郭張有 洪源

肝癌是全球第5大常見癌癥，也是全球第3大癌癥死亡原因，在中國癌癥中，原發(fā)性肝癌的發(fā)病率排名第3，死亡率排名第2。中國80%～90%的肝癌病人合并肝硬化，肝硬化是門脈高壓(portal hypertension,PH)的主要原因[1-3]。根據(jù)歐肝病協(xié)會(European Association for the study of the liver,EASL)指南，手術切除僅限于無PH、膽紅素水平正常和單個腫瘤結(jié)節(jié)的病人[4-5]。此外，巴塞羅那肝癌臨床實踐指南(Barcelona clinic liver cancer,BCLC)建議僅在肝硬化病人的早期腫瘤階段或無PH且肝功能Child-Turcotte-Pugh(CTP)評級為A的病人行肝癌根治性切除術[6]。對10個肝臟手術中心的2046例病人分析表明，只有50%的病人按照BCLC的建議進行手術，BCLC B期和C期分別有36%和14%病人行不同程度肝切除。在研究中，BCLC A/B/C期病人術后5年總生存率(over survival,OS)分別為61%、57%和38%，5年無病生存率(disease-free survival,DFS)分別為21%、27%和18%[7]。在一項隨機對照試驗中，Yin等[8]對173例超過米蘭標準的肝癌病人進行了肝切除或經(jīng)肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)，其3年OS分別為51.5%和18.1%。所以，肝硬化和PH不應被視為肝切除術的絕對禁忌證，應對每個病人進行個性化評估，決定是否手術。我們對肝硬化PH肝癌病人行擴大范圍肝切除的術前風險評估、圍手術期并發(fā)癥發(fā)病率及死亡率和術后管理等進行綜述。

一、肝硬化

肝硬化是肝臟慢性纖維化的終末期，在全球死亡率高達1%～3.4%[9-10]。肝臟實質(zhì)和肝臟灌注的病理改變使肝細胞功能下降和外周灌注阻力的增加，導致PH。隨著疾病的進展，20%的肝硬化病人發(fā)展為肝細胞癌[11]。肝硬化的原因是多方面的。在許多非洲和亞洲國家，慢性病毒性肝炎是肝硬化的主要原因[9]。

肝硬化代償期可無明顯臨床表現(xiàn)，失代償期可表現(xiàn)為肝功能減退和PH兩大主要癥候群，主要并發(fā)癥包括食管胃底靜脈曲張破裂出血，脾大，反復腹水等[12]。最早評價肝功能的指標為CTP評分，主要內(nèi)容包括：凝血酶原時間時間(PT)，血漿白蛋白(ALB)，總膽紅素(TBIL)，腹水及肝性腦病分級。將肝功能狀態(tài)分為Child-Pugh A，Child-Pugh B和Child-Pugh C三級[13]。但是，腹水分級和肝性腦病容易受到評估者主觀因素的影響，而且沒有預后相關的腎功能的評估。

終末期肝病模型評分(model for end-stage liver disease,MELD)是另外一個評估肝硬化死亡率和肝功能狀態(tài)的評分系統(tǒng)，目前主要用于肝移植的器官分配[14]。MELD評分通過血肌酐、血清總膽紅素和國際標準化比值計算而來，排除了腹水、肝性腦病等主觀指標。因此，MELD評分隨著各指標的變化而精確變化，在個體肝功能的風險評價上較CTP評分更加客觀。但是兩者最初都不是為外科手術而設計的，CTP評分是評價肝硬化病人的整體生存率，而MELD評分是評估經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔靜脈分流術(trans-jugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS)的術后死亡率[13-14]。除了CTP評分中的腹水這一指標，兩套評分系統(tǒng)都不包含反應PH的指標。

二、PH

PH定義為門靜脈與肝靜脈之間的壓力梯度增加。臨床上，門靜脈壓力梯度(portal venous pressure gradient,PVPG)通常間接的通過測量肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG)來測量，這避免了直接穿刺門靜脈[15]。通常在生理條件下，HVPG<5 mmHg，5～10 mmHg稱為亞臨床意義PH，而HVPG>10 mmHg則被定義為有臨床意義的PH。

經(jīng)頸靜脈插管測定肝靜脈鍥入壓與游離壓，兩者之差即為HVPG。但是并非所有的醫(yī)療中心都有條件和能力實施侵入性操作測量HVPG。因此，現(xiàn)在興起了超聲為基礎的瞬時彈性成像技術來評估PH程度，具有操作簡單、無創(chuàng)、可重復操作，準確性強等優(yōu)勢[16]。在臨床上，內(nèi)鏡下確診的食管靜脈曲張，血小板計數(shù)小于100×109/L且脾的長徑>12 cm均被認為是PH[17]。

