陳品良，劉晴晴，蔡舒雅，楊忠奇，吳 輝，冼紹祥，袁天慧

冠心病是臨床常見心血管疾病，全球患病人數(shù)約1.1億人，年齡標(biāo)化平均患病率為1 663/10萬(wàn)(約為1.7%)，近十幾年來(lái)，冠心病死亡率在發(fā)達(dá)國(guó)家呈持續(xù)下降趨勢(shì)，而在低、中收入國(guó)家呈上升趨勢(shì)[1]。冠心病病人普遍存在焦慮、抑郁等情緒問(wèn)題，而抑郁、焦慮又可以誘發(fā)、加重心血管疾病，形成惡性循環(huán)，并對(duì)其預(yù)后產(chǎn)生明顯影響[2-3]。研究顯示，冠心病病人伴抑郁癥的發(fā)生率為20%～35%，較正常人群明顯升高[4]。因此，在冠心病常規(guī)治療的同時(shí)，還應(yīng)重視對(duì)抑郁、焦慮的治療，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用抗抑郁藥物與心理治療，但是抗抑郁藥物副作用較多，依從性相對(duì)較差。

溫膽湯源于南北朝時(shí)期的北周名醫(yī)姚僧垣所撰寫的《集驗(yàn)方》。目前，臨床上常用的溫膽湯是以南宋醫(yī)家陳無(wú)擇《三因極一病證方論》中收錄的溫膽湯為基礎(chǔ)，其藥物組成為半夏、竹茹、枳實(shí)、陳皮、甘草、茯苓、生姜、大棗，主要功效是理氣化痰、和胃利膽，近年來(lái)廣泛應(yīng)用于冠心病伴抑郁、焦慮的治療，臨床療效顯著，不良反應(yīng)少。本研究運(yùn)用 Meta分析，評(píng)價(jià)溫膽湯加減方對(duì)冠心病伴抑郁、焦慮的治療效果，為該病的治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索方法 計(jì)算機(jī)檢索the Cochrane Library、PubMed、中國(guó)知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2019年7月15日。所有數(shù)據(jù)庫(kù)均采用主題檢索的方式，中文檢索詞為溫膽湯、溫膽片、冠心病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、缺血性心臟病、心絞痛、心肌梗死、急性冠脈綜合征、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、慢性冠脈病、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療、PCI、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、CABG、抑郁、焦慮等；英文檢索詞為Wendan decoction、Wendan tablets、coronary heart disease、CHD、coronary atherosclerotic heart disease、ischemic heart disease、angina pectoris、cardi、UA、myocardial infarction、NSTEMI、STEMI、acute coronary syndrome、ACS、chronic coronary artery disease、CAD、CIS、percutaneous coronary intervention、PCI、coronary artery bypass graft、CABG、depression、anxiety、melancholia等，根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫(kù)的特征進(jìn)行主題檢索及自由詞檢索。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且伴有抑郁或焦慮或二者皆有，年齡、性別、病程不限；②采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)的中英文研究，無(wú)論是否采用盲法或分配隱藏；③對(duì)照組采用冠心病西醫(yī)常規(guī)治療，加心理治療或加中醫(yī)溫膽湯加減方治療或加西藥抗抑郁治療，治療組單獨(dú)采用溫膽湯加減方(溫膽湯、溫膽片、開心溫膽湯、加味溫膽湯、十味溫膽湯、十味溫膽湯合血府逐瘀湯等)治療，或在冠心病西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用溫膽湯加減方治療，或在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用溫膽湯加減方治療；④文獻(xiàn)能夠提供可以轉(zhuǎn)化為比值比(OR)，或相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)，或均方差(MD)，或標(biāo)準(zhǔn)化均方差(SMD)的原始數(shù)據(jù)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②重復(fù)和無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)；③動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；④與本研究目的不符、綜述、個(gè)人經(jīng)驗(yàn)總結(jié)類的文獻(xiàn)；⑤回顧性分析的文獻(xiàn)；⑥試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在明顯缺陷或錯(cuò)誤的文獻(xiàn)。

