陳 磊，張?zhí)m玲，俞登榮，朱曉俊，夏云霞，萬 偉*

(1.海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200433；2.海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，上海 200433)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以局部和全身骨丟失為特征的慢性炎癥性疾病[1]。骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨微結(jié)構(gòu)破壞和骨強(qiáng)度下降導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。骨質(zhì)疏松性骨折是OP的嚴(yán)重并發(fā)癥，尤其是髖部骨折，常見于75歲以上老年人群，1年內(nèi)病死率達(dá)20%，且50%以上患者留有后遺癥[2-3]。骨質(zhì)疏松也是RA的重要并發(fā)癥。RA患者骨脆性是全身炎癥、循環(huán)自身抗體以及促炎細(xì)胞因子等綜合作用對(duì)骨骼產(chǎn)生破壞的結(jié)果。同時(shí)，RA常采用糖皮質(zhì)激素治療，這也是導(dǎo)致OP的重要因素之一[4]。本研究通過隨訪應(yīng)用唑來膦酸鈉超過3次以上的患者，進(jìn)一步評(píng)價(jià)唑來膦酸鈉對(duì)RA繼發(fā)性O(shè)P患者骨密度(bone mineral density，BMD)以及骨代謝標(biāo)志物的影響，探討唑來膦酸鈉的療效和安全性，為RA繼發(fā)性O(shè)P的臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象和方法 選取2010年5月至2015年12月在海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院的124例RA繼發(fā)性O(shè)P患者為治療組，年齡52～80歲(中位年齡67歲)，平均病程97個(gè)月。采用唑來膦酸鈉治療3次結(jié)束后對(duì)治療組患者進(jìn)行骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)治療組中79例高風(fēng)險(xiǎn)患者采用唑來膦酸鈉延續(xù)治療，其中使用時(shí)間最長(zhǎng)的已達(dá)7次。RA診斷符合1984年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American Rheumatism Association，ACR)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。治療組所有患者均達(dá)到疾病緩解，即RA病情活動(dòng)度評(píng)分(28-Joint Disease Activity Score，DAS 28)均<2.6，且使用糖皮質(zhì)激素治療劑量較低(糖皮質(zhì)激素劑量≤7.5 mg/d)。OP診斷參照世界衛(wèi)生組織(WHO)的標(biāo)準(zhǔn)，以BMD檢測(cè)以及雙能X線吸收法(dual X-ray absorptiometry,DXA)為依據(jù)，T值(腰椎1-4)≤-2.5診斷為OP?；颊呔懦龂?yán)重的肝、腎、心臟等疾病，所有使用唑來膦酸鈉的患者均簽訂知情同意書，所有病例均沒有因其他疾病或原因中斷治療。

治療組患者均使用唑來膦酸鈉(商品名 密固達(dá)，諾華公司生產(chǎn)，規(guī)格5 mg/100 ml)5 mg，每12個(gè)月1次，ivgtt治療，同時(shí)服用醋酸鈣0.6 g,qd,po聯(lián)合骨化三醇0.25 μg,qd,po。對(duì)照組選取服用鈣劑和骨化三醇的RA合并骨量減少的患者，定期行BMD檢查。觀察期間不使用降鈣素、雌激素、鎮(zhèn)靜劑及其他解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥等可能影響骨代謝的藥物，鈣劑和骨化三醇持續(xù)口服至2015年12月。

1.2 BMD的測(cè)定及骨代謝標(biāo)志物檢測(cè) 采用美國通用電氣醫(yī)療系統(tǒng)生產(chǎn)的MI 53717雙能X線骨密度測(cè)量?jī)x測(cè)定BMD值。測(cè)定部位：腰椎1-4(L1-4)正位。因患者入選時(shí)間跨度較長(zhǎng)，且患者隨訪期間由于依從性以及外院復(fù)查股骨頸部位BMD數(shù)值缺失，因此無法統(tǒng)計(jì)股骨前段BMD的檢測(cè)數(shù)值，故在回顧性總結(jié)時(shí)無法評(píng)價(jià)每組股骨前段BMD的情況。測(cè)定患者使用唑來膦酸鈉治療前，治療后1年、2年、3年及3年以后的腰椎BMD。入組患者均已行腰椎正、側(cè)位片及髖部X線片排除相關(guān)退行性改變。

骨代謝標(biāo)志物N端中段骨鈣素(N-MID)和β-膠原降解產(chǎn)物(β-CTX)的檢測(cè)采用羅氏公司生產(chǎn)的試劑盒，均為化學(xué)發(fā)光法測(cè)定。檢測(cè)符合條件患者的骨代謝標(biāo)志物4項(xiàng)：N-MID、β-CTX、Ⅰ型前膠原氨基端原肽(PINP)、25羥基維生素D，均為早晨空腹血液標(biāo)本，所有樣本送本院實(shí)驗(yàn)診斷科檢測(cè)分析。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療后腰椎BMD比較 治療組患者于唑來膦酸鈉治療前，治療后1年、2年、3年隨訪測(cè)定腰椎L1-4BMD，對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)測(cè)定，結(jié)果見表1。治療1年、2年、3年后治療組腰椎BMD顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。治療組治療后較治療前腰椎BMD顯著升高(P<0.05)，但多重比較分析結(jié)果表明長(zhǎng)期治療(2年以上)對(duì)患者BMD的提高較上一治療年度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

