陶詩怡，朱春臨，于林童，楊德爽，黃 力?剼?

穩(wěn)定性冠心病(stable coronary artery disease，SCAD)是冠心病的一種類型，包括慢性穩(wěn)定性勞力型心絞痛、缺血性心肌病和急性冠狀動脈綜合征之后穩(wěn)定的病程階段[1]。近年來，冠心病已成為全球第一位死亡原因，近10年來發(fā)病率與死亡率亦有持續(xù)上升趨勢，防治形勢嚴峻[2-3]。中醫(yī)治療本病有著獨特優(yōu)勢，醫(yī)案是大量治病經(jīng)驗的智慧結(jié)晶，包含了最基本可靠的中醫(yī)診療思想，利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)能有效地從海量醫(yī)案中總結(jié)其潛在的遣方用藥規(guī)律，利于經(jīng)驗的傳承與發(fā)展。

本研究基于SPSS軟件，研究選題以臨床中對人類健康威脅最大的疾病之一冠心病為視角，采用科學(xué)的研究方法，將傳統(tǒng)中醫(yī)與數(shù)據(jù)挖掘分析技術(shù)相結(jié)合，分析黃力教授治療該病的處方思想和用藥經(jīng)驗，以期為冠心病中醫(yī)治療及研發(fā)新藥、新方提供思路和文獻支持。

1 資料與方法

1.1 處方來源 收集黃力教授2013年1月—2018年12月在中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合心內(nèi)科門診部治療顯效及有效的穩(wěn)定性冠心病醫(yī)案。

1.2 診斷標準 西醫(yī)診斷標準：參照2018年版《穩(wěn)定性冠心病診斷和治療指南》[1]。中醫(yī)診斷標準：中醫(yī)古籍無“穩(wěn)定性冠心病”病名記載，根據(jù)病人的臨床表現(xiàn)將其歸屬中醫(yī)學(xué)“胸痹心痛”范疇，中醫(yī)疾病診斷標準參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[4]“胸痹心痛”診斷部分，中醫(yī)辨證分型參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]中醫(yī)“胸痹”證候診斷標準。

1.3 療效判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》“胸痹”療效判定標準[5]。

1.3.1 疾病療效判定標準 顯效：心絞痛等主要癥狀消失，心電圖恢復(fù)至正?；虼笾抡?；有效：心絞痛等主要癥狀發(fā)作次數(shù)、程度及持續(xù)時間明顯改善，心電圖ST段回升0.05 mV以上，但未達正常水平，主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波變淺達25%以上，或T波由平坦變?yōu)橹绷?，房室或室?nèi)傳導(dǎo)阻滯改善；無效：心絞痛等主要癥狀無改善，心電圖基本與治療前相同；加重：心絞痛等主要癥狀發(fā)作次數(shù)增多、程度加重及持續(xù)時間延長，心電圖ST段較治療前降低0.05 mV以上，主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波加深達25%以上或直立T波變?yōu)槠教?，平坦T波變?yōu)榈怪?，以及出現(xiàn)異位心律、房室傳導(dǎo)阻滯或室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯。在綜合療效判斷時，若心絞痛等主要癥狀療效與心電圖療效兩者不一致時，應(yīng)以療效低的結(jié)果為綜合療效。

1.3.2 中醫(yī)證候療效判定標準 依據(jù)冠心病心絞痛癥狀分級量化表，按無癥狀、輕度、中度、重度分別計0分、1分、2分、3分，擬定療效標準計算公式：[(治療前證候積分—治療后證候積分)/治療前證候積分]×100%。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%；無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，證候積分減少<30%；加重：臨床癥狀、體征均有加重，證候積分減少<0。

1.4 納入與排除標準

1.4.1 納入標準 ①年齡18～75歲；②主要診斷為穩(wěn)定性冠心病且符合中醫(yī)、西醫(yī)診斷標準；③首診醫(yī)案；④醫(yī)案資料明確、完整，包括病人一般信息、診斷、證候、方藥等。

1.4.2 排除標準 ①合并重度高血壓、重度心肺功能不全，肝、腎、血液系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾??；②妊娠期或哺乳期婦女；③過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏者；④未開具中藥處方，或醫(yī)案內(nèi)容缺損嚴重，經(jīng)查詢無法還原者。

1.5 研究方法

1.5.1 醫(yī)案整理 創(chuàng)建Excel 2013資料提取表，整理符合納排標準的醫(yī)案，摘錄病人的一般信息、診斷、證型及方藥等內(nèi)容項。

