盧大松，馮勇軍，王武峰，牟忠林，趙 娜

海南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，海南 ?？?70311

鼻咽癌是中國常見的頭頸部惡性腫瘤之一，高發(fā)于海南、廣東、廣西等中國南方地區(qū)。由于鼻咽癌發(fā)病隱匿，早期癥狀不明顯，缺乏特異性，約60%的患者在確診時就已處于局部晚期［1-2］。目前同步放化療是局部晚期鼻咽癌的首選治療方法，但放化療引起的口腔黏膜炎、吞咽困難、惡心嘔吐、食欲下降等不良反應會影響營養(yǎng)物質的攝入和吸收，使患者放化療后營養(yǎng)不良的發(fā)生率顯著增加［3］。以往研究［4-5］證實，營養(yǎng)不良會嚴重影響鼻咽癌患者的治療效果、生活質量及生存預后，因此放化療期間營養(yǎng)干預的作用和意義逐漸成為鼻咽癌患者綜合治療的研究熱點。但目前國內外關于營養(yǎng)干預的研究多局限于對患者療效和放化療不良反應的影響，關于營養(yǎng)干預對鼻咽癌患者生活質量和生存預后影響的研究目前鮮見報道。本研究前瞻性分析個體化營養(yǎng)干預對局部晚期鼻咽癌放化療患者生活質量及生存預后的影響，旨在為局部晚期鼻咽癌患者的綜合治療提供依據。

1 資料和方法

1.1 研究對象

選取2017年1月—2019年3月海南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院收治的116例局部晚期鼻咽癌患者為研究對象。納入標準：①經病理學檢查確診的初治非角化性鼻咽癌患者；② 年齡18～70歲；③臨床分期Ⅲ～ⅣA期；④ KPS評分≥70分；⑤ 預計生存期≥3個月。排除標準：①有遠處轉移或合并其他惡性腫瘤者；② 存在語言溝通、理解或表達障礙者；③曾接受過放療、化療、免疫治療等抗腫瘤治療者；④ 合并嚴重慢性消耗性疾病；⑤合并嚴重心、肺、腎功能障礙者。入選患者按隨機數(shù)字表法分為干預組和對照組各58例，兩組患者在年齡、性別、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、病理學類型、臨床分期等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表1）。本研究經海南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核并批準，所有患者均知情同意，并簽署知情同意書。

如表1所示，從字符來看（見表1），特朗普政府的《報告》提及中國的次數(shù)最多，中國（China）在高頻詞排序中占位也最為靠前。與之前《報告》不同的是，中國在報告中被提及33次，并被定義為美國利益的“競爭對手”（competitor）和“修正主義者”（revisionist）。在所占總字符比方面，小布什政府《報告》的涉華比重最大，但是高頻詞排序占位卻位居第二，說明2002年的《報告》對外部實體表述較多，但是中國在外部實體中并沒有占首要地位。綜上所述，特朗普政府《報告》最重視中國在美國國家安全戰(zhàn)略中的地位及其所扮演的角色。

表1 兩組患者基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline data between two groups［n (%)］

1.2 治療方法

所有患者均給予調強放療和同步化療，其中調強放療采用6 MV X電子直線加速器，鼻咽癌原發(fā)灶及頸部淋巴結陽性區(qū)69.5～72.6 Gy，高危亞臨床區(qū)域60.0 Gy，低危亞臨床區(qū)域54.0 Gy，頸部淋巴結引流區(qū)50.0～56.0 Gy，分割33次，每天1次，每周5次，治療在6～7周內完成。同步化療方案，單藥順鉑化療，順鉑100 mg/m2，第1、22、43天給藥，靜脈滴注。

1.3 營養(yǎng)干預方法

對照組患者放化療期間給予常規(guī)飲食指導，指導患者進食高蛋白、高熱量、低脂肪、多維生素的食物，食物品種宜多樣，可少食多餐，盡量選擇易消化、易咀嚼的半流質食物，避免飲酒及辛辣、刺激性食物對口腔黏膜的損傷。當患者出現(xiàn)嚴重惡心嘔吐等不良反應時，則給予對癥處理?；颊叱霈F(xiàn)吞咽困難，影響進食時行腸外營養(yǎng)支持。干預組患者在營養(yǎng)師指導下實施個體化營養(yǎng)干預。

