李名亮，張順洪，李 靚

心房顫動是常見的心律失常類型之一，流行病學調查報告顯示，我國人群心房顫動發(fā)病率達0.77%，且有增高趨勢[1]。缺血性腦卒中(ischemic stroke，IS)為心房顫動嚴重并發(fā)癥，與未合并IS病人相比，合并IS的心房顫動病人的病死率與致殘率更高[2-3]。如何有效預防心房顫動合并IS一直為臨床重點關注課題。隨著臨床研究的不斷深入，發(fā)現血液高凝狀態(tài)、氧化應激、炎性因子在心房顫動合并IS發(fā)病中起著重要作用[4]。纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)是具有凝血功能的一類蛋白質，其表達增高與血液高凝狀態(tài)有著密切關系[5]。脂蛋白磷脂酶A2(Lp-PLA2)為磷脂酶A超家族中成員，是一種新型炎性因子，可參與血管性炎癥反應，在動脈粥樣硬化發(fā)生、進展中發(fā)揮重要作用[6]。同型半胱氨酸(Hcy)為含硫氨基酸重要代謝中間產物，與心腦血管疾病密切相關，且可加劇機體炎癥與氧化應激反應[7]。此外，臨床研究報道，左心房大小與心房血栓形成有關，對非瓣膜性心房顫動(NVAF)病人合并IS有重要預測意義[8]。本研究旨在探究血清FIB、Lp-PLA2、Hcy表達對非瓣膜性心房顫動合并缺血性腦卒中(NVAFIS)的預測價值及與左心房大小的關系，以期為NVAFIS預測提供更為便捷、快速的實驗室指標。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取攀鋼集團總醫(yī)院密地院區(qū)2017年3月—2020年3月NVAFIS病人68例為NVAFIS組病人IS病程為(10.76±3.82)h，同期NVAF病人68例為NVAF組。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準，入選病人均簽署知情同意書。兩組病人基線資料(年齡、體重、性別、NVAF病程、合并癥、吸煙與飲酒人數比例)比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①經24 h動態(tài)心電圖或心電圖檢查確診為NVAF，心臟彩超證實屬非瓣膜性心臟??；②經頭顱MRI或CT檢查證實IS，IS發(fā)病時間≤48 h；③臨床資料齊全，知情同意并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 ①擴張型心肌病、肥厚型心肌病、瓣膜性心臟病；②合并肝、腎功能嚴重障礙；③合并急性感染、嚴重外傷、甲狀腺功能亢進；④合并血液系統疾病、免疫系統疾病、惡性腫瘤；⑤有高Hcy血癥家族史或合并嚴重營養(yǎng)不良；⑥近期應用抗凝藥物、降脂藥、降壓藥、葉酸、維生素B6等影響血清FIB、Lp-PLA2、Hcy表達的藥物。

1.3 檢測方法

1.3.1 血清指標檢測 采集所有病人入院當天、入院第5天、第7天清晨空腹靜脈血5 mL，以肝素抗凝，30 min內，3 000 r/min轉速離心15 min，取血清，-80 ℃冰箱內凍存待檢。以全自動凝血分析儀(日本Sysmex，CA7000)測定血清FIB水平；酶聯免疫吸附法測定血清Lp-PLA2水平；循環(huán)酶法測定血清Hcy水平。檢測試劑盒均購于上海西唐生物科技有限公司，相關操作均嚴格按儀器與試劑盒說明書執(zhí)行。

1.3.2 左心房大小測定 應用彩色多普勒超聲診斷儀(Philips，EPIQ-7c)進行測定，探頭頻率設置為1～5 MHz，在胸骨左緣左心室長軸觀由大動脈根部后壁垂直測量到左心房后壁，記作左房前后徑D1，在心尖四腔心觀測定左心房左右徑D2與上下徑D3、左心室收縮末內徑、左心室舒張末內徑，左心室射血分數按照Teichholz公式計算。左心房內徑(LAD)標準為左心房前后徑，左心房內徑指數(LADi)=左心房徑線均數/體表面積，左心房徑線均數=(D1+D2+D3)/3。

1.4 觀察指標 ①檢測兩組入院當天、入院第5天、第7天血清FIB、Lp-PLA2、Hcy水平；②分析各時間點血清FIB、Lp-PLA2、Hcy水平與NVAFIS發(fā)病的關系；③血清FIB、Lp-PLA2、Hcy對NVAF病人發(fā)生IS的預測價值；④檢測兩組入院當天左心房大小(LADi、LAD)；⑤對比分析不同LADi、LAD值NVAFIS病人入院當天血清FIB、Lp-PLA2、Hcy水平；⑥分析血清FIB、Lp-PLA2、Hcy與NVAFIS病人左心房大小的相關性。

