顧 艷，魯 毅，劉 朵，高 妍，彭曉曄，肖定洪，錢 芳△

(1.上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，上海 201800；2.上海市嘉定區(qū)精神衛(wèi)生中心，上海 201806)

藥品不良事件(ADE)是指藥物治療過(guò)程中所發(fā)生的任何不幸的醫(yī)療衛(wèi)生事件，此事件不一定與藥物治療有因果關(guān)系[1]，其包括藥品不良反應(yīng)(ADR)和用藥錯(cuò)誤。全面觸發(fā)工具(GTT)是美國(guó)健康促進(jìn)研究所(IHI)于2003年推出的醫(yī)療相關(guān)ADE主動(dòng)監(jiān)測(cè)工具，2009年修訂[2]。GTT在審查病歷的基礎(chǔ)上引入“觸發(fā)器”和“觸發(fā)信號(hào)”的概念。觸發(fā)器，即監(jiān)測(cè)不良事件線索，能有目的地定位ADE相關(guān)內(nèi)容，提高病歷審查效率和準(zhǔn)確性[3]。自愿呈報(bào)系統(tǒng)是目前ADE監(jiān)測(cè)的重要手段，研究表明應(yīng)用GTT的檢出率較其高10～30倍[4]。本研究采用ADE的觸發(fā)工具，對(duì)本院2018年的出院患者病歷進(jìn)行回顧性分析，以探討該方法在ADE監(jiān)測(cè)中的作用。

1 資料與方法

1.1病歷來(lái)源 調(diào)取本院信息系統(tǒng)中2018年1月1日至12月31日的出院患者病歷總計(jì)8 147份，根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)確定合格病歷6 289份，運(yùn)用Minitab 17軟件隨機(jī)抽取350份病歷進(jìn)行回顧性分析。病歷納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)住院時(shí)間>1 d;(2)患者年齡≥18周歲，2項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)必須同時(shí)符合。排除標(biāo)準(zhǔn)：精神疾病患者，該類患者由于認(rèn)知功能問(wèn)題，通常會(huì)難以準(zhǔn)確地表達(dá)ADE相關(guān)的傷害信息。

1.2觸發(fā)器設(shè)計(jì) 以IHI 2009年的GTT中的用藥模塊[5]為模板，查閱國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)的研究結(jié)果[6-8]，以及結(jié)合本院的疾病及用藥情況，共篩選出24項(xiàng)觸發(fā)器納入本次研究。見(jiàn)表1。

表1 ADE觸發(fā)工具研究中的24項(xiàng)觸發(fā)器及其釋義

續(xù)表1 ADE觸發(fā)工具研究中的24項(xiàng)觸發(fā)器及其釋義

1.3ADE判定及分級(jí)

1.3.1病歷審查 3名臨床藥師為初級(jí)審查員，負(fù)責(zé)審查病史中首頁(yè)診斷、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、用藥記錄及病程錄中觸發(fā)器陽(yáng)性的發(fā)生情況，并詳細(xì)記錄，如無(wú)觸發(fā)器陽(yáng)性但確定有ADE發(fā)生也進(jìn)行記錄。1名主治醫(yī)師為高級(jí)審查員，負(fù)責(zé)對(duì)可疑ADE進(jìn)行確認(rèn)，并對(duì)事件進(jìn)行分級(jí)。

1.3.2ADE判定 參照Karch與Lasagna評(píng)定法評(píng)價(jià)ADE與藥物關(guān)聯(lián)性[9]，分為“肯定”和“可能”2級(jí)。關(guān)聯(lián)性判定標(biāo)準(zhǔn)：(1)可疑藥物引起；(2)不良事件為已知ADR類型或用藥錯(cuò)誤類型；(3)停藥后ADE得以控制；(4)不良事件無(wú)關(guān)于其他治療或病程；(5)不良反應(yīng)在再次用藥時(shí)出現(xiàn)。上述現(xiàn)象全部符合為肯定相關(guān)，除最后一條外全部符合為可能相關(guān)。

1.3.3ADE分類 根據(jù)美國(guó)國(guó)家用藥差錯(cuò)報(bào)告及預(yù)防協(xié)調(diào)委員會(huì)(NCCMERP)用藥錯(cuò)誤分級(jí)系統(tǒng)[10]，將ADE分為E～I(xiàn)級(jí)。其中，E級(jí)：短暫性傷害，需要采取措施；F級(jí)：中度傷害，可導(dǎo)致住院或延長(zhǎng)住院；G級(jí)：永久性傷害；H級(jí)：特別嚴(yán)重傷害，需要持續(xù)醫(yī)學(xué)生命支持；I級(jí)：死亡。

