卞曉潔，葉定偉

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

前列腺癌是常見(jiàn)的男性惡性腫瘤之一，位居男性惡性腫瘤第二位，僅次于肺癌。其發(fā)病率居于所有男性惡性腫瘤首位，甚至達(dá)到所有男性新發(fā)腫瘤病例的21%［1］。中國(guó)男性的前列腺癌發(fā)病率低于歐美國(guó)家，但隨著生活方式、飲食習(xí)慣的西化以及人均壽命延長(zhǎng)，其發(fā)病率也呈現(xiàn)逐年升高的趨勢(shì)［2-3］。

1 睪酮與前列腺癌發(fā)展

雄激素受體（androgen receptor，AR）在前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中扮演著重要角色，抑制AR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是前列腺癌治療的基礎(chǔ)［4］，如在去勢(shì)抵抗性前列腺癌（castrationresistant prostate cancer，CRPC）治療中，使用AR拮抗劑能夠競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合AR并阻斷內(nèi)源性雄激素的結(jié)合，從而干擾雄激素依賴的細(xì)胞下游反應(yīng)，阻止前列腺癌的進(jìn)展［5］。最早在1941年Huggins等［6］就觀察到睪丸切除術(shù)或雌激素治療可有效地控制轉(zhuǎn)移性前列腺癌，首次提出抑制睪酮（testosterone，T）水平可用于治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌，并在后續(xù)研究中證實(shí)抑制T水平的雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）可以降低前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）水平，直接降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)于血清T水平影響前列腺癌進(jìn)展的機(jī)制目前有多種假說(shuō)。Morgentaler［7］認(rèn)為T(mén)水平與前列腺癌發(fā)病并無(wú)直接關(guān)系，并在分子基礎(chǔ)上提出了“雄激素飽和”的概念，指出靶細(xì)胞表面的AR數(shù)量有限導(dǎo)致了“飽和”狀態(tài)的發(fā)生，即血清T水平在AR達(dá)到飽和后，多余的T不能進(jìn)入細(xì)胞核刺激細(xì)胞生長(zhǎng)。Salonia等［8］提出了非線性“U”型相關(guān)性模型，即血清T水平最高和最低的患者患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)均有明顯增加。Sonnenschein等［9］認(rèn)為雄激素可能不直接參與前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，而是通過(guò)血漿中的“抑制因子”調(diào)節(jié)前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，這種抑制因子可能對(duì)前列腺的固有增殖起抑制作用，當(dāng)雄激素水平正常時(shí)，阻斷抑制因子的作用后前列腺可進(jìn)行正常的固有增殖，而前列腺癌發(fā)生的一個(gè)重要因素就是雄激素對(duì)抑制因子阻斷作用的缺失。

2 T與前列腺癌患者預(yù)后

ADT是目前局部進(jìn)展和轉(zhuǎn)移性前列腺癌的基礎(chǔ)治療方案，即通過(guò)藥物或手術(shù)方法使患者的T降低到去勢(shì)水平，減少T對(duì)前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)刺激。早期研究與臨床上公認(rèn)的去勢(shì)水平標(biāo)準(zhǔn)為T(mén)＜50 ng/dL。隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的累積，研究者們發(fā)現(xiàn)T水平在20～50 ng/dL范圍內(nèi)的臨床結(jié)局較T＜20 ng/dL患者差，因此建議將去勢(shì)水平的標(biāo)準(zhǔn)定義為T(mén)＜20 ng/dL。目前歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)（European Association of Urology，EAU）已在最新的指南中明確記述控制T＜20 ng/dL相較于T水平在20～50 ng/dL的前列腺癌患者可有更多獲益［10］。加拿大復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性前列腺癌T抑制治療共識(shí)（2018年版）也將“T＜20 ng/dL”作為新的去勢(shì)標(biāo)準(zhǔn)［11］。T達(dá)去勢(shì)水平后，降低T至更低水平（T＜20 ng/dL）可作為判斷前列腺癌患者更佳預(yù)后和調(diào)整治療的參考標(biāo)準(zhǔn)［12］。Klotz等［13］從機(jī)制層面提出三細(xì)胞模型用于解釋ADT中T＜20 ng/dL的意義：T低于20 ng/dL時(shí)，治療期間全面殺死細(xì)胞效果更好，同時(shí)剩余的腫瘤細(xì)胞在治療間歇期間更易增殖成為雄激素敏感細(xì)胞，延長(zhǎng)腫瘤發(fā)展為去勢(shì)抵抗的時(shí)間（圖1）。ADT治療期間，可能發(fā)生T“逃逸”，即T一過(guò)性或持續(xù)性不能達(dá)到去勢(shì)水平。有研究［14］顯示，將T抑制于更低的水平（＜20 ng/dL），T逃逸的發(fā)生率將顯著降低（HR=0.38，P=0.0012）。通過(guò)多次規(guī)律檢測(cè)T，發(fā)現(xiàn)并更換ADT方式，可以及時(shí)糾正T逃逸。