三、術前風險評估

據(jù)報道，CTP A、CTP B和CTP C的圍術期死亡率分別為10%30%和80%[18]。然而，隨著圍術期管理和外科技術的進步，CTP A和B級病人的死亡率顯著下降。PH對圍術期發(fā)病率和長期生存率的影響也再次引起了爭議。Berzigotti等[5]研究發(fā)現(xiàn)，肝切除術后3年，PH相對于無PH，5年OS的相對危險度(relative risk,RR)為2.0，圍手術期肝功能失代償發(fā)生的RR值為3.0。相反，Casellas-Robert等[19]的一項多中心研究顯示，無論有無PH，肝切除術后的圍術期死亡率和長期生存率均無顯著性差異。

以MELD評分作為預測指標，MELD≤11腹部手術死亡率為5%～10%，12≤MELD≤25為25%～54%，MELD≥26為55%～80%[20]。研究顯示，肝硬化病人肝切除圍術期總體死亡率為16%，MELD<9分的病人0例死亡，而MELD>9分病人圍術期死亡率為29%，MELD>15分和CTP C級圍術期發(fā)病率和死亡率則顯著增加[21]。在CPT A和MELD<9的病人中，包括肝臟切除在內(nèi)的選擇性手術可以取良好的收益。而CTP B和MELD在9～15的病人，必須詳細評估，慎重選擇手術。然而，在這些分期系統(tǒng)中，PH的相關指標并沒有充分納入，但是肝切除時必須加以充分考慮。有研究證實，作為PH的特征之一，血小板減少與術后主要并發(fā)癥、術后肝功能衰竭顯著相關[22]。

目前已經(jīng)建立了幾種評價術前肝功能的方法，其中最常用的是最大肝功能容量試驗(maximum liver function capacity,LiMaX)試驗和吲哚菁綠清除法(indocyanine green,ICG)。但ICG和LiMaX是術前對整體肝功能的評估，而非殘肝功能，且ICG測定受到血清總膽紅素的影響。另外，利用Gd-EOP-DTPA造影劑進行功能閃爍成像和功能磁共振成像也可以評估殘肝功能[23]。隨著3D成像技術和CT為基礎的重建技術發(fā)展，殘肝功能的評估更加精確。MRI和超聲肝纖維化測定評估肝硬化程度，聯(lián)合標準殘肝體積或標準殘肝體積比、ICG可以較好的預測圍術期發(fā)病率和死亡率。

美國麻醉師協(xié)會評分(American Society of Anesthesiologists,ASA)，雖然最初不是專門針對肝臟手術，但已被證明可以可靠地預測肝硬化病人腹部手術后的7天死亡率[21]。

四、肝硬化PH行肝切除

1.精準肝切除：研究表明，與非解剖性肝切除相比，解剖性肝切除有增加DFS和OS的趨勢。解剖性肝切除減少了術中出血、肝門阻斷時間和肝組織缺血再灌注損傷，最大限度的保護了肝功能，減少了圍術期肝衰竭的發(fā)生，同時早期阻斷了腫瘤沿血管擴散的可能性，這可能是增加總體生存和減少復發(fā)的原因之一[24-26]。但是也可能因殘肝體積不足而并發(fā)肝衰竭。有研究建議，條件允許的病人盡量采用解剖性肝切除，而預測術后肝臟儲備功能處于臨界狀態(tài)時，則優(yōu)先考慮保護功能肝組織[27]。近來，射頻消融術(radiofrequency ablation,RFA)已被證明是治療直徑<2 cm的小型惡性肝臟病變的一種適當介入方法，其長期預后結(jié)果與外科切除相似，且可顯著降低介入周圍病變的發(fā)病率[28]。對于合并肝硬化和PH的部分小肝癌和微小肝癌病人，局部消融可作為一種替代方案。還可以考慮肝切除術聯(lián)合微波消融，通過消融處理小病灶，避免大范圍肝切除，降低術后肝衰竭的風險。

2.控制中心靜脈壓(CVP)：在肝切除過程中，與麻醉醫(yī)師的密切合作至關重要。肝竇壓力與腔靜脈壓力、CVP相關，將CVP降至約5 mmHg可顯著減少實質(zhì)解剖過程中的失血量。但是由于空氣栓塞風險的增加，不建議CVP過低?？梢酝ㄟ^限制容量，減少潮氣量和呼氣末正壓通氣，利尿劑和改變體位來降低CVP[29]。

