冷雪嬌 綜述，吳沁航，王 卓審校

(南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 210023)

宮頸癌是全球排名第4的女性惡性腫瘤，每年新增病例53萬例，死亡27萬例，是導(dǎo)致婦女癌癥死亡的主要原因之一[1]。宮頸癌的治療一般采用以手術(shù)為主，放化療為輔的綜合治療方案，其中大約30%的宮頸癌患者在手術(shù)、放療或化療后失敗[2]。大部分的宮頸癌都是由人乳頭瘤病毒(HPV)感染而引起的，從感染HPV到發(fā)展成宮頸癌需數(shù)十年之久，中間會經(jīng)歷宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)，即相當(dāng)于臨床的癌前階段，這也為藥物治療宮頸癌癌前病變提供了時(shí)間和機(jī)遇。

1 宮頸癌發(fā)生發(fā)展的過程

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤，其中鱗癌最為常見，約占浸潤性宮頸癌的75%[1]。造成宮頸癌發(fā)生的因素多種多樣，其中包括過早發(fā)生性生活、早婚、早育、多產(chǎn)、密產(chǎn)及性生活紊亂等，但最為主要的發(fā)病原因是HPV感染[3]。HPV是一種小的嗜上皮DNA病毒，按DNA同源性的差異來分類，有100多種，其可以引起多部位的腫瘤，特別是生殖系統(tǒng)腫瘤。根據(jù)其對機(jī)體的影響HPV分為高危型和低危型。HPV-16、HPV-18、HPV-31型和HPV-45型屬于高危型，整合于細(xì)胞基因組中與宮頸癌的發(fā)生有關(guān)[4]。HPV致瘤的過程是復(fù)雜的，其既涉及病毒致瘤蛋白，也涉及其他輔助致瘤因素(如性激素、吸煙和其他病原微生物的共感染等)，它們共同作用導(dǎo)致HPV感染的細(xì)胞癌變。如果HPV病毒侵襲力不強(qiáng)、機(jī)體免疫力功能良好的情況下，此種潛伏性感染的病毒能夠被自身免疫消退[5]。如果情況相反，則HPV病毒會被大量復(fù)制擴(kuò)散，有部分HPV-DNA會整合入宿主染色體內(nèi)，誘發(fā)基因突變，激活病毒的癌基因，造成癌蛋白的過度表達(dá)，干擾正常細(xì)胞周期，抑制細(xì)胞凋亡，破壞機(jī)體免疫，使得病毒長期持續(xù)感染，發(fā)生宮頸上皮細(xì)胞不典型增生，繼續(xù)發(fā)展則造成宮頸癌變[6-7]。

2 目前應(yīng)對宮頸癌不同階段的不同方法

應(yīng)對宮頸癌的方法主要有發(fā)病前的預(yù)防和發(fā)病后的治療，宮頸癌的預(yù)防包括篩查和接種疫苗[8]。宮頸癌的治療則包括手術(shù)和同期放化療，包括以順鉑為基礎(chǔ)的化療和近距離放療[1]?？紤]宮頸癌手術(shù)治療對人體永久性的傷害和治愈率不高等問題，我們應(yīng)該每年參加體檢，并在條件允許的情況下注射HPV疫苗，預(yù)防宮頸癌的發(fā)生。

2.1接種疫苗 宮頸癌疫苗可以分為預(yù)防性疫苗和治療性疫苗。預(yù)防性疫苗接種的原理是獲得高水平的針對HPV類型的特異性中和抗體，從而預(yù)防宮頸感染[9]。預(yù)防性疫苗已在美國和英國廣泛使用[10-11]，現(xiàn)在我國也可以通過預(yù)約，在社區(qū)醫(yī)院自費(fèi)接種。不同種類的HPV疫苗及其適用年齡和接種程序如表1所示。

