潘浩 江斌 王健 萬云燕 王明弘 童澤輝

胰十二指腸切除術(shù)(pancreaticoduodenectomy，PD)是胰頭癌、膽管末段惡性腫瘤、十二指腸惡性腫瘤等壺腹周圍癌的主要治療方式[1]。隨著微創(chuàng)、機(jī)器人等外科技術(shù)的進(jìn)步以及加速康復(fù)外科理念的推廣，圍手術(shù)期死亡率已降至3%～5%[2-3]，但術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率仍高達(dá)57%[4]，同時(shí)增加了住院時(shí)間及費(fèi)用。提早預(yù)測(cè)PD術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，針對(duì)高危人群提早干預(yù)尤為關(guān)鍵。全身炎癥反應(yīng)和綜合免疫營養(yǎng)狀況與腫瘤的發(fā)展相關(guān)，許多研究報(bào)道了系統(tǒng)炎癥和免疫營養(yǎng)指標(biāo)與腫瘤不良預(yù)后有關(guān)，包括預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index，PNI)、格拉斯哥預(yù)后評(píng)分(the Glasgow Prognostic Score,GPS)、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)、血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet-to-lymphocyteratio，PLR)、控制營養(yǎng)評(píng)分(controlling nutritional status，CONUT)等[5-8]。很多研究也表明這些參數(shù)是結(jié)直腸癌術(shù)后、胰十二指腸或胰體尾部切除術(shù)后早期臨床結(jié)果的良好預(yù)測(cè)因子[9-11]。本研究的目的是評(píng)估胰十二指腸術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率與影響因素，關(guān)注GPS、CONUT、PNI、NLR等血液學(xué)指標(biāo)，以確定它們?cè)陬A(yù)測(cè)PD術(shù)后并發(fā)癥方面的價(jià)值。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

2016年9月～2020年10月我院肝膽胰診療中心行PD術(shù)病人93例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡20歲以上，接受PD切除術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：明確伴不可切除的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；術(shù)前曾行放療或化療；合并其他惡性腫瘤；術(shù)前存在其他感染或炎性疾病、嚴(yán)重血液系統(tǒng)、免疫缺陷疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全；術(shù)前3周內(nèi)輸注白蛋白；急性梗阻等需急診手術(shù)；臨床資料不完整。93例病人中，男性55例，女性38例，中位年齡60歲。所有病人術(shù)前均完善重要臟器評(píng)估，均行常規(guī)PD手術(shù)，根據(jù)術(shù)中探查及快速病理切片行淋巴結(jié)清掃。手術(shù)由經(jīng)驗(yàn)豐富的同一手術(shù)團(tuán)隊(duì)完成。病人均簽署知情同意書，符合醫(yī)學(xué)倫理規(guī)定。

二、方法

1.一般資料收集：包括年齡、性別、身高、體重、糖尿病及COPD史。糖尿病定義為有口服降糖藥、注射胰島素或多次測(cè)量空腹血糖升高。COPD定義為肺功能診斷中度及以上阻塞性通氣功能障礙。

2.實(shí)驗(yàn)室檢查：病人術(shù)前1周內(nèi)檢測(cè)外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)、血清白蛋白(ALB)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、總膽固醇結(jié)果，計(jì)算GPS、CONUT、NLR、PNI等指標(biāo)。NLR=中性粒細(xì)胞總數(shù)/淋巴細(xì)胞總數(shù)；PNI=術(shù)前血清ALB(g/L)+5×外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)(×109/L)；GPS(0/1/2)分別為CRP≤10 mg/L+血清ALB≥35 g/L,計(jì)0分，CRP>10 mg/L+血清ALB≥35 g/L,或CRP≤10 mg/L+血清ALB<35 g/L,計(jì)1分，CRP>10 mg/L+血清ALB<35 g/L,計(jì)2分[12]；CONUT評(píng)分：(1)血清ALB濃度>35、30～34.9、25～29.9和<25 g/L分別為0、2、4和6分；(2)總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)>1.6×109、1.2～1.59×109、0.8～1.19×109和<0.8×109/L分別為0、1、2和3分；(3)總膽固醇濃度>180 mg/dl、140～179 mg/dl、100～139 mg/dl和<100 mg/dl分別為0、1、2和3分，CONUT評(píng)分定義為(1)、(2)和(3)之和[13]。