分別于放療前和放療結束時由固定兩名醫(yī)師采用歐洲癌癥治療研究組織制定的生活質量核心量表（EORTC QLQ-C30）［8］評價兩組患者的生活質量，本研究選取量表中的5個功能領域（軀體功能、角色功能、認知功能、情緒功能、社會功能）進行比較，各功能領域均采用百分制標準評分，評分越高表示生活質量越好。

對患者宣傳營養(yǎng)干預在鼻咽癌綜合治療中的重要性，提高患者對營養(yǎng)干預的重視程度，向患者講解鼻咽癌同步放化療過程中常見的不良反應及預防措施，消除患者對治療的恐懼心理。

?數(shù)據來自 Schenk C．R．，“The Origins of the Eurodollar Market in London:1955 ～ 1963”，Explorations in Economic History，2004，35(2)，pp．221 ～238．

1.3.2 營養(yǎng)評估

采用常壓蒸汽滅菌鍋進行滅菌。當溫度上升到80℃時，要排放冷空氣，滅菌時間以袋內溫度達到100℃時開始計時，持續(xù)8～12小時。滅菌時不可干鍋，不可加冷水，不可?；?，?；馉F2小時。

創(chuàng)新“大數(shù)據+人民調解”工作機制 推動新時代“楓橋經驗”傳承發(fā)展 浙江省溫州市司法局（2018年第6期）

1.4.2 生活質量評價

NRS2002評分＜3分表示患者暫不存在營養(yǎng)風險，對該類患者進行常規(guī)飲食指導（內容同對照組），并動態(tài)評估患者的營養(yǎng)狀況，根據其營養(yǎng)狀況隨時調整營養(yǎng)干預方案。NRS2002評分≥3分表示患者存在營養(yǎng)不良風險，該類患者在營養(yǎng)師指導下，根據其營養(yǎng)狀況和病情實際情況給予個體化飲食和營養(yǎng)支持，設定患者的目標能量為（35～40）Kcal/(Kg·d)，其中蛋白質（1.5～2.5）g/(Kg·d)，碳水化合物（3.0～4.0）g/(Kg·d)，脂肪（1.0～1.5)g/(Kg·d)，液體（30～40）mL/(Kg·d)［7］，根據患者每日飲食清單計算其每日常規(guī)飲食的總能量和相應營養(yǎng)物質的含量，攝入不足部分通過腸內營養(yǎng)或腸外營養(yǎng)進行補充，首選口服腸內營養(yǎng)粉劑，對于因口腔黏膜受損進食困難的患者，留置鼻胃管或鼻腸管管飼勻漿膳食，當患者無法進食或腸內營養(yǎng)不足時，給予患者部分或全部腸外營養(yǎng)支持。

1.4 觀察指標

1.4.1 營養(yǎng)評估

分別于放療前、放療2周、放療4周、放療結束時應用NRS2002量表［6］評價兩組患者的營養(yǎng)狀況，NRS2002量表是歐洲腸內腸外營養(yǎng)學會推薦使用的住院患者營養(yǎng)風險篩查工具，內容包括疾病嚴重程度評分、營養(yǎng)狀態(tài)受損評分和年齡評分三部分，NRS2002評分＜3分表示患者暫不存在營養(yǎng)風險，NRS2002評分≥3分表示患者存在營養(yǎng)不良。

對此，傳統(tǒng)市政機關與金融機構也已行動起來，攜手各大電商同時也是金融科技、數(shù)字經濟巨頭，研究智慧城市、大數(shù)據服務、金融云等創(chuàng)新領域業(yè)務的落地。