表1 HPV疫苗的不同種類

HPV疫苗對已經(jīng)感染了HPV的女性無效。接種疫苗后可出現(xiàn)全身或局部不良反應(yīng)，如發(fā)熱、惡心、頭暈、疲乏、肌痛、頭痛、紅腫等。治療性疫苗是具有治療效果的宮頸癌疫苗。如VGX-3100治療性疫苗，其由兩個(gè)DNA質(zhì)粒組成，是首個(gè)針對HPV-16和HPV-18相關(guān)的CIN2/3有效的治療性疫苗，但還沒有廣泛應(yīng)用[12]。

2.2宮頸癌癌前病變的治療 宮頸癌發(fā)病的主要原因是HPV感染[2]，從HPV感染到發(fā)展成宮頸癌，中間會經(jīng)歷宮頸癌癌前病變即CIN，在CIN狀態(tài)下宮頸細(xì)胞處于永生化狀態(tài)，即相當(dāng)于臨床的癌前階段，當(dāng)有協(xié)同因子共同作用時(shí)就會導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)生。癌前病變的治愈率比宮頸癌要高。宮頸癌癌前病變的早期治療主要針對病發(fā)部位，有3種方法如表2所示[13]。因手術(shù)療法會直接破壞病發(fā)部位，所以在選擇時(shí)應(yīng)嚴(yán)格評估，如果用藥物治療就可治愈，盡量選擇藥物治療。

表2 宮頸癌癌前病變早期治療的3種方法

目前針對CIN的治療方法有些過度，比如CIN2/3的治療標(biāo)準(zhǔn)是手術(shù)切除，但并不是所有的CIN2/3都會發(fā)展成為宮頸癌，手術(shù)切除會導(dǎo)致長期的生殖疾病，MATTEW等[12]認(rèn)為VGX-3100治療性疫苗可以作為CIN2/3的非手術(shù)治療方案。另外，中藥治療宮頸癌癌前病變也可以作為備選方案。中藥治療宮頸癌癌前病變主要從以下幾個(gè)方面開展研究。

2.2.1抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡 茶多酚[14]、黃芪注射液[15]可以誘導(dǎo)CIN細(xì)胞(H8)凋亡，下調(diào)hTERT的表達(dá)，上調(diào)P21的表達(dá)而抑制H8細(xì)胞的增殖[16]。兒黃散可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡，阻斷宮頸癌發(fā)生[17]。黃芪、美洲大蠊提取物可以提高H8細(xì)胞中Bax蛋白的表達(dá)，降低Bcl-2蛋白的表達(dá)，對宮頸永生化細(xì)胞H8有較為顯著的抑制和誘導(dǎo)凋亡的作用[18]。加味蜀羊泉散[19]、加味完帶湯[20]、芪苓復(fù)方均可對CIN具有較好的效果，芪苓復(fù)方還能夠提高CIN2患者的HPV轉(zhuǎn)陰率[21]。魚腥草聯(lián)合中藥湯劑治療CIN、HPV感染并宮頸炎效果較佳[22]?？笻PV生物蛋白隱形膜可以使感染高危HPV宮頸患者的轉(zhuǎn)陰率達(dá)52.6%，對低密度CIN也有較高的轉(zhuǎn)歸率[23]。由甘草、關(guān)黃柏、苦參、虎杖、紫草、姜黃、板藍(lán)根、大葉青、土貝母、白礬組成的中藥復(fù)方，能夠有效誘導(dǎo)Ect1/E6E7細(xì)胞凋亡，預(yù)防宮頸癌的發(fā)生[24]。

2.2.2調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，結(jié)束細(xì)胞永生化狀態(tài) As2O3能夠通過抑制P16、PCNA、CyclinD1蛋白表達(dá)降低TPA誘導(dǎo)的HPV陽性的宮頸上皮永生化細(xì)胞H8的惡性轉(zhuǎn)化能力[25]。P16和P53的缺失也與CIN及宮頸癌的發(fā)生密切相關(guān)[26]。二氟甲基鳥氨酸能夠下調(diào)宮頸上皮永生化細(xì)胞(H8)的Cyclin D1[27]。

