胃和對癥支持等治療。

(1)對照組：采用甘草酸二銨注射液(廠家：正大天晴制藥；商品名：甘利欣；國藥準字號：H10940190)治療。將甘利欣150 mg加入10%葡萄糖溶液250 mL中靜脈滴注，每天1次，療程為4周。

(2)觀察組：在對照組的基礎上加用NAC(廠家：杭州民生制藥；商品名：阿思欣泰；國藥準字號：H20051788)治療。將阿思欣泰8 g加入10%葡萄糖溶液250 mL中靜脈滴注，每天1次，療程為4周。

三、觀察指標

(1)生化指標：分別于TACE術后第1天和術后4周時，采集清晨空腹末梢靜脈血，預處理后采用WST-8法檢測血清丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)，快速比色法檢測過氧化氫酶(CAT)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)等氧化應激指標水平；使用流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+等T細胞亞群水平；全自動生化分析儀檢測血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、總膽紅素(TBil)、白蛋白(ALB)和纖維蛋白原(FIB)水平。

(2)安全性指標：監(jiān)測和處理藥物不良反應。

四、統(tǒng)計學分析

結 果

一、氧化應激指標比較

治療前兩組的氧化應激指標比較無差異(P>0.05)；治療4周后，觀察組的SOD、CAT和GSH-Px水平顯著高于治療前和對照組，MDA顯著降低(P<0.05)。見表1。

表1 氧化應激指標的比較

二、T細胞亞群指標比較

治療前兩組的T細胞亞群指標比較無差異(P>0.05)；治療4周后，觀察組的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平顯著高于治療前和對照組，CD8+水平降低(P<0.05)。見表2。

表2 T細胞亞群指標的比較

三、肝功能指標比較

治療前兩組的肝功能比較無差異(P>0.05)；治療4周后，觀察組ALT和TBil顯著低于對照組(P<0.05)，Alb和FIB無差異(P>0.05)。見表3。

表3 肝功能指標的比較

四、藥物不良反應比較

兩組均發(fā)生數(shù)例惡心嘔吐和上腹不適等胃腸道反應，未出現(xiàn)藥物過敏、誘發(fā)支氣管哮喘、肝腎功能損害等嚴重反應。兩組不良反應比較無顯著差異(P>0.05)。

討 論

有研究證實，HCC的發(fā)生和發(fā)展與機體的炎癥和氧化應激反應密切相關，HBV對宿主肝細胞基因組DNA組合，激活多條信號通路，提高炎癥細胞因子水平和氧化應激反應，參與調控腫瘤細胞增殖、凋亡、侵襲轉移等過程[5]。TACE的化療藥物和碘油等栓塞劑的直接刺激，以及肝組織缺血缺氧再灌注后再灌注損傷，均可誘發(fā)氧自由基(OFR)大量釋放，激活機體的氧化應激反應，加重肝細胞損害[6]。本研究顯示，治療4周后觀察組的SOD、CAT和GSH-Px水平明顯升高，MDA降低(P<0.05)，顯著改善了機體的氧化應激反應水平。NAC作為還原性谷胱甘肽前體，在體內代謝后形成半胱氨酸和無機亞硫酸鹽等多種代謝產(chǎn)物，在細胞內去乙?；筠D變?yōu)榘腚装彼?，誘導肝細胞內還原性谷胱甘肽合成，減輕和緩解脂質過氧化反應，提高OFR清除率，減輕機體的炎癥應激反應水平[7]。李文華等[8]對TACE肝癌患者采用NAC治療，MDA水平顯著降低，SOD水平顯著升高，減輕了脂質過氧化反應，抑制了機體的炎癥水平，與本研究結果相一致。

惡性腫瘤的免疫過程以T淋巴細胞亞群介導的細胞免疫應答為主，腫瘤細胞的增殖和轉移能力隨著免疫功能的降低而逐漸增強；TACE的化療藥物在消滅和抑制腫瘤細胞時，對正常的非腫瘤細胞產(chǎn)生較大的殺傷作用，破壞細胞免疫的調節(jié)功能，導致機體T淋巴細胞功能下降[9]。本研究顯示，治療4周后觀察組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平明顯升高，CD8+水平降低(P<0.05)，顯著調節(jié)了機體的細胞免疫功能。NAC能通過抑制HBV和化療藥物導致的氧化應激反應，減輕機體的炎癥反應水平，通過阻斷NF-KB活化，抑制炎性細胞因子的活性和釋放，調節(jié)T淋巴亞群水平，改善機體的免疫功能[10]。湯守香等[11]對老年社區(qū)獲得性肺炎患者采用NAC聯(lián)合左氧氟沙星治療，CD4+和CD4+/CD8+水平明顯升高，CD8+明顯下降，調節(jié)了機體細胞免疫功能，減輕了炎癥狀態(tài)，促進了疾病康復，與本研究結果相一致。

全身各臟器組織在遭受缺血缺氧打擊后均可發(fā)生再灌注損傷(IRI)，尤以肝臟最為嚴重，TACE導致樹突狀細胞(DCs)損傷，固有免疫和適應性免疫應答下降，導致調節(jié)性T細胞(Treg)調節(jié)功能紊亂，引發(fā)肝功能損害，ALT、AST、LDH等肝酶和黃疸指標明顯升高，甚至會發(fā)生肝功能衰竭，增加腫瘤復發(fā)轉移概率[12]。NAC在細胞內脫乙酰基促進GSH的合成，明顯提高肝組織細胞內GSH的含量，抑制Kuffer細胞的激活，提高了肝組織清除OFR和代謝毒性產(chǎn)物的能力；能調節(jié)一氧化氮(NO)水平，改善肝臟的血流動力學，減輕再灌注損傷對肝組織細胞的損害；還能破壞HBsAg中的二硫鍵和半胱氨酸殘基，阻礙HBV顆粒的組裝，抑制HBV復制[13]。本研究中治療4周后觀察組ALT和TBil水平顯著低于對照組(P<0.05)，ALB和FIB水平比較無差異(P>0.05)，明顯改善了肝功能，特別是肝酶和黃疸指標等方面，但對肝臟蛋白質代謝和凝血功能指標等方面無明顯效果。臧志棟等[14]對慢加急性肝衰竭患者采用N-乙酰半胱氨酸治療，ALT、TBil和HBV-DNA顯著下降，凝血酶原活性(PTA)升高，改善了肝臟功能，與本研究的結果基本一致。王壽明等[15]采用乙酰半胱氨酸治療藥物性肝損傷，顯著降低了ALT、AST和TBil水平，提高了PTA水平，改善了肝功能，主要不良反應為發(fā)熱、惡心嘔吐、皮疹等輕微反應，未發(fā)生嚴重不良反應。本研究中兩組患者僅發(fā)生數(shù)例輕度不良反應，組間比較無差異，顯示出較高的用藥安全性。

綜上所述，行TACE的HCC患者的氧化應激水平較高，細胞免疫功能低下，肝功能損害明顯，NAC能抑制機體的氧化應激水平，調節(jié)細胞免疫功能，改善肝功能，用藥安全性較高。