陳 琳 陳 嵐 張永成 曾憲晶

1.井岡山大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西吉安 343000；2.井岡山大學附屬醫(yī)院全科醫(yī)學科，江西吉安 343000

缺血性腦血管病是指由腦血管缺血導致的該供血區(qū)局灶性腦功能障礙，并可伴有神經(jīng)功能癥狀及體征的一類疾病。 隨著生活方式的改變，腦血管疾病目前己經(jīng)成為中國致死、致殘的主要疾病之一，其中缺血性腦卒中約占腦血管疾病的70%[1]， 在中國每年約有194 萬人死于卒中， 由于患者需終生服藥治療，已成為中國疾病負擔的主要原因[2]。

目前對于非心源性栓塞的急性缺血性腦血管疾病，主要以靜脈溶栓、動脈取栓、抗血小板聚集、神經(jīng)保護等方式為主，阿司匹林作為抗血小板聚集的代表性藥物之一，其效果得到臨床廣泛認可，但隨著長期用藥經(jīng)驗的積累，其不良反應亦逐漸受到臨床醫(yī)師更多的關注[3]。 吲哚布芬作為一種與阿司匹林作用相似的抗血小板藥物， 在停藥后24 h 即可逆性恢復血小板功能，不影響前列環(huán)素的產(chǎn)生，消化道不良反應更輕，出血事件發(fā)生率更少[4-6]。 此外，吲哚布芬抗凝、舒張血管、抑制單核細胞組織因子等多種作用也被逐步發(fā)掘[7]。近年來吲哚布芬被廣泛應用至臨床，本研究通過比較吲哚布芬與阿司匹林在治療急性腦梗死的有效性及安全性，為吲哚布芬的臨床使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年7 月至10 月井岡山大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的60 例腦梗死作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為試驗組（30 例）及對照組（30 例）。 試驗組中，男 17 例，女 13 例；年齡 45～75歲，平均（66.15±5.04）歲；病程 1～3 d，平均?。?.22±0.54）d。 對照組中，男16 例，女 14 例；年齡 45～75 歲，平均（64.76±5.47）歲；病程 1～3 d，平均病程（1.21±0.51）天。 兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已通過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核及批準。

1.2 納入標準

①《內(nèi)科學》第8 版[7]關于腦梗死診斷者；②經(jīng)CT或MRI 證實為急性缺血性腦血管病者； ③未行溶栓治療者；④意識清醒，病情穩(wěn)定，無嚴重認知障礙者；⑤患者本人或家屬簽署知情同意書。

1.3 排除標準

①腦卒中伴有嚴重的心、肝、肺、腎等功能異常者；②參加該研究前7 d 接受抗血小板凝聚藥物治療患者；③患有血液系統(tǒng)疾病或伴有消化道潰瘍、近期有出血情況發(fā)生者； ④伴有精神異?；蛘J知功障礙，無法交流者。

1.4 方法

兩組患者入院后均參照《中國腦血管病防治指南》（2014 版）[8]中腦卒中二級預防治療方案指導用藥，并積極控制基礎疾病。在此基礎上，對照組予以100 mg阿司匹林腸溶片（拜耳制藥，生產(chǎn)批號：J201721，100 mg）睡前口服；試驗組予200 mg 吲哚布芬片（中美華東制藥，生產(chǎn)批號：2020491A，0.2 g），2 次/d。

兩組均治療3 個月后行療效評估。

1.5 觀察指標及評價標準

①療效評價參照《中國急性缺血性腦卒中診指南》[9]中制定的評分美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of health stroke scale，NIHSS ）差值為療效評估依據(jù)，總有效率=（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。 ②空腹采血檢測血小板聚集率，包括二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）及花生四烯酸 （arachidonic acid，AA）。 ③神經(jīng)功能缺損程度評分：使用NIHSS 量表進行神經(jīng)功能評分[10]，評分為0～42 分， 評分值越低表示神經(jīng)功能恢復程度越好。④安全性評價指標：隨訪患者出院時至出院后第3 個月，詢問并記錄患者出現(xiàn)的不良反應事件，包括消化道癥狀、消化道出血、鼻腔出血、牙齦出血、皮膚瘀點瘀斑。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析， 計量資料用均數(shù)±標準差（）表示，兩組間比較采用 t 檢驗；計數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療總有效率的比較

試驗組患者總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表 1）。

表1 兩組患者治療總有效率的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后血小板聚集率的比較

兩組患者治療前血小板聚集率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組患者治療后血小板聚集率ADP、AA 低于本組治療前，且試驗組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表 2）。

表2 兩組患者治療前后血小板聚集率的比較（%，）

表2 兩組患者治療前后血小板聚集率的比較（%，）

組別 ADP AA試驗組（n=30）治療前治療后t 值P 值對照組（n=30）治療前治療后t 值P 值80.62±8.12 61.02±5.16 5.846＜0.05 29.82±3.12 21.12±2.38 4.520＜0.05 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值81.04±7.96 70.24±7.14 8.570＜0.05 0.728＞0.05 10.790＜0.05 30.01±3.08 26.22±2.42 11.935＜0.05 0.251＞0.05 4.512＜0.05