2.2.3抑制HPV癌蛋白 綠茶復(fù)合物可以降低HPV E7癌蛋白的表達(dá)，其中的表沒食子酸兒茶素和多酚E均能抑制宮頸永生化上皮細(xì)胞的增殖[28]。As2O3能夠通過抑制HPV-16的癌蛋白E7，促使人宮頸永生化細(xì)胞(HCE16/3)凋亡[20]。5-氨基外陰酸聯(lián)合光動力療法(ALA-PDT)可治療CIN，ALA-PDT可以下調(diào)H8細(xì)胞的HPVE6E7癌基因的表達(dá)，上調(diào)腫瘤抑制因子RbAp48蛋白的表達(dá)，對H8細(xì)胞的半數(shù)抑制濃度(IC50)約為120.75 μmol[29]。

2.2.4調(diào)節(jié)相關(guān)信號通路 HPV感染引起的NF-κB活化在宿主的先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答中起著重要的作用，NF-κB的活化可以誘導(dǎo)胞嘧啶脫氨酶(AID)和APOBEC蛋白的表達(dá)，抑制NF-κB有可能能夠逆轉(zhuǎn)放療和全身性抗癌藥物的耐藥性[30]。由甘草、關(guān)黃柏、苦參等組成的復(fù)方Y(jié)DT制劑通過激活R1P1激酶，誘導(dǎo)ECT1/E6E7細(xì)胞壞死[24]。經(jīng)典的Wnt信號通路主要作用是在脊椎動物胚胎發(fā)育過程中被激活，參與多種發(fā)育模式，而在正常細(xì)胞中常處于關(guān)閉狀態(tài)。HPV-16中E6和E7癌基因可以異常激活Wnt/β-catenin信號通路，促使癌癥的進(jìn)展和發(fā)生[31-32]。從正常宮頸組織病變?yōu)镃IN的過程中，宮頸的細(xì)胞組織會發(fā)生很多變化，正常宮頸組織中CD1a+LC數(shù)目多，E-cadherin表達(dá)陽性率高，而病變上皮組織中CD1a+LC密度減少，E-cadherin陽性表達(dá)率降低。CIN1中E-cadherin、β-catenin表達(dá)缺失，在CIN的過程中，隨著病變進(jìn)展，E-cadherin顯著下降[33]。

2.3宮頸癌的治療 根據(jù)宮頸癌的類型和癌癥的分期，即腫瘤的大小、是否發(fā)生擴(kuò)散及擴(kuò)散的部位等，選擇最合適的治療方法。宮頸癌的治療方法主要有手術(shù)治療、化療、放療、靶向治療和免疫治療。

2.3.1手術(shù)治療 手術(shù)是宮頸癌的主要治療方法，主要有宮頸錐形切除術(shù)、單純子宮切除術(shù)、根治性子宮切除術(shù)、子宮頸切除術(shù)、盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)、盆腔廓清術(shù)。(1)宮頸錐形切除術(shù)(錐切活檢術(shù))是切除環(huán)繞子宮頸管含病灶的錐形部分，這種手術(shù)可以治療尚未擴(kuò)散的小型腫瘤，錐切術(shù)后患者仍然可以生育。(2)單純子宮切除術(shù)(全子宮切除)切除子宮和宮頸，但不會切除子宮旁的韌帶和宮骶韌帶，也不會清掃盆腔的淋巴結(jié)，術(shù)后患者無法生育。(3)根治性子宮切除術(shù)將子宮、子宮旁韌帶和宮骶韌帶，以及陰道的上半部(約2.5 cm)連同子宮一起取出。通常不會摘除卵巢和輸卵管。與單純子宮切除術(shù)相比，根治性子宮切除術(shù)創(chuàng)傷更大。(4)子宮頸切除術(shù)只切除子宮頸和陰道上部，但不去除子宮體。這種手術(shù)適合極早期宮頸癌，有助于女性保留生育能力。(5)盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，當(dāng)宮頸癌細(xì)胞擴(kuò)散到盆骨的淋巴結(jié)時(shí)，手術(shù)過程中可能會取出一些淋巴結(jié)來明確淋巴結(jié)的情況[34]。(6)盆腔廓清術(shù)主要用于治療復(fù)發(fā)性宮頸癌，在手術(shù)中會清除所有病變組織，根據(jù)擴(kuò)散位置，甚至可以切除陰道、膀胱、直腸和部分結(jié)腸。