監(jiān)理是連接施工現(xiàn)場和企業(yè)總部的關鍵崗位，其工作中要嚴格按照相關規(guī)定執(zhí)行各項任務。企業(yè)需定期對監(jiān)理人員進行培訓，逐步強化其職責意識，使其明確現(xiàn)場管理應該完成的工作內容[4]。對于施工環(huán)節(jié)的不合理現(xiàn)象，監(jiān)理需要及時指出，并秉承著公正、客觀的態(tài)度，監(jiān)督施工人員進行改正。企業(yè)同時要制定監(jiān)理工作標準，規(guī)范其行為，保證工作效率。

1.3.3 個體化營養(yǎng)干預

1.3.1 營養(yǎng)教育

于治療前和放化療的每周應用營養(yǎng)風險篩查量表2002（Nutritional Risk Screening 2002,NRS2002）［6］對干預組患者的營養(yǎng)狀況進行評估，并評價患者的飲食習慣，記錄其每日飲食。

試驗地為新疆兵團第十四師224團沙漠前沿新開墾的沙荒地，經過大致推平之后開始種植蘋果樹，品種為“長富2號”，海棠為基砧，M26為中間砧，栽培面積300 hm2。2015年春季定植，2016年進行補栽，株行距1. 5×4. 0m。

兩組患者出院后2年內每3個月隨訪1次，2年后每半年隨訪1次，隨訪截止2021年5月。比較兩組患者的總生存率（overall survival，OS），無局部復發(fā)生存率（local recurrence-free survival，LRFS）和無遠處轉移生存率（distant metastasisfree survival，DMFS），以隨訪或隨訪結束仍未發(fā)生終點事件為截尾數(shù)據。

1.4.3 隨訪

1.5 統(tǒng)計學處理

應用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行分析，計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。計量資料以表示，組間比較采用t檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier法和log-rank檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后營養(yǎng)狀況比較

兩組患者均完成全部調強放療和同步化療，治療前兩組患者NRS2002評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。同步放化療期間兩組患者NRS2002評分加放療前均呈逐漸升高趨勢，營養(yǎng)不良發(fā)生率也顯著高于放療前，但干預組患者NRS2002評分升高幅度較對照組緩和，干預組放療2周、放療4周及放療結束時NRS2002評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。同時，各時間點干預組營養(yǎng)不良（NRS2002評分≥3分）患者比例也均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表2）。

表2 兩組患者NRS2002評分比較Tab.2 Comparison of NRS2002 scores between two groups［n (%)］

2.2 兩組患者生活質量比較

兩組患者放療前EORTC QLQ-C30量表5 個功能領域評分比較均差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），放療結束時兩組患者功能領域評分均較放療前升高，其中干預組升高更明顯，干預組放療后各功能領域評分均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表3）。

2.3 兩組患者生存預后比較

兩組患者共隨訪12～50個月，中位隨訪時間為32個月，隨訪期間共8例患者失訪，其中干預組3例，對照組5例，隨訪率93.10%，隨訪滿3年者52例。兩組共有21例患者死亡，其中干預組7例，對照組14例。干預組2年和3年OS分別為93.7%和90.5%，對照組為85.0%和75.5%，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.335，P=0.012）。共有28例患者發(fā)生局部復發(fā)，其中干預組9例，對照組19例，干預組2年和3年LRFS分別為91.2%和86.3%，對照組為87.5%和69.1%，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.106，P=0.024）。共有24例患者發(fā)生遠處轉移，其中干預組8例，對照組16例，干預組2年和3年DMFS分別為94.7%和85.3%，對照組為80.0%和71.3%，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.502，P=0.019，圖1～3）。

