王珊珊，劉 勇

帶狀皰疹(herpes zoster，HZ)是由長期潛伏于背根神經(jīng)節(jié)的水痘-帶狀皰疹病毒(varicella zoster virus，VZV)感染復(fù)發(fā)所引起的，神經(jīng)根相應(yīng)皮膚部位會出現(xiàn)皮疹，并引起劇烈的皮膚疼痛[1]。帶狀皰疹后神經(jīng)痛(post-herpetic neuralgia，PHN)是HZ常見臨床并發(fā)癥，其特點為皮疹消退后較長一段時間內(nèi)，皮膚疼痛癥狀持續(xù)存在[2]。HZ病人并發(fā)PHN的風(fēng)險為5%～30%，HZ在老年人中更為常見，且隨著年齡的增長，PHN的發(fā)病率呈上升趨勢[3]。隨著人口老齡化的進(jìn)展，HZ及PHN的發(fā)病率均呈上升趨勢，PHN的存在則可使HZ的醫(yī)療負(fù)擔(dān)進(jìn)一步加重。此外，PHN可導(dǎo)致發(fā)病部位功能障礙，并且嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量[4]，如何防治PHN是HZ病人亟須解決的問題。慢性病的相關(guān)神經(jīng)性疼痛可能與病人痛苦及災(zāi)難性情緒相關(guān)[5]，本研究通過對HZ病人早期疼痛及心理因素變化情況與PHN的相關(guān)性進(jìn)行分析，為后續(xù)進(jìn)一步疼痛干預(yù)提供參考。

1 資料及方法

1.1 一般資料 將2018年6月至2019年6月就診于我院住院治療的377例帶狀皰疹病人納入研究，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《帶狀皰疹中國專家共識》[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷明確的帶狀皰疹病人；(2)在發(fā)病14 d內(nèi)就診；(3)就診前未接受治療的病人。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重精神系統(tǒng)疾病，不能配合研究者；(2)孕婦及哺乳期婦女。在隨訪過程中有16例病人失聯(lián)，按脫落處理，最終351例病人納入本研究，其中男157例，女204例；年齡50～80歲。

1.2 方法 查閱相關(guān)文獻(xiàn)，并結(jié)合筆者自身臨床經(jīng)驗，采用自擬《帶狀皰疹后神經(jīng)痛危險因素問答表》記錄病人的年齡、性別、就診時間、是否出現(xiàn)皮疹前疼痛、皰疹部位、疼痛評分及心理因素評分等相關(guān)指標(biāo)。所有病人入院后均完善常規(guī)檢查，并根據(jù)《帶狀皰疹中國專家共識》[6]要求積極予抗病毒、營養(yǎng)神經(jīng)等標(biāo)準(zhǔn)化治療，對于出現(xiàn)疼痛癥狀病人予止痛對癥治療。PHN診斷參照標(biāo)準(zhǔn)《帶狀皰疹后神經(jīng)痛診療中國專家共識》[7]制定，對出院后病人進(jìn)行為期6個月的隨訪，統(tǒng)計病人PHN發(fā)生情況。根據(jù)病人出院后是否合并PHN將其分為PHN組106例及對照組255例。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 實驗室指標(biāo) 在病人入院次日抽取空腹靜脈血，對病人的血脂、白蛋白/球蛋白(A/G)及CD4+/CD8+水平進(jìn)行檢測。

1.3.2 疼痛指標(biāo)評分 采用視覺模擬評分法(VAS)對病人的疼痛進(jìn)行評分，滿分10分，0～2分：舒適，3～4分：輕度不適，5～6分：中度不適，7～8分：重度不適，9～10分：極度不適。

1.3.3 心理因素指標(biāo) (1)皮膚病生活質(zhì)量指標(biāo)(DLQI)，是目前國際上應(yīng)用最廣泛的適用于皮膚病病人的調(diào)查問卷，分值為0～30分，其中0～1分：無影響；2～5分：輕度影響；6～10分：中度影響；11～20分：重度影響；21～30分：極嚴(yán)重影響。(2)醫(yī)院用焦慮抑郁量表(HADS)，分別針對焦慮(A)及抑郁(D)問題各7題，焦慮及抑郁亞量表的分值0～7分：為無癥狀；8～10分：存在可疑；11～21分：肯定存在，其中評分是以8分為起點，即包括可疑及有癥狀者均為陽性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用χ2檢驗、t檢驗、多因素logistic回歸分析、受試者工作特征(ROC)曲線和DeLong檢驗。