1.5.2 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理 參照《中華人民共和國藥典(一部)》[6]、《中華本草》[7]、《中藥大辭典》[8]、《中藥學(xué)》[9]進行中藥的規(guī)范化，如“炒酸棗仁面”規(guī)范為“酸棗仁”，“薏米”規(guī)范為“薏苡仁”，“生地”規(guī)范為“生地黃”等。

1.5.3 數(shù)據(jù)庫的建立與核對 基于Excel資料提取表，采用二分類變量錄入法，根據(jù)處方中該中藥是否出現(xiàn)將內(nèi)容分別賦值為“1”和“0”，建立方藥數(shù)據(jù)庫，并進行二次核對以保證數(shù)據(jù)的準確性。

1.6 數(shù)據(jù)挖掘方法 SPSS系列軟件集成描述統(tǒng)計法、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖分析及聚類分析等功能，可實現(xiàn)對數(shù)據(jù)的錄入、保存及分析，以SPSS Statistics 20.0軟件和SPSS Modeler 18.0軟件為平臺，挖掘符合納排標準的穩(wěn)定性冠心病處方中藥物的使用頻次、配伍關(guān)系、關(guān)聯(lián)強弱及聚類特點等。

2 結(jié) 果

2.1 一般信息 納入有效醫(yī)案156份，顯效和有效處方156首。其中男80例，占51.28%，年齡(71.03±9.52)歲；女76例，占48.72%，年齡(70.70±9.81)歲。

2.2 高頻單藥使用統(tǒng)計 156首治療穩(wěn)定性冠心病處方中共使用中藥206味，頻次共計2 568次，其中使用頻次最高的是黃芪121次(77.56%)。以藥物頻次5倍中位數(shù)(5)劃分高頻藥物，使用頻次≥25次的前30味中藥頻次共1 476次，占全部藥物頻次的57.48%。詳見表1。

表1 使用頻次≥25次的藥物統(tǒng)計 (n=156)

2.3 高頻單藥特點分析 以頻數(shù)分析為基礎(chǔ)，根據(jù)《中藥學(xué)》[9]對30味高頻藥物進行功效、性味及歸經(jīng)統(tǒng)計，結(jié)果顯示，藥物以補氣藥、活血化瘀藥、安神藥為多，藥味以甘、辛、苦為多，藥性以平、溫為多，歸經(jīng)多屬脾、肝、肺、心經(jīng)。詳見表2～表4。

表2 高頻單藥功效分類統(tǒng)計 (n=1 476)

表3 高頻單藥藥性、藥味統(tǒng)計

表4 高頻單藥歸經(jīng)統(tǒng)計 (n=4 008)

2.4 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 設(shè)置最低條件支持度為20%，最小規(guī)則置信度為70%及最大前項數(shù)3，基于Modeler軟件Apriori算法，對所有藥物進行二階和三階關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，挖掘各中藥間的潛在關(guān)聯(lián)。共得到關(guān)聯(lián)規(guī)則24組，置信度≥80%的規(guī)則有17組。詳見表5。

2.5 藥物網(wǎng)絡(luò)圖分析 網(wǎng)絡(luò)節(jié)點用于顯示兩個及以上符號字段值之間的關(guān)系緊密度，虛、實粗細不同的線條則依次說明鏈接的不同強度。根據(jù)本研究數(shù)據(jù)特點，設(shè)置橫軸閾值下限為18，上限為93，對30味高頻藥物間關(guān)聯(lián)強弱聯(lián)系進行網(wǎng)絡(luò)圖分析。詳見圖1。

圖1 30味高頻藥物關(guān)聯(lián)強度網(wǎng)絡(luò)分析圖

2.6 高頻單藥系統(tǒng)聚類分析 設(shè)置聚類對象為變量，結(jié)果圖示選擇樹狀圖，聚類方法采用組間連接，測量方式為平方Euclidean距離，標準化-Z得分，對30味高頻中藥進行聚類分析，得出系統(tǒng)聚類樹狀圖。以組間距離>20為界，當高頻藥物聚類分析歸為6類時，聚類結(jié)果顯示良好。詳見圖2、表6。