圖1 兩組OS曲線比較Fig.1 OS survival curves of two groups

圖2 兩組LRFS曲線比較Fig.2 LRFS survival curves of two groups

圖3 兩組DMFS曲線比較Fig.3 DMFS survival curves of two groups

3 討 論

鼻咽癌屬于慢性消耗性疾病，局部晚期鼻咽癌患者在治療前就已存在不同程度的營養(yǎng)不良，而同步放化療引起的不良反應會進一步導致患者營養(yǎng)攝入減少，消耗增多，使患者營養(yǎng)狀況惡化［9-11］。盡管近年來開展的調強放療降低了治療相關不良反應的發(fā)生率，但患者的營養(yǎng)狀況并未明顯改善。趙偉等［12］研究結果顯示，采用調強適形放療和同步化療的鼻咽癌患者治療中期和治療結束時營養(yǎng)不良發(fā)生率達75.37%和85.05%。本研究中未接受營養(yǎng)干預的對照組患者放療2周、放療4周和放療結束時營養(yǎng)不良比例也達48.28%、75.86%和81.03%，與趙偉等［12］的研究結果一致。營養(yǎng)不良會對患者治療效果、生活質量和生存預后產生嚴重影響，因此鼻咽癌患者放化療期間進行營養(yǎng)干預已成共識。本研究干預組患者實施個體化營養(yǎng)干預，動態(tài)評估患者營養(yǎng)狀況，營養(yǎng)師根據患者不同營養(yǎng)狀況、飲食習慣、放化療損傷程度制定個體化營養(yǎng)干預方案，進行個體化目標營養(yǎng)管理。結果顯示，相對于對照組，干預組患者NRS2002評分波動幅度較緩和，放療各時間點和放療結束時營養(yǎng)不良發(fā)生率均低于對照組，表明個體化營養(yǎng)干預能有效地改善局部晚期鼻咽癌患者的營養(yǎng)狀況，降低營養(yǎng)不良的發(fā)生率。

在生物-心理-社會醫(yī)學模式下鼻咽癌患者已不再單純滿足于疾病的控制，而對治療后生活質量的要求呈逐年增高趨勢［13］，從生活質量改善角度研究疾病的防治也體現(xiàn)了臨床治療“以人為本”的理念。研究［14-15］顯示，營養(yǎng)不良不僅消耗機體蛋白質，損害機體功能，導致機體免疫力受損、感染等并發(fā)癥增加，還會加重患者心理負擔，增加驚恐、焦慮等負性情緒，最終造成鼻咽癌患者生活質量下降。本研究干預組患者在同步放化療期間接受個體化營養(yǎng)干預，治療結束后，EORTC QLQ-C30量表各功能領域評分均顯著高于對照組，表明個體化營養(yǎng)干預能有效地提高局部晚期鼻咽癌患者同步放化療后的生活質量，使患者能更好地回歸家庭和社會。

營養(yǎng)不良可導致患者體液及細胞免疫功能受損，吞噬細胞功能下降，降低患者機體防御能力，使腫瘤控制率下降，同時營養(yǎng)狀況惡化還會影響患者放化療的耐受性，導致治療中斷或延期，最終影響患者的生存預后［16-18］。Hong等［19］研究發(fā)現(xiàn)，20%～50%的鼻咽癌患者的死亡原因與營養(yǎng)不良有關。Orell-Kotikangas等［20］研究顯示營養(yǎng)不良的頭頸部惡性腫瘤患者的無瘤生存期較無營養(yǎng)不良患者縮短53個月。因此在鼻咽癌患者治療過程中積極預防和改善患者營養(yǎng)不良對改善其生存預后具有重要意義。本研究結果顯示經個體化營養(yǎng)干預后，干預組患者2年和3年OS、LRFS及DMFS均顯著高于對照組，表明個體化營養(yǎng)干預可有效地改善局部晚期鼻咽癌患者同步放化療后的預后。

綜上所述，局部晚期鼻咽癌患者接受同步放化療過程中，營養(yǎng)狀況會持續(xù)惡化，而基于營養(yǎng)風險評估的個體化營養(yǎng)干預可有效地減少營養(yǎng)不良的發(fā)生，提高患者生活質量，改善預后，應作為局部晚期鼻咽癌綜合治療的重要組成部分。本研究也有一定局限性，由于本研究為單中心研究，受樣本量和研究環(huán)境限制，研究結論可能存在偏倚，因此需要多中心、大樣本的臨床研究進一步驗證。