1.4數(shù)據(jù)處理 使用Excel2010軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入?yún)R總，計(jì)算每項(xiàng)觸發(fā)器的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(PPV)，即觸發(fā)器全部陽(yáng)性例次中真正確定為ADE例次所占比例。采用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，自愿上報(bào)率與觸發(fā)器檢出率比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1觸發(fā)器檢出情況 研究納入的350份病歷(男183例，女167例)，患者平均年齡為(57.19±16.49)歲，平均住院時(shí)間為(11.17±7.32)d。發(fā)生ADE者47例(男24例，女23例)，見(jiàn)表2。

表2 患者基本信息

350例患者中檢測(cè)出觸發(fā)器陽(yáng)性者130例，占37.14%。24項(xiàng)觸發(fā)器中發(fā)生陽(yáng)性觸發(fā)18項(xiàng)，共計(jì)檢出202例次。檢出率排名前3位依次為：13號(hào)“粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<2×109L-1”(18.81%)，21號(hào)“使用止吐藥甲氧氯普胺、昂丹司瓊”(16.34%)，15號(hào)“使用維生素K”(10.40%)。有6項(xiàng)觸發(fā)器呈陰性。見(jiàn)表3。

2.2ADE的判定和分級(jí) 經(jīng)審查，發(fā)生陽(yáng)性觸發(fā)而最終判定ADE 57例次，觸發(fā)器的PPV為28.22%(57/202)。PPV排名前3位依次為：6號(hào)“血鉀>5.5 mmol/L”(100.00%)，23號(hào)“皮疹/瘙癢”(71.43%)，12號(hào)“白細(xì)胞計(jì)數(shù)<3×109L-1”(58.33%)。見(jiàn)表3。涉及患者47例，去除2例無(wú)觸發(fā)器的ADE檢出，ADE檢出率為12.86%(45/350)。

表3 本次ADE檢測(cè)研究中觸發(fā)器檢出情況

57例次ADE中，E級(jí)占94.74%(54/57)，F(xiàn)級(jí)占5.26%(3/57)，未發(fā)現(xiàn)G、H、I級(jí)ADE。

2.3ADE累及器官-系統(tǒng)情況 ADE損害最多的是血液系統(tǒng)，表現(xiàn)為白細(xì)胞、粒細(xì)胞減少，占35.09%，其次是胃腸系統(tǒng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉，占28.07%。見(jiàn)表4。47例患者中，4例產(chǎn)生了2種不同系統(tǒng)的反應(yīng)。由于本次研究納入了腫瘤患者，而化療藥物常見(jiàn)惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，也能造成骨髓抑制、肝腎功能損害[11]，所以導(dǎo)致血液系統(tǒng)和胃腸系統(tǒng)的ADE發(fā)生率達(dá)63.16%(36/57)。

表4 發(fā)生ADE患者累及器官-系統(tǒng)情況(n=57)

2.4ADE自愿上報(bào)情況及與觸發(fā)器檢出率比較 2018年ADE上報(bào)共計(jì)322例，其中住院患者168例，經(jīng)核實(shí)與47例ADE患者無(wú)重合。ADE自愿上報(bào)率為2.06%(168/8 147)，與GTT法檢出率相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

本研究中ADE的檢出率為12.86%(45/350)，而同期住院患者ADE自愿上報(bào)率僅為2.06%(168/8 147)，GTT法檢出率是自愿上報(bào)率的6倍。說(shuō)明應(yīng)用GTT能夠提高不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)率，是自愿呈報(bào)系統(tǒng)的有效補(bǔ)充。不足之處是本研究的觸發(fā)器項(xiàng)目在篩選嚴(yán)重ADE上未體現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，而國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心當(dāng)前更重視嚴(yán)重和新ADR的上報(bào)。

國(guó)內(nèi)對(duì)住院患者ADE應(yīng)用GTT法的研究結(jié)果顯示，GTT的PPV在14%～17%[12-14]，而本研究為28.22%，高于文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果，可能是納入了腫瘤患者，使用化療藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)，提高了12、13、21號(hào)觸發(fā)器的檢出率所致。