圖2 30味高頻藥物聚類結(jié)果樹狀圖分析

表6 高頻單藥系統(tǒng)聚類結(jié)果

3 討 論

血與氣，一陰一陽，相互依存，關(guān)系密切。古人云“大氣一轉(zhuǎn)，其氣乃散”，人體之氣運轉(zhuǎn)如常則邪氣去而疾愈，“氣者血之帥也”，然“手少陰氣絕則脈不通，脈不通則血不流”，氣虛、氣滯均能導(dǎo)致血行乏力，痹阻心脈則出現(xiàn)短氣自汗、喘促、胸悶心悸、胸脅悶脹刺痛、唇甲青紫諸癥，而“血病則累氣”，血行不利同樣可導(dǎo)致氣機異常，可見氣血緊密相關(guān)，病理因素氣虛、氣滯與血瘀間亦互為因果、互相影響、相互促進，日久變證叢生則可致氣脫、厥脫、真心痛等危重之癥[10-14]。黃力教授以氣血為重，善于靈活運用氣血理論診治穩(wěn)定性冠心病，通過頻數(shù)分析可得，黃力教授臨床治療穩(wěn)定性冠心病的高頻用藥包括黃芪、葛根、川芎、酸棗仁、三七、紅景天、山藥、生地黃、茯苓、白術(shù)等30味，占比57.48%，整個藥物群以補氣活血為主，亦涵蓋健脾行氣、安神定驚、益氣養(yǎng)陰、清熱解毒等法，用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則所顯示的“黃芪-黨參”“川芎-紅景天”“黃芪-紅景天-三七”“降香-紅景天-川芎”“降香-黃芪”等核心配伍也突出了“益氣-活血”為其主要配伍模式。以藥測證，可見黃力教授認為氣虛血瘀、心脈痹阻為穩(wěn)定性冠心病的基本病機，病位在心，涉及脾、肝、肺多臟，反映了其氣虛、氣滯、血瘀、陰虛、心神失養(yǎng)等證候要素，同時也可得出氣虛血瘀、氣滯血瘀、水濕內(nèi)停、痰濁內(nèi)阻及氣陽虛水停等證為冠心病的常見證型，此結(jié)論亦與《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[4]辨證分型相符。

同時，黃力教授認為冠心病病機復(fù)雜多變，辨證應(yīng)首辨虛實，標實當通而本虛宜補，但由于多種因素的影響，單臟腑受累，純實或純虛之證早已少見，而累及多臟腑的虛實夾雜證占據(jù)大多數(shù)，現(xiàn)代臨床研究亦提示穩(wěn)定性冠心病的發(fā)病與演變并非完全獨立，在疾病進展過程中常合并心律失常、糖尿病、高血壓、腦血管疾病、腎病及脂質(zhì)代謝異常等多種疾病，在其氣虛血瘀、心脈痹阻的基礎(chǔ)病機上，常兼并肝陽上亢、氣滯心胸、痰濁痹阻、脾虛水停等諸多證型[15]。對于此種復(fù)雜的病機，黃力教授常采用復(fù)方合治的策略，在益氣活血化瘀的同時，對于水腫面黃、舌胖大有齒痕此類兼有水濕內(nèi)停證者，黃力教授常用白術(shù)、山藥、茯苓等健脾利水，即取參苓白術(shù)散之意；對于咳痰胸悶、苔厚膩一類屬痰濁內(nèi)阻證者，多用半夏、陳皮、桔梗等祛痰理氣，即取二陳湯之意；對于以頭暈、頭痛為主的肝陽上亢證，則以天麻鉤藤飲加減治療；疾病后期則多見怕冷、乏力納差及水腫等屬陽虛水停證者，則善以真武湯、苓桂術(shù)甘湯等溫陽利水；而對于心悸盜汗、虛煩不寐的心腎陰虛型冠心病病人，則多以天王補心丹、交泰丸等交通心腎，滋陰除煩?？紤]到冠心病病機的復(fù)雜性以及多種合并癥的高發(fā)性，單方的作用較為局限，在以益氣活血化瘀為法的基礎(chǔ)上，復(fù)方合治，各司其屬，往往是取效的關(guān)鍵，此為黃力教授治療穩(wěn)定性冠心病的基本思想與治療特點。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，置信度100.00%的規(guī)則有4組，而置信度是關(guān)聯(lián)規(guī)則準確度的指標，表示包含事務(wù)A同時也包含事務(wù)B的概率，置信度越高，則反映關(guān)聯(lián)分析可信度越高，意義越大，說明“龍骨-牡蠣”“黃芪-黨參”“龍骨-牡蠣-葛根”“黃芪-黨參-葛根”藥物內(nèi)部關(guān)聯(lián)性極強，處方選藥時常作為藥對配伍使用，取桂枝甘草龍骨牡蠣湯、補中益氣湯之意[16]。藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析提示，得到主要藥物組合如“川芎-生地黃-桔梗-桃仁-紅花-赤芍”“黨參-茯苓-白術(shù)-陳皮-山藥-桔梗-甘草”“龍骨-牡蠣-甘草”“半夏-陳皮-白術(shù)-天麻-茯苓-甘草”等，為構(gòu)成血府逐瘀湯、參苓白術(shù)散、桂枝甘草龍骨牡蠣湯、半夏白術(shù)天麻湯等經(jīng)方的核心藥物，其次，圖中亦可見補陽還五湯重用黃芪益氣活血通絡(luò)、二陳湯燥濕化痰及歸脾湯養(yǎng)心健脾的診治思路，且圖示藥物均為該類別高頻用藥，可為臨床處方選藥提供參考，上述為黃力教授臨床常用經(jīng)方，臨證時注重經(jīng)方的運用，經(jīng)方為基、辨證論治亦是黃力教授臨證選方一大特色。