圖1 三細(xì)胞模型描述維持T低水平在ADT中的意義Fig.1 Three-cell-type model depicting importance of low testosterone in androgen deprivation therapy

在一項(xiàng)納入了206 例轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的研究［15］中，接受促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（gonadotropin-releasing hormone agonist，Gn R Ha）或A R 拮抗劑治療后，T＜25ng/dL的患者相較于未能控制T＜25ng/dL的患者進(jìn)展至CRPC的時(shí)間明顯延長(zhǎng)（19.1個(gè)月vs14.6個(gè)月），PSA水平更低（522.8 ng/mLvs861.8 ng/mL）；T控制在＜20 ng/dL的患者進(jìn)展至CRPC的時(shí)間更長(zhǎng)（HR=1.99）。根據(jù)大型前瞻性PR-7研究的設(shè)定，在持續(xù)治療的第1年，T水平若高于20 ng/dL的目標(biāo)閾值則預(yù)示著治療失敗，需要考慮改變治療方式或手術(shù)治療；對(duì)于局限性或轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，不管是接受睪丸切除還是接受最少4周的GnRHa聯(lián)合非甾體抗雄激素治療，在1年觀察期時(shí)抑制T＜20 ng/dL的患者進(jìn)展至CRPC的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低［16］。2016年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）年會(huì)的冰島研究事后分析中，更低的T水平會(huì)延長(zhǎng)患者進(jìn)展至CRPC的時(shí)間［17］。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)控制T＜32 ng/dL的非轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，雄激素非依賴性的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間較T水平較高患者的生存時(shí)間更長(zhǎng)（137個(gè)月vs88個(gè)月）［18］。

前列腺癌患者接受去勢(shì)治療后的第一年應(yīng)該規(guī)律接受每3～6個(gè)月的T檢測(cè)，并視臨床情況確定監(jiān)測(cè)PSA水平的時(shí)機(jī)。患者應(yīng)在每次促性腺激素釋放激素類(lèi)似物（luteinizing hormone-releasing hormone analogue，LHRHA）治療前進(jìn)行T基線水平評(píng)估，以確保在治療間期患者T抑制能夠保持達(dá)標(biāo)和穩(wěn)定。CRPC患者的T基線水平與疾病預(yù)后相關(guān)，與更高基線T水平的患者相比，中位T水平（2.6～14.5 ng/dL）的CRPC患者無(wú)進(jìn)展生存期（HR=0.51，P=0.014）和總生存期（HR=0.74，P=0.016）更長(zhǎng)［19］。在持續(xù)治療第1年時(shí)間，若T水平高于20 ng/dL的目標(biāo)閾值，預(yù)示著治療失敗，需要考慮改變治療方式或手術(shù)治療［16］。在充分抑制T的前提下，PSA的升高預(yù)示向CRPC進(jìn)展，應(yīng)根據(jù)加拿大泌尿外科協(xié)會(huì)聯(lián)合加拿大泌尿腫瘤組（Canadian Urological Association-Canadian Uro-Oncology Group，CUA-CUOG）指南進(jìn)行后續(xù)治療［20］。研究［21］表明T進(jìn)行性升高可能是GnRHa更換為拮抗劑的指征。