1.3 資料提取 由2名研究者按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立提取文獻(xiàn)資料，交叉核對(duì)，對(duì)于發(fā)生分歧的文獻(xiàn)通過(guò)討論解決，對(duì)于討論仍不能解決的文獻(xiàn)由第3位研究者協(xié)助解決。文獻(xiàn)提取的內(nèi)容包括題目、作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量、年齡、性別、治療時(shí)間、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究者運(yùn)用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)各研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，對(duì)于發(fā)生分歧的文獻(xiàn)通過(guò)討論解決，對(duì)于討論仍不能解決的文獻(xiàn)由第3位研究者協(xié)助解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 對(duì)于可用結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)，使用由Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。首先采用χ2檢驗(yàn)對(duì)各研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若各研究間異質(zhì)性較小(P>0.1，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型，根據(jù)異質(zhì)性出現(xiàn)的原因，必要時(shí)進(jìn)行亞組分析。若納入10個(gè)或以上研究時(shí)，采用漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。連續(xù)變量資料使用加權(quán)MD和95%置信區(qū)間(CI)表示，二分類資料用RR值和95%CI表示。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢得到相關(guān)文獻(xiàn)39篇，其中CNKI 12篇、萬(wàn)方18篇、VIP 9篇，尚未檢測(cè)到溫膽湯加減方治療冠心病伴抑郁焦慮的英文文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)17篇，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最后納入文獻(xiàn)9篇。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入研究的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的9篇文獻(xiàn)[5-13]，共包含病人761例，年齡40～79歲，其中試驗(yàn)組380例，對(duì)照組381例。納入研究的基本特征詳見表1。Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果詳見圖2、圖3，其中，在隨機(jī)序列的產(chǎn)生中應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法的研究有4項(xiàng)[6，9-11]，電腦隨機(jī)抽取法的研究有1項(xiàng)[13]，僅含有隨機(jī)字樣的研究有4項(xiàng)[5，7-8，12]；所有文獻(xiàn)隨機(jī)化隱藏的方法均不清楚；僅有1篇文獻(xiàn)[6]有盲法的應(yīng)用；有1篇文獻(xiàn)[8]詳細(xì)描述了撤出與退出的數(shù)目和理由；其余文獻(xiàn)未見撤出與退出。

表1 所有納入研究文獻(xiàn)的基本信息

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 冠心病的心電圖療效 共有3項(xiàng)研究[6-7，9]報(bào)道了冠心病的心電圖療效，共涉及228例病人。各研究間異質(zhì)性可接受(I2=33%，P=0.22)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組心電圖療效優(yōu)于對(duì)照組[RR=1.31，95%CI(1.14，1.50)，P=0.000 1]。詳見圖4。

圖4 兩組心電圖療效比較的森林圖

2.3.2 抑郁、焦慮評(píng)分改善情況 共有4項(xiàng)研究[7，9，11]報(bào)道了HAMD評(píng)分，共涉及340例病人，各研究間存在較大異質(zhì)性(I2=95%，P<0.000 1)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組HAMD評(píng)分明顯低于對(duì)照組[MD=-4.59，95%CI(-6.87，-2.31)，P<0.000 1]，詳見圖5。共有5項(xiàng)研究[6-9,11]報(bào)道了HAMA評(píng)分，涉及381例病人，各研究間存在較大異質(zhì)性(I2=60%，P=0.04)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組HAMA評(píng)分明顯低于對(duì)照組[MD=-3.94，95%CI(-4.89，-2.99)，P<0.000 01]，詳見圖6。共有3項(xiàng)研究[5，12-13]報(bào)道了SAS評(píng)分，涉及300例病人，各研究間異質(zhì)性可接受(I2=0%，P=0.41)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組SAS評(píng)分明顯低于對(duì)照組[MD=-11.86，95%CI(-13.54，-10.18)，P<0.000 01]，詳見圖7。

圖5 兩組治療后HAMD評(píng)分比較的森林圖

圖6 兩組治療后HAMA評(píng)分比較的森林圖

圖7 兩組治療后SAS評(píng)分比較的森林圖

2.3.3 生活質(zhì)量改善情況 共有2項(xiàng)研究[7，11]報(bào)道了SF-36評(píng)分，涉及160例病人，各研究間異質(zhì)性可接受(I2=37%，P=0.21)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組SF-36評(píng)分明顯高于對(duì)照組[MD=8.53，95%CI(5.88，11.19)，P<0.000 01]。詳見圖8。

圖8 兩組治療后SF-36評(píng)分比較的森林圖

2.4 不良反應(yīng) 有5篇[5-6，9-11]未對(duì)用藥后的不良反應(yīng)進(jìn)行報(bào)道，有3篇[7，12-13]顯示未見用藥后的不良反應(yīng)，有1篇[8]顯示少數(shù)受試者在服用溫膽片后出現(xiàn)胃部不適、嘔吐，人數(shù)占其納入試驗(yàn)組病例數(shù)的6.7%。