2.3 兩組患者治療前后NIHSS 評分的比較

兩組患者治療前NIHSS 評分比較， 差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組患者治療后NIHSS 評分低于本組治療前，且試驗組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表 3）。

表3 兩組患者治療前后NIHSS 評分的比較（分，）

表3 兩組患者治療前后NIHSS 評分的比較（分，）

組別 治療前 治療后 t 值 P 值試驗組（n=30）對照組（n=30）t 值P 值16.04±2.80 15.86±2.78 1.402＞0.05 9.67±1.92 12.23±2.04 4.521＜0.05 10.072 3.330＜0.05＜0.05

2.4 兩組患者安全性評價指標事件發(fā)生率的比較

試驗組患者發(fā)生安全性評價指標事件為16 例（53.3%），低于對照組的 22 例（73.4%），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.163，P＜0.05）。

3 討論

腦梗死是臨床常見的致死和致殘率較高的疾病之一，其發(fā)病機制與血小板異?；罨?、血流動力學改變、血管壁病變等因素病密切相關，其中血小板激活是其惡化的重要因素，抗血小板聚集是其重要且不可或缺的部分，臨床多以抗血小板聚集為治療原則和目的，抑制血小板的活化對預后康復具有重要意義。 血小板在聚集的同時， 由于血小板膜上存在糖蛋白受體，在與血管內(nèi)皮細胞受損時形成的血栓相結(jié)合后會再次誘發(fā)聚集反應，導致凝血系統(tǒng)激活[11]，進一步加劇血栓形成，因此，抑制血小板的激活對本病防治的十分重要。

有研究[12]認為血小板激活主要通過以下三種途徑。 ①與ADP 的釋放有關；②與AA 的環(huán)加氧酶代謝產(chǎn)物血栓烷素A2 生成有關；③激活血小板活化因子途徑：在激活后誘使血小板聚集，血小板活化因子與活化的白細胞黏附時， 不僅刺激了血栓烷素A2 生成，還加強了血小板和內(nèi)皮細胞之間的黏附，使血栓形成更牢固[13]。 研究顯示[14-15]，抗血小板聚集是治療腦梗死的關鍵步驟，血小板聚集率檢測不僅反映了血小板的黏附特性，還是反映血小板活化和血栓形成的重要指標，并可預測病情發(fā)展情況，是抗血小板治療效果的可靠監(jiān)測數(shù)據(jù)。 通過監(jiān)測ADP、AA 變化，可以反映血小板聚集情況。

近幾年吲哚布芬臨床應用逐步推廣，吲哚布芬作為抗血小板聚集的強效新藥，能抑制血小板的黏附、聚集和活化，預防血栓形成，可逆性抑制環(huán)氧化酶1（cyclooxygenase-1，Cox-1） 而降低血栓烷素 A2 生成，并誘導前列環(huán)素的合成釋放發(fā)揮抗血小板的作用[16]。此外，吲哚布芬尚能拮抗血小板聚集活化劑，選擇性的作用于循環(huán)的血小板，抑制ADP、血小板活化因子、腎上腺素、花生四烯酸誘導的血小板聚集[17]，阻滯血小板活化。 吲哚布芬不影響前列環(huán)素的產(chǎn)生，消化道反應及出血事件發(fā)生率更少，抗血小板聚集效果及安全性要優(yōu)于阿司匹林，并可改善血栓性疾病的藥物抵抗。 美國胸科醫(yī)師學院研究報道，吲哚布芬是有效的Cox-1 抑制劑，無論是生化有效性還是臨床有效性方面都有與標準用量的阿司匹林具有可比性，單次口服200 mg，2 h 對 TXA2 生成抑制可達 95%以上[18]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療前血小板聚集率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；試驗組患者治療后血小板聚集率低于對照組， 差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示相比于阿司匹林，吲哚布芬具有更好的抗血小板聚集效果。一項關于吲哚布芬預防心腦血管事件的meta 分析結(jié)果[19]表明：吲哚布芬可以作為一線藥物阿司匹林和華法林的有效替代用藥，而且安全性更高，尤其對于那些不能耐受阿司匹林（如合并消化道潰瘍患者）或出血風險高的患者，更具有臨床使用價值，系統(tǒng)總結(jié)了吲哚布芬替代治療的優(yōu)勢和安全性。 本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療總有效率高于對照組比較，不良反應總發(fā)生率低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示吲哚部分有更好的安全性及有效性。 這一研究結(jié)果與劉怡等[3，20]報道基本保持一致，證實吲哚布芬治療的優(yōu)越性。

綜上所述，吲哚布芬對急性腦梗死治療作用是肯定的，相比較于阿司匹林，可獲取較為滿意的抗血小板聚集療效，且安全性更高，由于樣本量較少，仍需更多的數(shù)據(jù)來佐證結(jié)論。