3.手術(shù)情況：手術(shù)時(shí)間、手術(shù)過程中的失血量、輸血情況、胰腺質(zhì)地、胰管直徑等

4.術(shù)后并發(fā)癥：根據(jù)術(shù)后實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查及病史判斷并發(fā)癥的發(fā)生，包括胰漏、膽漏、胃腸吻合口漏、腹腔出血、消化道出血、肺部感染、腹腔感染、胃排空障礙等，統(tǒng)計(jì)發(fā)生率并根據(jù)Clavien Dindo并發(fā)癥評(píng)分進(jìn)行分級(jí)[14]；比較嚴(yán)重并發(fā)癥組[complication(+)，Clavien Dindo并發(fā)癥分級(jí)≥Ⅲ級(jí)]組和非嚴(yán)重并發(fā)癥組[complication(-)，Clavien Dindo并發(fā)癥分級(jí)<Ⅲ級(jí)]的一般情況、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、NLR、PNI、GPS、CONUT及術(shù)中情況的差異，并分析其相關(guān)性。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS25.0軟件分析數(shù)據(jù)，在單因素分析中計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率，連續(xù)變量表示為均值和標(biāo)準(zhǔn)差。采用受試者工作特性(ROC)曲線分析，確定變量的最佳截?cái)嘀?。在單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量再引入多元Logistic回歸分析模型進(jìn)行多因素分析，保留在Logistic回歸模型中的因素確定為獨(dú)立危險(xiǎn)因素。采用優(yōu)勢(shì)比(OR)和95.0%置信區(qū)間(CI)量化預(yù)測(cè)因子與發(fā)病率之間關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.93例病人，術(shù)后病理主要診斷為胰腺癌37例，膽管癌17例，十二指腸癌25例，其他包括胰腺囊腺瘤3例、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤2例、慢性胰腺炎3例及病因不明6例。術(shù)后共有22例(23.6%)病人發(fā)生Clavien Dindo并發(fā)癥分級(jí)Ⅲ級(jí)或以上的術(shù)后并發(fā)癥。最常見的術(shù)后并發(fā)癥為術(shù)后肺部感染36例、腹腔或消化道出血1例。其他并發(fā)癥包括胰漏6例，腹腔感染10例，膽漏5例，胃排空障礙6例，死亡病例4例，死亡原因分別為腹腔出血3例、膿毒血癥1例。

2.嚴(yán)重并發(fā)癥組和非嚴(yán)重并發(fā)癥組病人年齡、性別、BMI、糖尿病、COPD病史及主要血液學(xué)檢查指標(biāo)包括總膽紅素、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血清ALB、CRP、CA19-9等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)中出血量、輸血率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，嚴(yán)重并發(fā)癥組較非嚴(yán)重并發(fā)癥組的手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，嚴(yán)重并發(fā)癥組NLR、CONUT評(píng)分、GPS評(píng)分較非嚴(yán)重并發(fā)癥組明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。此外，嚴(yán)重的手術(shù)后并發(fā)癥與較長(zhǎng)的術(shù)后住院時(shí)間有關(guān)(P<0.05)。

3.采用ROC曲線分析確定NLR的最佳截止值為3.0[曲線下面積(AUC)為0.71，特異性和敏感度分別為0.67、0.73；圖1]。單變量分析有顯著差異的數(shù)值變量納入多元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，GPS評(píng)分2分(OR=6.82，P=0.022)、NLR≥3(OR=3.37，P=0.021)、胰腺質(zhì)地軟(OR=6.26，P<0.01)是術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。

表1 術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥和非嚴(yán)重并發(fā)癥單因素分析

圖1 術(shù)前NLR預(yù)測(cè)術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的ROC曲線