2 結(jié)果

2.1 2組病人一般資料比較 PHN組病人年齡、患糖尿病及自身免疫性疾病/惡性腫瘤的比例均高于對照組(P<0.05～P<0.01)，而2組病人的性別、吸煙、飲酒史等指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

表1 2組病人一般資料的比較[n;百分率(%)]

2.2 2組病人皰疹相關(guān)指標(biāo)的比較 PHN組病人就診時間、累計面積、VAS、DLQI、HADS焦慮抑郁評分及合并A/G比值及CD4+/CD8+異常比例均明顯高于對照組(P<0.01～P<0.05)，而2組病人的發(fā)病部位、皰疹類型等指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表2)。

表2 2組病人皰疹相關(guān)指標(biāo)的比較[n;百分率(%)]

分組n累及面積(x±s)/%發(fā)熱實驗室指標(biāo)異常 血脂 A/G比值 CD4+/CD8+ 皮疹前疼痛VAS(x±s)/分DLQI(x±s)/分HADS(x±s)/分PHN組1065.23±1.1278(73.58)29(27.36)54(50.94)52(49.06)71(66.98)3.57±1.1310.77±2.6116.95±3.48對照組2554.62±1.0517(68.63)59(23.14)101(39.61)96(37.65)138(54.12)2.96±0.789.25±2.3715.01±3.13χ2—4.79?0.880.814.244.335.085.89?5.39?5.19?P—<0.01>0.05>0.05<0.05<0.05<0.05<0.01<0.01<0.01

2.3 影響PHN的多因素logistic回歸分析 自變量為帶狀皰疹后神經(jīng)痛，因變量為年齡、就診時間、VAS、DLQI、HADS、自身免疫性疾病/惡性腫瘤、A/G比值、CD4+/CD8+、皮疹前疼痛及皮疹面積；其中年齡、就診時間、VAS、DLQI、HADS、皮疹前疼痛及皮疹面積為連續(xù)變量；糖尿病、自身免疫性疾病/惡性腫瘤、A/G比值、CD4+/CD8+：1=有，0=無。多因素logistic分析結(jié)果表明，高齡，就診時間過長，皮疹面積大及高VAS、DLQI、HADS評分是發(fā)生后神經(jīng)痛的獨立危險因素(OR=1.099,1.438，1.920,1.266,1.210,1.648；P<0.05～P<0.01)，而無糖尿病則是后神經(jīng)痛的保護因素(OR=0.101,P<0.05)(見表3)。

表3 影響帶狀皰疹后神經(jīng)痛的多因素logistic回歸分析：

2.4 VAS及HADS評分聯(lián)合預(yù)測PHN的ROC曲線 ROC曲線顯示，VAS及HADS評分聯(lián)合預(yù)測PHN的診斷效能明顯高于單個指標(biāo)年齡、就診時間、DLQI 評分、糖尿病及皮疹面積的診斷效能(Z=2.35，4.12,3.06,5.22，3.18；P<0.05～P<0.01)(見圖1和表4)。

表4 不同指標(biāo)預(yù)測PHN的ROC分析

3 討論

PHN是帶狀皰疹病人最常見的并發(fā)癥，是指皰疹愈合后出現(xiàn)持續(xù)1個月及以上的疼痛，HZ中約9%～34%的帶狀皰疹病人會并發(fā)PHN，且PHN的發(fā)病率隨著年齡的增加而升高，約有65%的60歲及以上病人會出現(xiàn)PHN，而70歲及以上的HZ病人PHN的發(fā)病率可達(dá)75%[7]。PHN疼痛性質(zhì)可表現(xiàn)為刀割樣、閃電樣或燒灼樣，疼痛可為持續(xù)性，或緩解一段時間后再次出現(xiàn)，PHN病人的病情輕重不一，常伴情感、睡眠障礙，約有45%病人情感受到中-重度影響，出現(xiàn)緊張、焦慮等不良情緒，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量。