高頻藥物聚類分析將藥物劃分為6組時各類數(shù)據(jù)意義明顯，此6類藥物大致可歸納為重鎮(zhèn)安神、柔肝寧心、滋陰清熱、益氣活血化瘀、健脾祛濕5種主要治法，經(jīng)與黃力教授共同探討和分析后，認為研究結(jié)果均符合實際用藥經(jīng)驗。F1和F2重鎮(zhèn)安神、柔肝寧心，龍牡收斂固澀，咸澀相助以“安煩亂之神”；酸棗仁、柏子仁酸甘化陰，能養(yǎng)心血、補肝陰，養(yǎng)心安神，其均質(zhì)潤，相伍亦能潤腸通便；珍珠母咸寒，主入肝、心經(jīng)，三者合用心肝同治。F3滋陰清熱，多用于腎陰不足、心胃火旺者，以滋腎陰、清上中焦實熱、行脾胃之氣為主。F4和F5益氣活血化瘀，桃仁質(zhì)偏重，善入里破逐病位在下的瘀血；紅花質(zhì)輕而長于通達外上以祛病位在上之瘀血；雞血藤活血舒筋，養(yǎng)血調(diào)經(jīng)；烏藥溫腎散寒；黃芪合黨參取補中益氣湯之義，大補元氣，補中固脫；赤芍苦寒，色赤入血分，善清泄血分郁熱，取“赤散邪，能行血中之滯”之意；葛根清熱生津，解毒舒筋；紅景天、川芎、延胡索、降香補心養(yǎng)血、行氣開郁，諸藥合用共奏益氣活血、化瘀止痛之功。F6健脾祛濕化痰，取二陳湯和參苓白術(shù)散之意，半夏合陳皮理氣燥濕化痰，體現(xiàn)治痰先理氣，氣順痰自消的治療原則，苓術(shù)相配，健脾祛濕且不傷正氣，桔梗載藥上行以宣肺。6個聚類方大致歸為5種治法，這與穩(wěn)定性冠心病臨床中醫(yī)辨證分型的結(jié)果在一定程度上表現(xiàn)出了一致性，表明聚類分析結(jié)果可靠。

本研究利用頻數(shù)分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖分析和聚類分析對黃力教授治療穩(wěn)定性冠心病的臨床用藥規(guī)律進行了分析，科學(xué)、客觀地得出黃力教授臨床治療穩(wěn)定性冠心病重視氣血，以氣虛血瘀、心脈痹阻為基本病機，治療多從脾、肝、肺、心出發(fā)，以益氣活血、化瘀止痛立法，或佐以安神定志、行氣利水、化痰祛濁、平肝理氣及清熱解表之品，同時注重經(jīng)方的運用，其結(jié)果符合中醫(yī)基礎(chǔ)理論及黃力教授的學(xué)術(shù)思想。本研究在一定程度上為總結(jié)和傳承名醫(yī)臨證經(jīng)驗及學(xué)術(shù)思想提供了科學(xué)依據(jù)，但同時囿于數(shù)據(jù)挖掘方法的局限性，臨證時不可偏執(zhí)一理，需要辨證論治。