3.控制術中出血和輸血：有研究表明，失血量增加和輸血與術后并發(fā)癥發(fā)病率和死亡率相關[30]。肝硬化伴PH病人側(cè)支循環(huán)豐富，出血風險高。因此，在解剖肝門時需注意以下幾點：首先，術前完善薄層CT，結(jié)合三維重建技術，詳細了解肝門側(cè)枝情況、有無變異等；其次，術中精細解剖，有學者提出沿Laennec膜頓性和銳性結(jié)合解剖肝門及肝切除，可顯著減少出血；再者，術中使用超聲乳化吸引裝置、超聲刀、水刀、機器人輔助等先進器械等。有時為了避免大量失血，對于肝硬化病人，推薦可以在肝門阻斷時保留肝門側(cè)支血管或選擇性鉗夾肝葉、肝段血供，以限制缺血再灌注損傷。此外，建議阻斷時間盡可能短和間歇性阻斷(Pringle法)。如果在肝臟切除過程中失血量增加，不僅需要輸血，還需要補充新鮮冷凍血漿、凝血因子等。但針對血紅蛋白在70～90 g/L的肝硬化病人，限制性輸血或可獲得更好的臨床結(jié)果[31]。

五、術后管理

1.肝衰竭:目前，術后肝衰竭的定義尚未統(tǒng)一。最常用的是“50-50標準”、“peak-Bili > 7”標準和國際肝臟外科研究組(International Study Group of Liver Surgery,ISGLS)標準(表1)[32-34]。術后肝衰竭是肝切除術后最嚴重、最危及生命的并發(fā)癥，若合并感染，腎功能不全和電解質(zhì)紊亂，死亡率將明顯增高。因此，術后管理必須注重殘肝的最佳灌注、充分的感染預防和液體平衡、電解質(zhì)、凝血和腎功能的重癥監(jiān)護。另外，加強營養(yǎng)治療，控制炎癥反應，必要的血漿支持和輸注白蛋白也至關重要。

表1 術后肝衰竭定義標準

2.腹水和感染:腹水是肝硬化PH病人肝切除后面臨的主要問題。但通常在術后5～7天后不再產(chǎn)生。其中，支持性治療包括利尿劑、限制容量管理、限制鈉鹽攝入和補充白蛋白。如果腹水持續(xù)存在，建議進行微生物檢查，以便及早發(fā)現(xiàn)和治療感染。有研究報道，術后特利加壓素的使用可以降低腹水的產(chǎn)生，改善腎臟血流灌注，減少門靜脈血流，降低門靜脈壓力，甚至降低肝切除術后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率[35]。

肝硬化PH病人肝切除后感染相關并發(fā)癥的發(fā)生率明顯高于正常肝切除病人。主要是胸腔積液、肺部感染和感染性腹水。對于疑似感染，應進行合理的抗生素治療。對于重度腹腔感染，推薦的經(jīng)驗治療是使用第三代頭孢菌素，或者使用碳青霉烯類藥物，并對腹水進行微生物培養(yǎng)，根據(jù)藥敏試驗調(diào)整用藥。建議開始抗生素治療48小時后對腹水進行對照采樣和微生物培養(yǎng)。

3.術后出血:肝硬化病人術后出血包括創(chuàng)面淺出血、斷面出血及消化道出血。在這些可能危及生命的并發(fā)癥中，快速診斷評估和補充凝血物質(zhì)等多學科診治至關重要。同樣，特利加壓素對器官灌注和止血有確切的療效。當出現(xiàn)大出血時，應果斷采取再次手術止血和加強術后重癥監(jiān)護室的治療。

六、總結(jié)

肝硬化PH肝癌病人行肝切除術后，死亡率和發(fā)病率明顯增加。但是，由于外科技術和重癥監(jiān)護管理的發(fā)展，手術在經(jīng)過全面術前評估的病人中是可行的。當然，術前必須仔細評估病人的肝硬化程度(CPT、MELD)、PH程度(血小板計數(shù)、脾腫大、靜脈曲張、彈性成像、HVPG測量)和基礎疾病。PH并不是肝硬化病人肝切除的絕對禁忌癥，與麻醉團隊和重癥監(jiān)護團隊密切合作是圍術期管理的重要手段。選擇性手術不僅應該局限于CPT A級肝硬化病人，還應該提供給肝功能儲備尚可的中晚期肝硬化病人。在手術過程中，應仔細解剖以減少術中失血，肝切除的范圍應根據(jù)ICG和標準殘余肝體積來確定。此外，外科手術結(jié)合RFA的治療方法也是必須考慮的。在術后，肝膽外科團隊、重癥監(jiān)護專家和肝病專家需要密切合作，組建多學科診療(MDT)團隊，以優(yōu)化這些危重病人的管理，并對并發(fā)癥進行早期和適當?shù)母深A。