表2 術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的多因素回歸分析

討論

本研究中，術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率為23.6%，與文獻(xiàn)報(bào)道的18%～22%相仿[15]。術(shù)后并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素包括合并糖尿病、術(shù)前黃疸、手術(shù)出血量、吻合方式等[16]。疾病的發(fā)生發(fā)展均有免疫營養(yǎng)狀況的變化和炎癥反應(yīng)。有研究表明，在胰腺癌、肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌中，炎癥與腫瘤具有相互促進(jìn)的關(guān)系[11，17]。中性粒細(xì)胞在腫瘤的背景下充當(dāng)免疫抑制細(xì)胞，腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移可能激發(fā)了中性粒細(xì)胞的分化和成熟，同時(shí)抑制淋巴細(xì)胞的生成[18]，Zahorec等[19]研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞的持續(xù)增長(zhǎng)和淋巴細(xì)胞的持續(xù)減少可能導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥。有研究表明，血清ALB是影響宿主炎癥反應(yīng)和營養(yǎng)狀況的重要指標(biāo)，較低的白蛋白表明免疫功能受損[20-21]。CRP反應(yīng)機(jī)體早期或慢性炎癥狀態(tài)。Mansukhani 等[22]研究表明，術(shù)前CRP是PD術(shù)后早期感染性并發(fā)癥有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

本研究結(jié)果表明，術(shù)前GPS分級(jí)高、CONUT評(píng)分高、高NLR、胰腺質(zhì)地軟是胰十二指腸術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。術(shù)前高炎癥反應(yīng)狀態(tài)可能與胰腺水腫有關(guān)，增加吻合難度，導(dǎo)致術(shù)后胰漏、出血等并發(fā)癥的發(fā)生。部分壺腹部周圍癌伴有明顯或隱性的膽管炎可能會(huì)被手術(shù)二次放大導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)和細(xì)胞因子風(fēng)暴，導(dǎo)致器官微循環(huán)障礙。術(shù)前營養(yǎng)不良抑制免疫反應(yīng)，增加術(shù)后并發(fā)癥。術(shù)前GPS評(píng)分和NLR基于其結(jié)合全身炎癥反應(yīng)及免疫營養(yǎng)狀態(tài)的特點(diǎn)，可預(yù)測(cè)術(shù)后不良事件。PNI及CONUT卻未體現(xiàn)出在此方面的預(yù)測(cè)價(jià)值，可能是PNI及CONUT更強(qiáng)調(diào)反應(yīng)營養(yǎng)狀況和免疫功能，雖然與臨床結(jié)果密切相關(guān)，但較為單一，不能反應(yīng)病人術(shù)前全身的炎癥反應(yīng)和免疫營養(yǎng)功能的綜合狀態(tài)。有研究顯示，PNI及CONUT與惡性腫瘤的生存相關(guān)[23-24]，但能否有效預(yù)測(cè)術(shù)后早期的臨床并發(fā)癥仍有待進(jìn)一步論證。此外，本研究中最常見的并發(fā)癥為肺部感染，最常見的嚴(yán)重并發(fā)癥為出血(包括腹腔出血和消化道出血)，肺部常常是全身炎癥反應(yīng)綜合征的首要表現(xiàn)靶器官，并且與病人免疫功能和營養(yǎng)狀況密切相關(guān)，而出血原因除了與感染、胰漏等并發(fā)癥相互影響以外，可能與全身炎癥反應(yīng)改變了內(nèi)皮功能和免疫營養(yǎng)狀況較差影響術(shù)區(qū)愈合有關(guān)[25]。Yao等[26]研究表明，高NLR可能導(dǎo)致血管血栓形成，導(dǎo)致微血管損傷。因此，高炎癥反應(yīng)狀態(tài)及免疫營養(yǎng)功能低下對(duì)術(shù)區(qū)愈合不利。

綜上所述，術(shù)前GPS評(píng)分高、高NLR、胰腺質(zhì)地軟是胰十二指腸術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，GPS評(píng)分和NLR對(duì)術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。因此，針對(duì)高危人群能否通過術(shù)前有效調(diào)節(jié)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)和免疫營養(yǎng)狀況從而減少術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥期待進(jìn)一步研究。本研究作為單中心回顧性研究存在局限性，且時(shí)間跨度較長(zhǎng)，生存隨訪缺失率較高，缺少總體預(yù)后評(píng)價(jià)。