PHN的發(fā)生機制尚未完全明確，神經(jīng)可塑性是PHN發(fā)生的基礎(chǔ)，此外，PHN的發(fā)生可能與外周神經(jīng)敏化、中樞神經(jīng)敏化、炎性反應(yīng)及神經(jīng)元去傳入現(xiàn)象等相關(guān)。研究[8]表明PHN的高風(fēng)險因素對于預(yù)防PHN尤為關(guān)鍵，目前認(rèn)為高齡、疼痛程度及皮損嚴(yán)重程度較重是PHN發(fā)生的主要危險因素，而關(guān)于性別、病程等相關(guān)因素是否與PHN相關(guān)則存在較大爭論[8]。本研究通過對就診于我院的HZ病人進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，PHN的發(fā)生率為29.36%(101/361)，且病人年齡，就診時間，皮疹面積，疼痛程度，焦慮、抑郁等情緒，生活質(zhì)量及合并糖尿病均是影響HZ病人發(fā)生后神經(jīng)痛的危險因素。

年齡是目前唯一公認(rèn)的PHN危險因素，隨著年齡增加，機體的免疫功能及應(yīng)激狀態(tài)下機體的反應(yīng)能力隨之下降，故高齡病人出現(xiàn)HZ及PHN的風(fēng)險均會升高，且高齡病人常會合并多種基礎(chǔ)疾病，進(jìn)一步對病人的免疫功能及應(yīng)激反應(yīng)造成不良影響，形成惡性循環(huán)，故年齡越大，PHN的發(fā)生概率越高，且當(dāng)高齡病人在發(fā)生HZ時，其皮損嚴(yán)重程度可能較低齡病人更為重[9]。

HZ急性期產(chǎn)生的疼痛系由周圍神經(jīng)炎性病變及皮膚損傷引起的，VZV在被激活后大量復(fù)制，導(dǎo)致神經(jīng)纖維壞死，進(jìn)而出現(xiàn)皮疹[10]。當(dāng)病人的炎癥反應(yīng)越嚴(yán)重時，病人疼痛癥狀越劇烈，皮損程度越重，出現(xiàn)PHN的風(fēng)險就越高[11]。本研究結(jié)果亦表明PHN病人的皮損面積、疼痛程度等均明顯高于非PHN病人。而HZ病人急性期的疼痛癥狀會對病人的生活及情緒帶來負(fù)面影響，使病人產(chǎn)生焦慮、抑郁等不良情緒，而不良情緒又會影響病人應(yīng)對PHN的能力，故病人焦慮、抑郁程度越重，病人發(fā)生PHN的風(fēng)險越高[10]。

糖尿病病人常因常年血糖控制欠佳，出現(xiàn)神經(jīng)元損傷，當(dāng)糖尿病病人合并感染VZV時，病毒復(fù)制誘發(fā)的神經(jīng)元損傷可能使病人原有的神經(jīng)損傷進(jìn)一步加重，此外，血糖升高還會增強多元醇代謝通路的活性，使蛋白激酶C的活性下降，使得神經(jīng)髓鞘腫脹，進(jìn)而誘發(fā)神經(jīng)的病變及壞死。且合并糖尿病的病人往往為老年病人，其應(yīng)激能力、新陳代謝及損傷修復(fù)能力均明顯下降，故其疼痛時間可能較非糖尿病病人更長，疼痛程度更重，出現(xiàn)PHN的風(fēng)險更高[12]。

本研究還對病人疼痛及心理因素評分聯(lián)合診斷PHN的診斷效能進(jìn)行分析，ROC曲線顯示VAS聯(lián)合HADS預(yù)測PHN的曲線下面積明顯高于其他指標(biāo)，且明顯高于目前公認(rèn)的“年齡”這一危險因素，提示病人患病初期的疼痛程度及心理因素變化是PHN發(fā)生的主要危險因素，且可有效對PHN的發(fā)生進(jìn)行預(yù)測。

此外，PHN的發(fā)生還與病人治療時間相關(guān)，早期治療可有效減少病人神經(jīng)損傷，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞恢復(fù)，有利于避免PHN發(fā)生，本研究亦證實及時就診是避免出現(xiàn)PHN的保護因素。目前PHN的治療尚無特效藥物及特殊治療，故在早期干預(yù)病人出現(xiàn)PHN的危險因素在防治PHN方面具有重要意義，而VAS及HADS聯(lián)合診斷可有效對PHN進(jìn)行預(yù)測，可以在病人早期識別出PHN的高風(fēng)險人群，及時對其進(jìn)行心理干預(yù)及對癥治療，降低其發(fā)生PHN的風(fēng)險，提高病人預(yù)后的生活質(zhì)量，且VAS及HADS量表簡單易行，可供臨床廣泛使用。