2.3.2放療 放療是通過X射線或者γ射線來照射病變的區(qū)域，使腫瘤細(xì)胞死亡，達(dá)到治愈或控制腫瘤的目的?；颊呖梢栽谛g(shù)前或術(shù)后接受放療。分為近距離放療和外照射放療。放療的不良反應(yīng)主要包括疲勞、稀便、惡心、嘔吐、腹瀉、性交痛等，這些不良反應(yīng)在放療后會消失。

2.3.3化療 化療是使用藥物殺滅或減緩宮頸癌細(xì)胞的生長，一般通過靜脈注射進(jìn)行化療?；煼桨敢话氵x擇鉑類藥物配合紫杉醇。鉑類藥物一般選擇順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑等，除了紫杉醇以外也可以選擇多西他賽?；煹牟涣挤磻?yīng)有脫發(fā)、疲勞、食欲不振、感染、口腔疼痛、嘔吐、惡心等，大多不良反應(yīng)會在完成治療后消失，但有些不良反應(yīng)會持續(xù)很長時(shí)間，甚至永遠(yuǎn)存在，將放療和化療相結(jié)合時(shí)稱為放化療。

2.3.4靶向治療 靶向治療是使用藥物殺滅癌細(xì)胞，但不破壞健康細(xì)胞的一種治療方法。靶向治療是在細(xì)胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)的治療方式。通過特異性將藥物放到癌細(xì)胞處，藥物與致癌位點(diǎn)相結(jié)合發(fā)生作用，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡且不會傷害到其他正常細(xì)胞組織。例如血管生成抑制劑貝伐單抗，是一種靶向抑制新生血管形成的藥物，因?yàn)槟[瘤需要新生血管供養(yǎng)，因此這種藥物可以在宮頸癌晚期減慢腫瘤生長[35]。靶向治療一般需要聯(lián)合其他療法治療宮頸癌。

2.3.5免疫療法 免疫療法是通過激活機(jī)體免疫反應(yīng)殺傷癌細(xì)胞的方法。目前，免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1單抗對復(fù)發(fā)的宮頸癌患者有效，但其在HPV感染相關(guān)的惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中的具體作用尚不完全清楚[36]。PD-1免疫治療的不良反應(yīng)有發(fā)熱、疼痛、介導(dǎo)性肺炎、免疫性心肌炎等。在宮頸癌的治療過程中，免疫療法一般也需聯(lián)合上述方法共同治療宮頸癌。

宮頸癌的治療大多數(shù)情況下需要采用多種方法聯(lián)合治療，醫(yī)生會根據(jù)患者具體情況制定治療方案。宮頸癌不同治療方法的適用范圍，常用藥物及優(yōu)缺點(diǎn)如表3所示。

表3 宮頸癌不同治療方法的適用范圍、常用藥物及優(yōu)缺點(diǎn)[34-37]

3 小結(jié)與展望

宮頸癌的治療主要是以手術(shù)為主，放化療為輔，會對人體產(chǎn)生永久性的傷害，早期篩查和注射宮頸癌疫苗就顯得尤為重要。近幾十年來，因?yàn)樽訉m頸篩查舉措和有效的癌癥治療服務(wù)，宮頸癌在許多高收入國家得到了相對良好的控制，然而在一些非發(fā)達(dá)國家，宮頸癌仍然是婦女癌癥死亡的主要病因[38]。HPV疫苗接種和基于HPV的篩查(包括自我抽樣)及宮頸癌癌前病變的有效治療有可能使宮頸癌在未來幾十年成為一種罕見的疾病[38-39]。因此，普及宮頸癌疫苗的使用和對宮頸癌癌前病變的有效治療是一項(xiàng)非常有意義的工作。