王先學，莫 洪，潘道波

心臟手術病人經歷體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass,CPB)后發(fā)生術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction,POCD)的發(fā)生率顯著增高，文獻報道為30%～48%[1]。POCD發(fā)病機制至今尚未明了，多種原因可以引起POCD。右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜、抗交感神經興奮作用，能有效抑制傷害性刺激引起的炎癥因子的釋放[2]，然而在冠狀動脈旁路移植術病人中尚未有明確的定論。本研究擬評價不同劑量的右美托咪定在心臟手術腦保護方面的效果，為臨床麻醉提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，術前經病人和/或家屬知情同意。選取我院2016年12月至2018年12月擇期行冠狀動脈旁路移植術病人120例，其中男72例，女48例,年齡40～65歲。采用隨機數字表法、雙盲法將病人分為4組：右美托咪定不同給藥劑量組(D1組、D2組和D3組)和對照組(C組)，每組30例。入選標準：ASA分級Ⅱ～Ⅲ級，心功能Ⅱ～Ⅲ級，左心室射血分數>40%，術前血紅蛋白(Hb)<160 g/L，紅細胞比容(HCT)<50%，無CPB及心血管手術史，無促紅細胞生成素應用史。排除標準：有其他臟器功能嚴重障礙及精神疾病，血栓栓塞疾病及造血系統疾病，感染、貧血、代謝障礙及活動性風濕疾病，頸動脈狹窄、高血壓、糖尿病病史，嚴重肝腎及凝血功能異常。

1.2 麻醉、手術方法 術前常規(guī)禁食8 h、禁飲4 h，病人入室后行心電監(jiān)護，建立靜脈通路。麻醉誘導前30 min D1組、D2組和D3組靜脈輸入右美托咪定，負荷劑量分別為0.2、0.4和0.8 μg/kg，隨后以0.5 μg·kg-1·h-1的速率至術畢，C組給予等容量0.9%氯化鈉溶液。麻醉誘導：咪達唑侖0.08 mg/kg，舒芬太尼1.0 μg/kg，苯磺順阿曲庫銨0.15 mg/kg，丙泊酚1～2 mg/kg。行氣管內插管，接麻醉機間歇正壓機械控制通氣。麻醉維持：七氟烷持續(xù)吸入，間斷靜脈推注苯磺順阿曲庫銨、舒芬太尼及咪達唑侖。術中常規(guī)進行鼻咽溫、肛溫及腦電雙頻指數(BIS)監(jiān)測，麻醉期間維持BIS值40～60。體外循環(huán)期間，常規(guī)維持體溫30～33 ℃、HCT 21%～25%、平均動脈壓 50～80 mmHg，每半小時檢測動脈血氣和激活全血凝固時間并及時調整。體外循環(huán)復溫后常規(guī)進行多巴胺泵注5～8 μg·kg-1·min-1，心臟復跳后常規(guī)硝酸甘油擴冠0.2～0.5 μg·kg-1·min-1，并根據病人血壓、心率進行調整。所有病例手術、麻醉及體外循環(huán)均由同一組醫(yī)生完成。

1.3 數據采集 術前記錄病人基本資料，所有病人分別于入室后麻醉誘導前(T0)、CPB開始后(T1)、CPB結束(T2)、術畢(T3)、術后24 h(T4)及術后72 h(T4)6個時間點采集靜脈血檢測血漿腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)及中樞神經特異蛋白(S100β)水平。術前1 d，術后1、3、7 d分別進行簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分，同時統計POCD發(fā)生率。

1.4 統計學方法 采用χ2檢驗、單因素方差分析、q檢驗和重復測量數據的方差分析。

2 結果

2.1 4組一般情況比較 4組病人年齡、體質量指數、心功能、手術時間、CPB時間、術中出血量、術后ICU停留時間及住院時間等一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)(見表1)。

表1 4組病人一般資料比較

2.2 4組不同時間點血漿TNF-α、IL-6水平比較 與T0比較，4組病人T1～T4時血漿TNF-α、IL-6水平均顯著升高(P<0.01)；與C組相比，T1～T4時D1組、D2組和D3組TNF-α、IL-6水平均顯著降低(P<0.05)(見表2 )。

表2 4組病人在各時間點TNF-α、IL-6比較

分組nIL-6 T0 T1 T2 T3 T4 T5 C組3018.9±3.5123.6±10.3??623.2±26.5??618.2±20.1??78.2±8.6??20.7±2.9D1組3019.6±2.8102.3±9.8??#389.3±19.3??#375.3±15.4??#49.3±5.2??#20.3±3.1D2組3018.2±3.1100.9±11.2??#376.2±15.9??#361.2±17.5??#48.9±4.9??#19.5±2.7D3組3019.1±4.0103.5±10.6??#381.7±19.1??#370.3±18.2??#49.7±5.1??#18.3±3.6F— 2.6594.323 089.774 382.96498.0010.54P—>0.05<0.05<0.05<0.05<0.05>0.05MS組內—0.1271.2204.5093.5520.4190.106

2.3 4組不同時間點血漿NSE、S100β水平比較 與T0比較，4組病人T1～T4時血漿NSE、S100β水平均顯著升高(P<0.01)；與C組比較，T1～T4時D1組、D2組和D3組NSE、S100β水平均顯著降低(P<0.05)(見表3)。