綜上所述，T水平降低可顯著地改善患者的預(yù)后，其中大多數(shù)研究以T水平20 ng/dL為界，證實(shí)生存率和或特異性生存與T水平相關(guān)，且T＜20 ng/dL顯示顯著的促進(jìn)患者預(yù)后的作用。同時(shí)，上述部分前瞻研究顯示T水平＜20 ng/dL亦可有效地延長(zhǎng)其進(jìn)展至CRPC的時(shí)間。根據(jù)Niraula等［22］研究，目標(biāo)T水平指導(dǎo)下的ADT能夠在盡可能減少用藥的同時(shí)，達(dá)到和維持去勢(shì)水平，或許可作為前列腺患者管理治療進(jìn)度的模式。在任何閾值界定下更低的T水平始終預(yù)示著更好的疾病預(yù)后，T＜20 ng/dL的前列腺癌患者從激素敏感進(jìn)展至去勢(shì)抵抗的時(shí)間更長(zhǎng)、無(wú)進(jìn)展生存率更高。因此將20 ng/dL作為臨床T水平控制目標(biāo)能夠更好地指導(dǎo)用藥，進(jìn)而有助于改善患者生存和預(yù)后。

3 前列腺癌的內(nèi)分泌治療

前列腺癌內(nèi)分泌治療藥物包括抗雄激素類(lèi)、雌激素類(lèi)和GnRHa類(lèi)藥物。比卡魯胺是目前臨床上最常用的AR拮抗劑，與去勢(shì)治療聯(lián)合可以阻斷雄激素信號(hào)，但對(duì)于晚期前列腺癌患者效果欠佳。恩雜魯胺和阿帕他胺作為第三代AR拮抗劑，在Ⅲ期臨床研究中展示了治療晚期CRPC的良好效果，并在后續(xù)臨床試驗(yàn)中聯(lián)合ADT可顯著地改善轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌患者的總體生存［23-24］，在2020版的EAU指南中作為一線治療推薦［10］。