2 結 果

2.1 兩組各時間點血清FIB、Lp-PLA2、Hcy水平比較 NVAFIS組入院當天、入院第5天、第7天血清FIB、Lp-PLA2、Hcy水平均高于NVAF組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組各時間點血清FIB、Lp-PLA2、Hcy水平比較 ()

2.2 各時間點血清FIB、Lp-PLA2、Hcy水平與NVAFIS發(fā)病的關系 以是否發(fā)生NVAFIS為應變量，控制年齡、性別、體重等一般資料后，經Logistic回歸分析顯示，入院當天、入院第5天、入院第7天血清FIB、Lp-PLA2、Hcy水平為NVAFIS發(fā)病的影響因素(P<0.05)。詳見表3。

表3 各時間點血清FIB、Lp-PLA2、Hcy水平與NVAFIS發(fā)病的關系

2.3 血清FIB、Lp-PLA2、Hcy對NVAF病人發(fā)生IS的預測價值 從表2結果可知，NVAF、NVAFIS病人入院第7天血清FIB、Lp-PLA2、Hcy差異明顯，病人入院第7天血清各指標聯合預測NVAF發(fā)生IS的ROC曲線下面積(AUC)高于單一指標。詳見表4、圖1。

表4 血清FIB、Lp-PLA2、Hcy對NVAF病人發(fā)生IS的預測價值

圖1 血清FIB、Lp-PLA2、Hcy預測NVAF病人發(fā)生IS的ROC曲線

2.4 兩組入院當天左心房大小比較 NVAFIS組LADi、LAD水平高于NVAF組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組入院當天左心房大小比較 ()

2.5 不同LADi、LAD水平NVAFISU病人血清指標水平 以LADi、LAD平均值為分界線，將NVAFIS組病人分為LADi、LAD高水平組與低水平組。結果顯示，LADi、LAD高水平組病人血清FIB、Lp-PLA2、Hcy水平高于LADi、LAD低水平組病人，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表6、表7。

表6 不同LADi水平NVAFIS病人血清FIB、Lp-PLA2、Hcy水平比較 ()

表7 不同LAD水平NVAFIS病人血清FIB、Lp-PLA2、Hcy水平比較 ()

2.6 NVAFIS病人血清FIB、Lp-PLA2、Hcy與左心房大小的相關性 經Pearson相關性分析可知，血清FIB、Lp-PLA2、Hcy水平與NVAFIS病人LADi、LAD水平呈正相關(P<0.05)。詳見表8、圖2、圖3。

表8 NVAFIS病人血清FIB、Lp-PLA2、Hcy與左心房大小的相關性

圖2 NVAFIS病人血清FIB、Lp-PLA2、Hcy與LADi水平的相關性散點圖

圖3 NVAFIS病人血清FIB、Lp-PLA2、Hcy與LAD水平的相關性散點圖

3 討 論

IS為心房顫動最嚴重并發(fā)癥，心房顫動為IS發(fā)病的重要危險因素，NVAF病人中，IS年發(fā)生率為5%左右，為非心房顫動病人的2～7倍[9]。同時，臨床發(fā)現，與其他疾病引發(fā)的腦卒中比較，心房顫動造成的腦卒中常見于大血管，腦梗死面積大，致殘率、致死率高，預后差[10]。因此，如何預測NVAF發(fā)生IS的風險，并進行早期預防、干預為心房顫動診治的重要內容。相關研究發(fā)現，機體炎癥、氧化應激反應、血液高凝狀態(tài)與心房顫動合并腦卒中具有密切關系[11-12]。FIB是肝臟合成具有凝血功能的蛋白質，也是機體血液凝固系統主要凝血因子，在凝血連鎖反應中扮演著重要角色，可決定機體血液黏稠度與血液流變學情況。徐曉今[13]經ROC曲線研究顯示，FIB對預測NVAF合并短暫性腦缺血發(fā)作病人短期腦卒中風險具有一定參考意義。本研究發(fā)現，NVAFIS病人血清FIB水平偏高，且為NVAFIS發(fā)病的重要危險因素。研究報道，血液流變學異常在心房顫動、IS發(fā)病中起著重要作用[14]。NVAF病人左心房收縮功能明顯降低，左心房收縮末期壓力增高，肺血液回流產生障礙，造成肺靜脈瘀血致使血流動力學紊亂，進而導致肺血管內皮功能產生紊亂，肺內巨噬細胞生成肝細胞刺激因子，最終促進肝臟合成FIB，致使血清FIB水平增高。且IS形成是一種血流動力學過程，在心內膜及血管壁病變受損后，經一系列酶促反應致使凝血酶原大量激活，并形成凝血酶復合物，并于最后激活FIB產生纖維交聯實現凝血過程[15]。因此，NVAFIS病人較單純NVAF病人血清FIB水平更高。反之，FIB水平增高也可通過和血小板膜上受體相結合加速血小板聚集、增加脂質于斑塊內聚集、促進平滑肌細胞增生與轉移，為動脈粥樣硬化及血栓形成的關鍵因素。因此，FIB表達增高可顯著增加NVAF病人發(fā)生IS的風險。

