董 悅，王琛瑀，丁 楠

(1.海軍軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200433；2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院藥劑科，上海 200040；3.上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院藥劑科，上海 200030)

多粘菌素是從多粘芽孢桿菌代謝產(chǎn)物中獲得的抗菌性多肽，根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為A、B、C、D、E 5種類型，其中以多粘菌素B最為常用。該藥于20世紀(jì)50年代開始用于治療G-菌感染，由于嚴(yán)重的神經(jīng)與腎臟毒性，其臨床應(yīng)用一度受到限制[1]。近年來，隨著多重耐藥G-菌感染逐漸增多，多粘菌素B以其良好的抗菌活性再度受到關(guān)注。隨著多粘菌素B在臨床的廣泛應(yīng)用，其導(dǎo)致皮膚色素沉著藥品不良反應(yīng)(ADRs)的報道也日益增多[2]。本研究收集多粘菌素B導(dǎo)致皮膚色素沉著ADRs的個案報道，對其特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)分析，以期為臨床安全、合理用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 檢索策略 以“polymyxin B”、“skin hyperpigmentation”、“adverse drug reaction”、“多粘菌素B”、“皮膚色素沉著”、“藥品不良反應(yīng)”為關(guān)鍵詞，檢索PubMed、EmBase、the Cochrane Library、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(中國知網(wǎng)，CNKI)、萬方數(shù)據(jù)-數(shù)字化期刊群，檢索時限為建庫至2021年6月，收集關(guān)于多粘菌素B導(dǎo)致皮膚色素沉著的個案報道，并對檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行匯總。必要時通過電子郵件或電話與文獻(xiàn)作者溝通以取得詳細(xì)的資料。共篩選納入文獻(xiàn)14篇[3-16]，其中英文文獻(xiàn)8篇，中文文獻(xiàn)6篇，有效病例18例，結(jié)合作者在工作中觀察到的1例病例(相關(guān)論文尚未發(fā)表)，共19例病例。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)多粘菌素B致皮膚色素沉著的ADRs個案報道；(2)患者基本情況、用藥方案及治療過程等信息完整；(3)不限語種。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)重復(fù)發(fā)表的個案報道；(2)ADRs關(guān)聯(lián)性評價為“不可能”。另外，為確保入選病例符合標(biāo)準(zhǔn)，由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 閱讀文獻(xiàn)，記錄患者年齡、性別、診斷/病原菌、腎功能、多粘菌素B劑量、發(fā)生時間、首發(fā)部位、治療措施、轉(zhuǎn)歸、關(guān)聯(lián)性評價。采用Excel表格對患者資料進(jìn)行匯總。

2 結(jié) 果

所有病例的相關(guān)信息匯總見表1。共納入19例患者，其中男性12例(63.2%)，女性4例(21.1%)，性別未知3例(15.8%)；患者年齡最小為新生兒，最大86歲，老年患者(≥65歲)占總例數(shù)的26.3%。診斷分別為敗血癥(10例次，52.6%)、肺炎(8例次，42.1%)、腹腔感染(3例次，15.8%)。所有患者均接受以多粘菌素B為基礎(chǔ)的抗感染治療方案，給藥途徑均為靜脈滴注，聯(lián)合用藥包括美羅培南(8例次)、替加環(huán)素(8例次)、阿米卡星(3例次)、磷霉素(3例次)、頭孢他啶(3例次)、萬古霉素(3例次)、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(2例次)、達(dá)托霉素(1例次)、頭孢他啶阿維巴坦鈉(1例次)、亞胺培南西司他丁鈉(1例次)。

表1 多粘菌素B致皮膚色素沉著病例的相關(guān)信息Table 1 Information of the patients with skin hyperpigmentation induced by polymyxin B

多粘菌素B的推薦用法用量[17]：腎功能正?；颊?，負(fù)荷劑量為2.0～2.5萬U/kg，在12～24 h后給予維持劑量2.5～3.0萬U·kg-1·d-1，分2次給藥，不需要根據(jù)腎功能調(diào)整給藥劑量。本研究納入的19例患者中，有17例報道了給藥劑量，其中3例新生兒的給藥劑量超過推薦劑量，其余14例均符合推薦劑量。多粘菌素B相關(guān)皮膚色素沉著發(fā)生在用藥后3～29 d，其中14例(73.7%)患者皮膚色素沉著發(fā)生在用藥后14 d內(nèi)；首發(fā)部位主要為頭面部、四肢、全身。15例患者報道了治療措施，其中10例患者因治療需要，未立即停藥；4例出現(xiàn)ADRs時療程已結(jié)束，停用多粘菌素B；1例患者將多粘菌素B更換為頭孢他啶阿維巴坦鈉進(jìn)行治療。報道了轉(zhuǎn)歸情況的患者有9例，其中4例患者在停藥后45 d至3個月后恢復(fù)至原本膚色，5例患者停藥1～5個月后未恢復(fù)至原本膚色。對19例患者的ADRs進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評價，15例為“很可能”，4例為“可能”。

3 討 論

3.1 發(fā)生率及早期識別、診斷 多粘菌素B的ADRs以腎毒性及神經(jīng)毒性最為常見，其引發(fā)的皮膚色素沉著ADRs近年來也屢有報道，逐漸引起人們的關(guān)注。2016年，MATTOS等[2]開展的一項隊列研究顯示，約15.0%的患者在靜脈使用多粘菌素B后出現(xiàn)色素過度沉著。2018年，MATTOS等[18]開展的一項前瞻性隊列研究納入了247例使用多粘菌素B靜脈治療的患者，評價其臨床療效和安全性。研究結(jié)果顯示，多粘菌素B導(dǎo)致皮膚色素沉著的發(fā)生率為8.1%，可見多粘菌素B導(dǎo)致的皮膚色素沉著發(fā)生率較高。多粘菌素B導(dǎo)致皮膚色素沉著的早期診斷主要依賴于“藥品不良反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)”，當(dāng)排除疾病及其他藥物因素后，臨床醫(yī)師才會考慮是多粘菌素B引起的皮膚色素沉著。