2.2 兩組治療后骨代謝標(biāo)志物的變化 治療組和對(duì)照組治療前后骨代謝標(biāo)志物的隨訪數(shù)值見表2。

表2 兩組患者治療前后骨代謝標(biāo)志物的變化Table 2 Changes of bone metabolism markers before and after treatment in the two groups of patients

表1 唑來磷酸鈉治療后兩組患者腰椎BMD的比較Table 1 Comparison of BMD values of lumbar vertebra between the two groups of patients after treatment with zoledronic acid sodium

兩組在治療后每一年分別與治療前比較，25羥基維生素D均較治療前顯著升高，β-CTX顯著下降(P<0.05)。治療組中，隨著治療時(shí)間的推移，25羥基維生素D較前顯著升高(P<0.05)，β-CTX和N-MID顯著下降(P<0.05)。

2.3 藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況 截止至末次隨訪時(shí)，治療組采用唑來膦酸治療3年以上的患者均未發(fā)生脆性骨折。治療組患者在第一次使用唑來膦酸鈉后均出現(xiàn)發(fā)熱、全身肌肉、關(guān)節(jié)酸痛的藥品不良反應(yīng)，在及時(shí)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。

3 討 論

OP是RA最常見的并發(fā)癥之一，可導(dǎo)致嚴(yán)重的后果，不僅與脆性骨折有關(guān)，還與局部骨質(zhì)丟失有關(guān)[1]。RA中炎癥主要由細(xì)胞因子分泌增加所驅(qū)動(dòng)，以白介素6(IL-6)為主的細(xì)胞因子不僅直接和間接激活破骨細(xì)胞，而且阻止成骨細(xì)胞分化，從而導(dǎo)致骨質(zhì)流失和OP發(fā)生。此外，炎癥釋放的蛋白酶也易導(dǎo)致OP，這些酶可直接降解骨組織，加速骨破壞[5]。在RA患者中，使用DXA進(jìn)行篩查、診斷以及定期OP監(jiān)測(cè)是可行和有效的，一旦發(fā)現(xiàn)骨量減少或骨質(zhì)疏松，必須在RA病程中對(duì)合并OP風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)估，包括骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物檢測(cè)、骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估計(jì)算等。其中DXA監(jiān)測(cè)在臨床上最為常用，腰椎和髖部是評(píng)估OP的典型部位。OP是一種以骨量低下，骨微結(jié)構(gòu)破壞，骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病，其發(fā)病率在我國老年人群中已有日漸攀升之勢(shì)[6]。骨質(zhì)疏松的嚴(yán)重后果是發(fā)生脆性骨折，即在受到輕微創(chuàng)傷或日?；顒?dòng)中可發(fā)生的骨折。骨質(zhì)疏松性骨折的常見部位是脊椎、髖部和前臂遠(yuǎn)端[7]。骨質(zhì)疏松性骨折的危害很大，會(huì)導(dǎo)致病殘率和病死率的增加，需要投入巨大的人力和物力，治療費(fèi)用昂貴，造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，緩解或消除骨痛，提高BMD，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)是治療OP的目標(biāo)。

唑來膦酸鈉屬于含氮雙膦酸化合物，主要作用于人體骨骼，通過抑制破骨細(xì)胞來抑制骨吸收。雙膦酸化合物對(duì)礦化骨具有高度親和力，可以選擇性地作用于骨骼。唑來膦酸鈉主要用于治療各種高鈣血癥、老年性及絕經(jīng)后OP等，可以降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折[8]，還可用于治療Paget’s病和多發(fā)性骨髓瘤，以及前列腺癌患者因雄激素缺乏導(dǎo)致的骨丟失、多種腫瘤導(dǎo)致的溶骨性骨轉(zhuǎn)移等。作為第三代雙膦酸鹽藥物，唑來膦酸鈉治療OP的療效及安全性也備受關(guān)注[9]。臨床研究顯示，在患有OP的絕經(jīng)后婦女中，與安慰劑比較，唑來膦酸注射液可以使椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)降低70%，髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)降低41%，非椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)降低25%[3]。

本研究中RA繼發(fā)性O(shè)P患者使用唑來膦酸鈉治療3次以上，對(duì)提高腰椎BMD的療效顯著。同時(shí)也能抑制骨破壞，降低骨代謝轉(zhuǎn)換。但隨著使用唑來膦酸鈉年限越久，提高腰椎BMD的程度越小，尤其在使用唑來膦酸鈉3次以上的患者。本研究也有不足之處，作者能夠選擇到的有效病例數(shù)量有限，且由于部分隨訪患者數(shù)據(jù)的丟失，未對(duì)髖部BMD數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，這在今后的相關(guān)研究中應(yīng)予以完善。