觸發(fā)器的陽(yáng)性觸發(fā)率值越高，說(shuō)明該觸發(fā)器的敏感度越高，設(shè)計(jì)得越合理。本研究納入的24項(xiàng)觸發(fā)器中，有18項(xiàng)陽(yáng)性觸發(fā)，占75.00%，可見(jiàn)本次研究設(shè)計(jì)的觸發(fā)器較合理。未能觸發(fā)的有6項(xiàng)，可能原因是：(1)納入的樣本量過(guò)少。(2)某些藥物臨床應(yīng)用少，如19號(hào)氟馬西尼和20號(hào)納洛酮為手術(shù)中解救藥物。(3)部分指標(biāo)直接來(lái)源于國(guó)外研究，未根據(jù)國(guó)內(nèi)臨床情況進(jìn)行修正。

觸發(fā)器的PPV越接近于100%，說(shuō)明該項(xiàng)觸發(fā)器特異性越好，越合理。本研究中PPV超過(guò)50%的分別是：(1)6號(hào)“血鉀>5.5 mmol/L”(100.00%)，患者聯(lián)合使用螺內(nèi)酯片和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類藥物所致。(2)23號(hào)“皮疹、瘙癢”(71.43%)，為患者使用中藥貼敷所致。中藥穴位貼敷是利用中藥貼敷特定穴位發(fā)揮藥效、穴效的雙重作用，以達(dá)到治療疾病的目的[15]，被廣泛應(yīng)用于本院各科疾病的治療。但是由于藥物的發(fā)泡作用、敷貼時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、患者本身的敏感體質(zhì)等因素，導(dǎo)致皮膚可能發(fā)生不良反應(yīng)，運(yùn)用該療法時(shí)需注意皮膚防護(hù)。(3)12號(hào)“白細(xì)胞計(jì)數(shù)<3×109L-1”(58.33%)，為化療藥物的高不良反應(yīng)發(fā)生所致。(4)17號(hào)“使用抗過(guò)敏藥異丙嗪、氯雷他定片、依巴斯汀片、左西替利嗪、西替利嗪”(50.00%)，用于治療患者藥物過(guò)敏。如果出現(xiàn)此類陽(yáng)性指標(biāo)時(shí)，警示患者極有可能發(fā)生了ADE，應(yīng)引起重視并及時(shí)查找原因。

通過(guò)本項(xiàng)回顧性分析，可以看出本院多項(xiàng)觸發(fā)器的設(shè)計(jì)仍有局限性，需進(jìn)一步完善。(1)8號(hào)、15號(hào)、18號(hào)雖呈現(xiàn)高檢出例次但PPV為0，考慮與以下因素有關(guān)：臨床上由于自身疾病導(dǎo)致甲狀腺功能減退患者眾多，藥物相關(guān)性少見(jiàn)；維生素K在本院多用于預(yù)防出血，而服用華法林患者少且平時(shí)注重INR值的監(jiān)測(cè)；腎上腺素黏膜下注射對(duì)結(jié)腸巨大息肉進(jìn)行預(yù)處理，可降低出血、穿孔的概率[16]，用于本院結(jié)直腸息肉摘除手術(shù)的預(yù)處理。所以上述3個(gè)觸發(fā)器項(xiàng)對(duì)于本院ADE預(yù)警的實(shí)際意義不大，后續(xù)研究均可刪除。(2)21號(hào)使用止吐藥，定義為解救因手術(shù)、化療和藥物所致的惡心嘔吐癥狀。但臨床止吐藥常用于腫瘤患者化療前或手術(shù)前的預(yù)防用藥，如將此項(xiàng)觸發(fā)器調(diào)整為癥狀“惡心、嘔吐”，釋義為因手術(shù)或藥物造成的嘔吐癥狀，可提高其ADE檢出率[12，17]。

相較傳統(tǒng)的上報(bào)方式，GTT能通過(guò)主動(dòng)檢測(cè)盡早發(fā)現(xiàn)ADE信號(hào)，臨床藥師可將其作為切入點(diǎn)，通過(guò)對(duì)觸發(fā)器進(jìn)行優(yōu)化篩選，在日常工作中及時(shí)發(fā)現(xiàn)ADE并對(duì)其進(jìn)行干預(yù)，為保障患者治療安全提供技術(shù)支撐，發(fā)揮在臨床安全用藥中的作用。