Lp-PLA2為心腦血管疾病新型炎性標志物，受炎性介質調節(jié)，可催化形成的促炎性物質參與到動脈粥樣硬化各個階段，故Lp-PLA2為動脈粥樣硬化血管炎性靈敏標志物，也為IS再發(fā)風險與早期預后的重要指標。常保強等[16]研究顯示，Lp-PLA2水平和腦卒中、心房顫動有關，應用其預測NVAF病人發(fā)生IS的ROC曲線下面積達0.796。本研究顯示，NVAFIS病人血清Lp-PLA2明顯增高，且與NVAFIS發(fā)病密切相關。Lp-PLA2可將低密度脂蛋白氧化產生的氧化磷脂水解成氧化型游離脂肪酸與溶血卵磷脂，進而造成內皮細胞功能紊亂，促使動脈粥樣硬化斑塊增大與巨噬細胞聚集、吞噬，促進斑塊壞死核心進展與擴大、易損性顯著提高；同時，Lp-PLA2誘導細胞因子能提升體內基質金屬蛋白酶含量，參與動脈粥樣斑塊生成的起始、進展、穩(wěn)定性喪失與最終破裂的各個階段，增加血栓風險，提升NVAF發(fā)生IS的概率[17]。

Hcy為機體重要代謝產物，研究報道，Hcy為心腦血管疾病重要危險因素，其表達與心腦血管事件發(fā)生風險呈明顯正相關[18]。朱昌苗等[19]研究指出，NVAF合并急性腦梗死病人較未合并病人血清Hcy水平明顯增高。本研究中，NVAFIS病人血清Hcy水平偏高，且與NVAFIS發(fā)病有關。Hcy高表達可提升炎性因子表達，且能促使機體形成大量自由基與氧化物，造成氧化應激反應，進而促進心房顫動發(fā)生。同時，研究指出，Hcy高表達還可增強內皮細胞因子活性度，激活機體凝血系統；促進促凝血因子V激活，加速凝血酶生成；促進血栓素A2形成，加速血小板聚集，最終提升IS發(fā)生風險[20]。本研究通過繪制ROC曲線發(fā)現，入院第7天血清FIB、Lp-PLA2、Hcy聯合預測NVAF病人發(fā)生IS的AUC高于單一指標，敏感度為75.00%，特異度為88.24%，提示應用上述血清指標聯合預測可顯著提升預測效果。

左心房大小為反映心房纖維化與結構重塑重要指標，臨床研究證實，左心房大小指標對心房顫動合并IS具有良好預測價值，可作為心房顫動相關腦卒中風險模型潛在指標[21]。本研究中，NVAFIS病人LADi、LAD水平偏高，也證實其對心房顫動相關腦卒中發(fā)生風險的預測意義[22]。本研究Pearson相關性分析顯示，血清FIB、Lp-PLA2、Hcy水平與NVAFIS病人LADi、LAD水平呈正相關，也從側面表明血清FIB、Lp-PLA2、Hcy水平對NVAF病人發(fā)生IS的預測意義，有望作為NVAFIS預測的便捷實驗室指標，分析原因與心室重構可造成收縮與擴張出現異常，心房中血液淤滯，引起炎癥與氧化應激反應，導致心內膜損傷，凝血系統進一步激活有關。

綜上所述，NVAFIS病人血清FIB、Lp-PLA2、Hcy水平升高，且其水平與左心房大小有關，可用于NVAF病人發(fā)生IS風險的預測。