GnRH類(lèi)似物分為GnRHa與GnRH拮抗劑兩類(lèi)，目前臨床常用的GnRHa包括亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林等。目前已有大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)了GnRHa在治療局部晚期非轉(zhuǎn)移患者或轉(zhuǎn)移性前列腺癌過(guò)程中控制T水平的療效和安全性。經(jīng)GnRHa治療數(shù)周后患者體內(nèi)可出現(xiàn)GnRH受體內(nèi)化、下調(diào)和脫敏，進(jìn)而抑制黃體生成素和卵泡刺激素的釋放，促進(jìn)T下降至去勢(shì)水平，達(dá)到與手術(shù)去勢(shì)同樣的效果；并且因?yàn)闆](méi)有手術(shù)去勢(shì)帶來(lái)的相關(guān)心理問(wèn)題，具有可靈活調(diào)節(jié)等優(yōu)勢(shì)，已逐漸成為內(nèi)分泌治療的最用方法之一。與此同時(shí)，GnRHa也作為二線治療藥物用于治療CRPC。盡管CRPC的細(xì)胞存在逃逸機(jī)制，對(duì)ADT治療不敏感，但其對(duì)抑制雄激素通路的恩扎魯胺和阿比特龍仍存在反應(yīng)和療效［25］。既往研究［26］表明曲普瑞林治療6個(gè)月可使90%的前列腺癌患者T水平維持＜20 ng/dL，持續(xù)時(shí)間達(dá)12個(gè)月甚至更長(zhǎng)。曲普瑞林6個(gè)月緩釋劑可顯著減少患者復(fù)診次數(shù)、注射次數(shù)和PSA檢查次數(shù)，治療1年的就診成本可降低46.8%［27］。在一項(xiàng)納入兩個(gè)前瞻性研究共計(jì)1906例前列腺癌患者的meta分析［28］中，亮丙瑞林給藥12個(gè)月可有效地抑制T水平，并使PSA從12.0 ng/mL降至0.5 ng/mL。一項(xiàng)使用亮丙瑞林3.75 mg的Ⅲ期研究［29］結(jié)果顯示，治療4周后96.8%患者達(dá)到去勢(shì)水平，73.1%達(dá)到T＜20 ng/dL；研究結(jié)束時(shí)所有患者達(dá)到去勢(shì)水平，并且T＜20 ng/dL的比例升高至92.8%。一項(xiàng)前瞻性研究［30］顯示，亮丙瑞林給藥6個(gè)月后94%的患者PSA從11.6 ng/mL降至0.7 ng/mL，其中50%的患者PSA控制在0.1～1.9 ng/mL。納入多項(xiàng)關(guān)鍵性研究［31］的匯總分析顯示，在皮下注射醋酸亮丙瑞林后，T＜20 ng/dL、T＜10 ng/dL、T＜5 ng/dL的達(dá)標(biāo)率分別為99%、97%和91%。在戈舍瑞林、曲普瑞林及亮丙瑞林的對(duì)比研究［32］中，當(dāng)T去勢(shì)閾值設(shè)定為50或20 ng/dL時(shí)，三藥的去勢(shì)功效相當(dāng)。當(dāng)T去勢(shì)閾值設(shè)定為＜10 ng/dL時(shí)三組的達(dá)標(biāo)水平有著顯著性的差距（P＜0.001）：戈舍瑞林治療組為54.2%，曲普瑞林治療組為93.2%，亮丙瑞林治療組為86.4%［32］。GnRHa治療不會(huì)導(dǎo)致初治患者由于T水平波動(dòng)引起的癥狀加重，并可以迅速達(dá)到T去勢(shì)水平，同時(shí)減少心血管事件和代謝綜合征等其他不良事件的發(fā)生，目前已被用于局部進(jìn)展或晚期前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療［33］。

GnRH拮抗劑則通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合GnRH受體，快速抑制內(nèi)源性GnRH對(duì)垂體的興奮作用，阻斷黃體生成素和卵泡刺激素的分泌。理論上GnRH拮抗劑不激活下丘腦-垂體-性腺軸，可以成為較GnRHa更理想的去勢(shì)治療藥物，但受限于藥物存在溶解度低、易形成凝膠以及具有組胺釋放活性等缺陷，其臨床開(kāi)發(fā)和應(yīng)用都較為緩慢，如阿巴瑞克因組胺釋放相關(guān)的超敏反應(yīng)發(fā)生率高而已經(jīng)在美國(guó)撤市，目前國(guó)內(nèi)獲批的GnRH拮抗劑僅有地加瑞克。地加瑞克的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示80或160 mg的地加瑞克在T抑制方面非劣于亮丙瑞林，尤其在用藥后3～14 d的快速抑制方面取得了顯著更優(yōu)的效果［34］。

4 總結(jié)

將ADT目標(biāo)定義為T(mén)＜20 ng/dL，可改善前列腺癌患者PSA水平、延長(zhǎng)進(jìn)展至CRPC的時(shí)間，并提高生存率。目前臨床常用的GnRHa均能在大部分前列腺癌患者中將T水平控制在20 ng/dL以下。隨著制藥工藝改進(jìn)，更長(zhǎng)作用時(shí)間的GnRHa緩釋劑型推出，將會(huì)給患者帶來(lái)更便捷、更有效的ADT方案，為前列腺癌患者的治療和管理提供更多的選擇。