古碧溪

據(jù)估計，每1 000例活產(chǎn)嬰兒有3～4例患有先天性心臟病(congenital heart disease，CHD)[1]。CHD的常見并發(fā)癥是肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)，CHD導(dǎo)致的PAH占兒童PAH病例的40%以上[2]。血液左到右分流是CHD導(dǎo)致PAH的主要原因，這會導(dǎo)致肺血管血流量增加，促進(jìn)對內(nèi)皮細(xì)胞的損害、炎癥因子和血管收縮劑的釋放以及血管平滑肌細(xì)胞增生，最后PAH可發(fā)展到晚期不可逆的階段[3]。早期糾正心臟缺損是防止PAH演變惡化的關(guān)鍵解決方案。右心導(dǎo)管檢查是確定PAH的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于它是一種侵入性技術(shù)，因此不便于篩查。經(jīng)胸超聲心動圖檢查是一種無創(chuàng)且更實用的診斷PAH的方法，但其敏感性和特異性不如導(dǎo)管檢查[4]。而最近研究發(fā)現(xiàn)一些與PAH的診斷和隨訪相關(guān)的生物標(biāo)記物，包括氨基末端腦鈉肽(N-terminal probrain natriuretic peptide，NT-proBNP)、尿酸、胱抑素(cystatin，CysC)[5]。因此，本研究對PAH-CHD患者血清尿酸、CysC、NT-proBNP水平進(jìn)行分析，并探索其檢測意義，現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取我院2018年1月至2019年12月就診的CHD患者126例，其中伴有PAH患者74例作為觀察組，無PAH患者52例作為對照組。觀察組中男40例，女34例；年齡6個月至12歲，平均(4.49±2.28)歲；體質(zhì)量6～38 kg，平均(16.75±5.59)kg；房間隔缺損40例，室間隔缺損21例，動脈導(dǎo)管未閉13例；NYHA心功能分級Ⅰ級14例，Ⅱ級32例，Ⅲ級19例，Ⅳ級9例；PAH程度：輕度22例，中度28例，重度24例。對照組中男29例，女23例；年齡6個月至12歲，平均(4.73±3.21)歲；體質(zhì)量6～40 kg，平均(17.81±6.08)kg；房間隔缺損29例，室間隔缺損15例，動脈導(dǎo)管未閉8例；NYHA心功能分級Ⅰ級11例，Ⅱ級23例，Ⅲ級14例，Ⅳ級4例。兩組性別、年齡、體質(zhì)量、心臟病類型、心功能分級比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2015版《先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓診治中國專家共識》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。PAH程度：肺動脈收縮壓30～<50 mm Hg為輕度，50～<70 mm Hg為中度，≥70 mm Hg為重度。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合PAH-CHD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，靜息狀態(tài)下肺動脈收縮壓≥30 mm Hg或肺動脈平均壓≥25 mm Hg，或運(yùn)動時肺動脈平均壓≥30 mm Hg；(2)年齡<13歲；(3)患兒家屬知情同意；(4)具有完整的病例資料。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)其他原因?qū)е翽AH者；(2)腫瘤患者；(3)嚴(yán)重感染患者；(4)服用影響指標(biāo)監(jiān)測藥物者；(5)嚴(yán)重肝腎功能不全者。

1.5 觀察指標(biāo) (1)通過右心導(dǎo)管術(shù)(美國ARROW，Swan-Ganz導(dǎo)管)聯(lián)合PX60壓力傳感器(美國愛德華)檢測肺動脈收縮壓、肺動脈平均壓；(2)抽取患者靜脈血，提取血清，采用酶聯(lián)吸附法使用相應(yīng)試劑盒(美國羅氏)測量尿酸含量，使用sysmex-180全自動生化分析儀(日本希森美康)采用免疫透視比濁法測量NT-proBNP、CysC含量。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清尿酸、CysC、NT-proBNP水平比較 觀察組血清尿酸、CysC、NT-proBNP水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者血清尿酸、CysC、NT-proBNP水平比較

2.2 PAH-CHD患者血清尿酸、CysC、NT-proBNP水平與臨床病理特征的關(guān)系 PAH-CHD患者不同性別、年齡、心臟病類型間血清尿酸、CysC、NT-proBNP水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；患者血清尿酸、CysC、NT-proBNP水平與心功能等級、PAH程度有關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 患者血清尿酸、CysC、NT-proBNP水平與臨床病理特征的關(guān)系

2.3 血清尿酸、CysC、NT-proBNP評估PAH-CHD的ROC曲線 分別繪制血清尿酸、CysC、NT-proBNP及其聯(lián)合診斷PAH-CHD的ROC曲線，血清尿酸、CysC、NT-proBNP診斷PAH-CHD截點分別為0.33 mmol/L，2.59 mg/L，312.11 ng/L，AUC分別為0.787，0.712，0.815；三者聯(lián)合診斷PAH-CHD的AUC為0.874，高于三者單獨診斷AUC值。見圖1。