3.2 可能的機(jī)制 多粘菌素B相關(guān)的皮膚色素沉著發(fā)生機(jī)制尚不清楚。目前，可能的機(jī)制有如下幾個方面。

3.2.1 誘導(dǎo)組胺釋放 多粘菌素B作用于肥大細(xì)胞表面的非選擇性G蛋白偶聯(lián)受體，誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒和釋放組胺[19]。組胺與基底層的肥大細(xì)胞表面的H2受體結(jié)合，誘導(dǎo)黑色素細(xì)胞產(chǎn)生環(huán)磷酸腺苷(cAMP)，從而誘導(dǎo)多種與黑色素合成相關(guān)的酶和蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄，最終導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中黑色素合成增多[20]。

3.2.2 誘導(dǎo)朗格漢斯細(xì)胞增殖 多粘菌素B導(dǎo)致的皮膚炎癥過程與黑色素細(xì)胞激活有關(guān)。色素沉著部位皮膚的免疫組化結(jié)果顯示， 這些部位有豐富的黑色素細(xì)胞著色樹突狀網(wǎng)絡(luò)， 朗格漢斯細(xì)胞增生以

及IL-6低表達(dá)[21]。上皮朗格漢斯細(xì)胞增殖表明多粘菌素B可導(dǎo)致皮膚炎癥過程。然而，一項2017年發(fā)表的研究對多粘菌素B相關(guān)的色素沉著部位皮膚進(jìn)行免疫組化染色，結(jié)果顯示朗格漢斯細(xì)胞沒有顯著增加，因此該機(jī)制尚需要進(jìn)一步的研究以確證[12]。

3.2.3 誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng) 研究顯示，使用多粘菌素B可導(dǎo)致人肺上皮細(xì)胞A549出現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)及線粒體膜電位喪失[22]。多粘菌素B處理的腎小管上皮細(xì)胞出現(xiàn)線粒體應(yīng)激反應(yīng)以及活性氧的產(chǎn)生[23]。NO等活性氧可以誘導(dǎo)鳥苷酸環(huán)化酶的激活，增強(qiáng)酪氨酸酶基因的表達(dá)，從而增加黑色素的產(chǎn)生[24]。

3.2.4 誘導(dǎo)苯丙氨酸增加黑色素的合成 多粘菌素B化學(xué)結(jié)構(gòu)的第6位是苯丙氨酸。研究顯示，超過60%的患者使用苯丙氨酸治療白癜風(fēng)期間出現(xiàn)了皮膚色素沉著[25]。苯丙氨酸可以在體內(nèi)經(jīng)羥基化生成酪氨酸，是合成黑色素的主要原料。

3.3 發(fā)生時間、表現(xiàn)類型及臨床特點(diǎn) 多粘菌素B導(dǎo)致皮膚色素沉著的發(fā)生時間不一。本研究納入的19例患者皮膚色素沉著多發(fā)生在用藥后14 d內(nèi)，提示多粘菌素B相關(guān)皮膚色素沉著多發(fā)生于用藥早期。皮膚色素沉著部位多集中于頭面部，呈棕色斑塊狀，部分患者可累及全身等無陽光直射的部位，考慮皮膚色素沉著和陽光照射并無強(qiáng)相關(guān)關(guān)系。

3.4 治療與轉(zhuǎn)歸 對于多粘菌素B導(dǎo)致的皮膚色素沉著，目前尚不清楚該ADRs的機(jī)制，因此尚無有效的預(yù)防和治療方法。在其他藥物導(dǎo)致的ADRs中，降低藥物劑量可能是一種有效的緩解方法。然而，降低多粘菌素B劑量很可能導(dǎo)致藥物濃度降低從而引起細(xì)菌耐藥。有研究顯示，多粘菌素B導(dǎo)致的皮膚色素沉著與其血藥濃度過高有關(guān)[8]，然而目前無根據(jù)血藥濃度調(diào)整給藥劑量的報道。因此，關(guān)于血藥濃度與皮膚色素沉著的相關(guān)性需要更多更深入的研究。

多粘菌素B相關(guān)皮膚色素沉著的預(yù)后不盡相同。本研究納入的19例患者，在停藥后進(jìn)行了為期45 d至5個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)2例兒童在停藥45 d和3個月內(nèi)恢復(fù)至原本膚色，2例老年患者在停藥2個月后恢復(fù)至原本膚色，其他患者的色素沉著有了明顯減輕，說明該藥所致的皮膚色素沉著是可逆的，恢復(fù)時間具有個體間差異。在病情得到控制的情況下，停藥或換用其他有效藥物治療可有助于皮膚色素沉著的恢復(fù)。本研究納入的1例患者在發(fā)現(xiàn)該ADRs后立即將多粘菌素B更換為頭孢他啶阿維巴坦鈉進(jìn)行抗感染治療，患者的皮膚色素沉著在停藥2個月后完全恢復(fù)。

多粘菌素B導(dǎo)致的皮膚色素沉著較為常見，癥狀多發(fā)生于用藥早期，色素沉著多累及頭面部，該ADRs可逆，停藥后需要數(shù)月時間恢復(fù)至原本膚色。由于該ADRs的發(fā)生機(jī)制尚不明確，因此沒有明確的預(yù)防及治療措施，建議密切觀察，如果出現(xiàn)皮膚色素沉著，根據(jù)患者的治療情況及時停藥或更換為其他抗感染藥物治療，有利于皮膚色素沉著的恢復(fù)。