2.5 溫膽湯加減方組成分析 根據(jù)9項(xiàng)研究中所列出的主要溫膽湯的組成，采用頻次計(jì)數(shù)分析顯示，陳皮9次，半夏(或法半夏、制半夏)9次，枳實(shí)7次，枳殼(或炒枳殼)2次，茯苓(或白茯苓)8次，茯神2次，甘草(或炙甘草)8次，竹茹6次，遠(yuǎn)志6次，酸棗仁(或炒棗仁)6次，而舒肝解郁的柴胡、郁金均為3次。詳見表2。

表2 溫膽湯加減方組成分析

3 討 論

由Meta分析結(jié)果可知，聯(lián)用或單用溫膽湯加減方更能有效地改善冠心病病人心電圖情況，降低抑郁、焦慮評(píng)分，提高生活質(zhì)量評(píng)分，在臨床冠心病伴抑郁、焦慮的治療中具有一定的應(yīng)用價(jià)值。

在中醫(yī)學(xué)上，冠心病屬胸痹、心痛范疇，抑郁、焦慮屬郁病、臟躁、百合病范疇，二者有共同的病機(jī)為肝郁心虛、心神失養(yǎng)、痰瘀阻絡(luò)。其中，痰在其中起關(guān)鍵作用。首先，作為病理產(chǎn)物，痰是由于臟器功能失職，導(dǎo)致水液代謝障礙而產(chǎn)生的。水液代謝雖主要與肺、脾、腎、膀胱密切相關(guān)，但與心、肝亦有關(guān)系。心為君主之官，統(tǒng)領(lǐng)諸臟腑，心脈痹阻，心神失養(yǎng)，肺、脾、腎、膀胱功能必然受影響。肝主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)，肝郁則疏失常，氣的升降出入障礙，則導(dǎo)致水液代謝失常，尤其是輸布排泄障礙。痰一旦形成后，又成為致病因素，阻礙氣血運(yùn)行，影響臟腑氣機(jī)，惡性循環(huán)。若痰濁阻于心脈，則心脈痹阻不通；若痰在于肝，則肝失疏泄，氣機(jī)郁滯，推動(dòng)著冠心病與抑郁、焦慮的形成。痰有重濁黏滯之性，致病往往病勢(shì)纏綿，難以速愈。溫膽湯原方八味藥中，有五辛、五溫，辛能發(fā)散行氣，溫能助陽(yáng)散寒，有七味歸脾經(jīng)、六味歸胃經(jīng)、六味歸肺經(jīng)，有六味藥有化痰作用，通過(guò)入生痰之源脾經(jīng)和貯痰之器肺經(jīng)，調(diào)節(jié)脾胃健運(yùn)，從源頭減少痰的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)肺的升發(fā)宣降祛除已產(chǎn)生之痰。溫膽湯中有半夏，燥濕化痰以祛痰濕；竹茹清熱化痰以除痰熱；陳皮、枳實(shí)理氣化痰以消痰痞；茯苓健脾滲濕以化脾虛所生之痰[14]。在此方基礎(chǔ)上，面對(duì)臨床復(fù)雜情況，進(jìn)行辨證，適當(dāng)加減，衍生出了溫膽片、開心溫膽湯、加味溫膽湯、十味溫膽湯、十味溫膽湯合血府逐瘀湯等溫膽湯加減方，因而可有效治療冠心病伴抑郁、焦慮。本次研究還發(fā)現(xiàn)，溫膽湯常與具有舒肝解郁的中藥柴胡、郁金、酸棗仁等藥物合用，增強(qiáng)原方的改善睡眠等作用。

目前，溫膽湯加減方治療冠心病伴抑郁、焦慮的研究，取得了一些進(jìn)展，但開展的臨床研究仍比較少，可納入的相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量不多，且研究質(zhì)量偏低，絕大多數(shù)研究對(duì)于盲法及盲法的實(shí)施等情況未具體描述，且臨床定位及證據(jù)不充分，多為小樣本、單中心的臨床研究，納入病例人群范圍過(guò)于寬泛，基礎(chǔ)治療等影響因素過(guò)多，較難獲得明確證據(jù)。因此，亟須開展嚴(yán)格的大樣本、隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，來(lái)為溫膽湯加減方治療冠心病伴抑郁、焦慮的臨床療效提供更多數(shù)據(jù)支持。