圖1 血清尿酸、CysC、NT-proBNP評估PAH-CHD的ROC曲線

3 討論

PAH可發(fā)生于嬰兒期到成年期的任何年齡段，這是一種罕見的血液動力學(xué)和病理學(xué)疾病，診斷困難、預(yù)后較差，通?？蓪?dǎo)致右心衰竭和死亡[7]。PAH-CHD患兒不僅患有肺血管疾病，還包括復(fù)雜的心臟病變，如果沒有早期診斷和適當(dāng)?shù)闹委煼椒?，兒童中的PAH-CHD患者存活率很低[8]。測量血液中的生物標(biāo)志物可提供有關(guān)疾病診斷、嚴(yán)重程度和預(yù)后的有價值的信息，促進(jìn)兒科PAH-CHD的管理。

血清尿酸是心排血量降低和組織缺氧的標(biāo)志，已被用于PAH的臨床評估[9]。高血尿酸在PAH患者中很常見；多達(dá)80%的成人患者和60%的小兒PAH患者的血尿酸水平超過55 mg/L[10]。在本研究中，觀察組血清尿酸含量顯著高于對照組，與前人研究相一致。據(jù)報道，高尿酸血癥與PAH的預(yù)后和嚴(yán)重程度有關(guān)[11]。右或左心力衰竭時血清尿酸水平升高，高尿酸血癥與心力衰竭患者的癥狀嚴(yán)重程度和功能密切相關(guān)[12]。在另一項研究中，高尿酸血癥在重度PAH的患者中很常見，并且在PAH患者中血清尿酸水平與右房壓升高之間呈正相關(guān)[13]。本研究還表明，血清尿酸含量與患者心功能等級和PAH程度有關(guān)。血清血尿酸和PAH之間的關(guān)聯(lián)機(jī)制尚未完全了解。尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，PAH-CHD患者大都表現(xiàn)有缺氧癥狀，缺氧會損害三磷酸腺苷的形成，并將三磷酸腺苷降解為二磷酸腺苷和一磷酸腺苷，該過程導(dǎo)致嘌呤代謝產(chǎn)物增加，最終結(jié)果是尿酸過量產(chǎn)生。另一方面，低心排血量和由此導(dǎo)致的腎小球濾過減少可能會降低尿酸的腎臟排泄。

CysC是一種高度敏感的腎臟濾過性內(nèi)分泌標(biāo)記物，其與右心室壓力、功能和形態(tài)相關(guān)，并反映腎功能、炎癥、血管和心肌重塑狀況，而這些途徑都與PAH-CHD發(fā)生相關(guān)[14]。CysC可以預(yù)測PAH-CHD患者的長期死亡率和臨床事件，高水平CysC與較高的死亡率相關(guān)，CysC對臨床事件如心律不齊和心力衰竭加重也有一定預(yù)測價值[15]。在心力衰竭人群中，CysC水平能反應(yīng)患者預(yù)后狀況，較高水平CysC患者再次住院和死亡風(fēng)險更高[16]。在本研究中，觀察組血清CysC含量顯著高于對照組，血清CysC水平與患者心功能等級和PAH程度有關(guān)，這些結(jié)果均表明CysC水平與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)?；贑ysC在機(jī)體的功能分析，CysC可能是通過介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、促進(jìn)心臟細(xì)胞外基質(zhì)重塑來影響疾病進(jìn)程。

BNP是由其前體pro-BNP裂解產(chǎn)生的心臟激素，同時釋放等摩爾量的NT-proBNP[17]。BNP和NT-proBNP已成為心血管疾病的重要預(yù)測和預(yù)后生物標(biāo)志物。與BNP相比，NT-proBNP具有更長的半衰期，更高的血漿濃度和更好的診斷分辨率，因此是首選的生物標(biāo)志物[18]。NT-proBNP與左心功能的關(guān)系已得到充分驗證。而PAH會導(dǎo)致右心功能不全，隨病情發(fā)展導(dǎo)致左心功能障礙，引起NT-proBNP大量釋放。Kayali等[19]報道NT-proBNP水平與血流動力學(xué)測定的肺循環(huán)血流量、肺體循環(huán)血流量比和肺動脈平均壓值之間顯著正相關(guān)，表明NT-proBNP水平與肺動脈平均壓密切相關(guān)。而在PAH患者中，病情越嚴(yán)重，肺動脈平均壓越高，提示NT-proBNP水平可能一定程度上能反映PAH程度。而在本研究中，觀察組血清NT-proBNP含量顯著高于對照組，其水平與患者心功能等級和PAH程度有關(guān)。

朱英杰等[20]報道ROC曲線表明血清NT-proBNP水平對CHD患兒是否合并PAH、心衰、肺炎有診斷價值。在本研究中，根據(jù)ROC曲線分析，血清尿酸、CysC、NT-proBNP聯(lián)合診斷PAH-CHD AUC值高于三者單獨診斷，效能更高，因此在臨床上聯(lián)合觀測三者水平變化對評估PAH-CHD有一定價值。

綜上所述，PAH-CHD患者血清尿酸、CysC、NT-proBNP水平與心功能等級、PAH程度有一定的相關(guān)性，三者聯(lián)合評估PAH-CHD具有較好的預(yù)測價值，可作為臨床檢測指標(biāo)。