表3 4組病人在各時間點NSE、S100β比較

分組nS100β T0 T1 T2 T3 T4 T5 C組300.12±0.034.21±0.96??6.59±1.24??6.89±2.01??2.31±1.02??0.14±0.06D1組300.14±0.052.42±0.87??#4.87±1.36??#5.21±1.83??#1.87±0.98??#0.15±0.03D2組300.13±0.012.31±0.92??#4.82±1.19??#5.19±1.78??#1.92±0.86??#0.15±0.04D3組300.13±0.042.45±1.02??#4.77±1.24??#5.20±1.69??#2.01±0.79??#0.13±0.08F—4.7183.6844.5619.174.152.64P—>0.05<0.05<0.05<0.05<0.05>0.05MS組內—<0.0010.0100.0180.0370.009<0.001

2.4 4組病人MMSE評分比較 相比術前1 d的MMSE評分，4組病人在術后1 d及3 d時分值均降低(P<0.05)，術后7 d MMSE評分接近術前1 d，差異無統計學意義(P>0.05)。術后1 d和3 d時D1組、D2組和 D3組病人MMSE評分都顯著高于C組(P<0.05)，術后7 d時4組間分值差異無統計學意義(P>0.05)(見表4)。

表4 4組病人圍術期MMSE評分比較分)

2.5 POCD發(fā)生率 C組、D1組、D2組和D3組POCD的發(fā)生率分別為40%(12/30)、20%(6/30)、13.3%(4/30)和13.3%(4/30)。相比C組，D2組和 D3組術后認知功能障礙發(fā)生率明顯降低(χ2=5.42，P<0.05)；D1組、D2組和 D3組間術后認知功能障礙發(fā)生率差異均無統計學意義(χ2=0.68，P>0.05)。

3 討論

冠狀動脈旁路移植手術病人POCD的發(fā)生與年齡、性別、手術時間、體外循環(huán)時間及出血量等多種因素有關。本研究中4組病人上述情況差異均無統計學意義，從而保證了研究結果具有可比性。POCD是冠狀動脈旁路移植手術術后常見并發(fā)癥，其主要表現為包括定向、思維、記憶、注意力、結構能力、語言理解和表達及應用等認知能力下降的大腦功能紊亂。這不斷影響病人術后恢復，延長住院時間，增加病人的經濟負擔。

右美托咪啶為高效、高選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抗交感神經興奮作用[3]。靜脈輸注右美托咪定30 min，能達到充分起效，降低麻醉誘導期間的應激反應[4]。故本研究選擇在麻醉誘導前30 min時開始輸注，同時選擇在0.2、0.4和0.8 μg/kg不同劑量組之間觀察病人各指標情況，尋找最合適的右美托咪定輸注劑量，以減少輸注期間不良反應的發(fā)生。

MMSE是適用于老年認知功能障礙的篩查評估工具，能夠比較準確反應老年病人術后POCD的發(fā)生情況。S100β蛋白主要由中樞神經膠質細胞合成和分泌，當腦損傷時，能通過檢測血清S100β蛋白水平來反映中樞神經的損傷程度[5]。NSE為一種靈敏、特異性腦損傷指標，存在于成熟神經元細胞質中，研究證實其血清水平與腦損傷程度密切相關[6]。本研究結果中2組病人S100β、NSE水平在CPB開始后都顯著升高，說明心臟手術病人存在一定的腦損傷。因此本研究采用MMSE聯合檢測血漿S100β、NSE水平來評估病人圍手術期腦損傷及認知功能障礙發(fā)生情況。結果表明，與C組相比，D1組、D2組和D3組T1～T4時NSE、S100β水平及術后認知功能障礙發(fā)生率都顯著降低，術后1 d和3 d時D1組、D2組和 D3組病人MMSE評分都顯著增高。這表明右美托咪定能減輕冠狀動脈旁路移植手術病人腦損傷，降低POCD的發(fā)生。

病人體內炎癥反應越重，腦內促炎因子TNF-α、IL-6表達增加，病人出現POCD的風險越高，其原因可能是促炎因子激活小膠質細胞及抑制海馬區(qū)神經形成，使神經功能障礙的修復受損，導致認知功能下降[7-9]。本研究結果發(fā)現2組病人促炎因子TNF-α、IL-6水平在CPB開始后都顯著升高，術后3 d仍高于術前，說明冠狀動脈旁路移植手術能引起強烈的中樞炎癥反應；與C組相比，D1組、D2組和D3組T1～T4時TNF-α、IL-6水平著降低，這進一步證實了右美托咪定降低病人POCD的發(fā)生率可能是通過激動α2腎上腺素能受體，降低交感神經活性，減輕圍手術期應激反應，降低TNF-α、IL-6水平，抑制炎癥反應，降低POCD發(fā)生率。同時，本研究結果與既往其他應用右美托咪定對術后認知情況影響一致，即應用不同劑量的右美托咪定都能夠通過抑制炎癥反應、減輕腦損傷等途徑有效降低POCD的發(fā)生率[10-11]。

綜上，術前給予右美托咪定能顯著降低冠狀動脈旁路移植病人術后認知功能障礙的發(fā)生率，其可能與降低炎癥反應密切相關，在臨床應用劑量下(0.2～0.8 μg/kg)與POCD發(fā)生率無劑量相關性。