白力允，白力丹，謝 靜，邢俊領，宋士軍

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 新鄉(xiāng)453000；2.新鄉(xiāng)醫(yī)學院三全學院臨床學院診斷教研室，河南 新鄉(xiāng) 453003)

乳腺癌是女性常見惡性腫瘤，相關報道顯示，15%～23%的乳腺癌可檢測出人類表皮生長因子受體2(Her-2)陽性，該類型乳腺癌不僅具有惡性程度高、生長迅速特點，同時對輔助治療敏感性低[1]，因而患者預后往往較差。隨著醫(yī)學的發(fā)展，Her-2靶向治療取得較大進展，相關研究表明，在不同HR[雌激素(ER)或(和)孕激素(PR)陽性者為HR陽性]狀態(tài)下的Her-2陽性乳腺癌患者的靶向治療后復發(fā)轉移效果不一，預后不同[2]。為充分分析不同激素下Her-2陽性乳腺癌患者的生存情況，現(xiàn)以78例患者為研究對象進行為期3年的隨訪觀察，結果如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 以2015年2月至2017年2月經(jīng)本院診斷為Her-2陽性乳腺癌78例患者為研究對象，均為女性，中位發(fā)病年齡53歲，處于絕經(jīng)前43例；病理類型中浸潤性導管癌49例，浸潤性小葉癌16例，其他類型13例；平均腫瘤直徑為(2.5±0.3)cm。根據(jù)HR表達情況分為HR+/Her-2+組(43例)與HR-/Her-2+陰性組(35例)。診斷標準：患者經(jīng)免疫組織化學法檢測ER和PR，根據(jù)美國國立癌癥綜合網(wǎng)絡指南中規(guī)定：ER或PR陽性細胞數(shù)比例≥1%即為陽性[3]。Her-2免疫組織化學染色(+++)為陽性。如染色結果(++)則進行FISH驗證，其結果為陽性則判為Her-2陽性，反之為陰性。納入標準：(1)患者均予以確診為Her-2陽性乳腺癌；(2)入組時溝通良好，能定期進行檢查；(3)首次診斷為乳腺癌。排除標準：(1)入組時已有轉移情況；(2)男性乳腺癌患者；(3)原發(fā)性雙乳癌；(4)合并其他惡性腫瘤。脫落與剔除標準：(1)臨床資料不完整；(2)研究者自愿終止研究，撤回知情同意書。

1.2方法 所有入組患者的乳腺癌標本經(jīng)大體取材后均放入4%中性甲醛溶液及時固定,然后脫水、浸蠟、透明至石蠟包埋蠟塊,切片厚度3～5 μm,常規(guī)蘇木精-伊紅(HE)染色及免疫組織化學法染色。免疫組織化學法采用SP法檢測ER、PR、Her-2。自首次診斷起，收集、整理所有研究對象的基礎資料，患者均予以根治手術，術后予以輔助放化療。以開始手術時間為觀察起點，采用電話隨訪形式每月進行1次訪問，連續(xù)隨訪觀察3年。

1.3評價指標 比較HR+/Her-2+組中ER、PR陽性情況，并統(tǒng)計入組時患者月經(jīng)狀況，記錄絕經(jīng)前、絕經(jīng)后的例數(shù)；同時檢驗Ki-67表達情況，統(tǒng)計隨訪期間患者復發(fā)及腫瘤轉移情況，記錄2組患者中存活率、局部復發(fā)情況，以及首次復發(fā)時為多發(fā)例數(shù)，比較不同器官轉移情況，包括骨轉移、肺轉移、淋巴轉移。

2 結 果

2.1不同HR表達患者臨床病理特征及激素水平分析 HR+/Her-2+組患者的年齡、腫瘤組織分級等病理特征比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)； HR-/Her-2+組患者的腫瘤直徑>2 cm的比例、術時腋窩淋巴結陽性比例及絕經(jīng)后狀態(tài)、診斷時Ki-67高表達率均顯著高于HR+/Her-2+組患者，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。另外，HR+/Her-2+組患者中以ER+/PR+雙表達較為常見，為67.44%，見表1、圖1。

A.ER陽性；B.PR陽性；C.Her-2(+++)。

表1 不同HR表達患者臨床病理特征及激素水平[n(%)]

續(xù)表1 不同HR表達患者臨床病理特征及激素水平[n(%)]

2.2不同HR表達患者隨訪結果比較 HR+/Her-2+組患者的存活率顯著高于HR-/Her-2+組，且該組患者復發(fā)轉移中，骨轉移發(fā)生率顯著高于HR-/Her-2+組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；但HR-/Her-2+組發(fā)生肺轉移發(fā)生率顯著高于HR+/Her-2+組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組的淋巴轉移發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 不同HR表達患者隨訪結果比較[n(%)]

2.3患者預后的影響因素分析 以上述因素進行二項logistic回歸分析，以存活為結局，以上述具有統(tǒng)計學意義的因素作為變量，結果顯示腫瘤直徑>2 cm、術時腋窩淋巴結陽性、HR陽性、診斷時Ki-67高表達均為影響患者預后的危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 患者預后的影響因素分析

3 討 論

乳腺癌是婦女健康的最大威脅，良好的預后通常依賴于早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，為及時評估乳腺癌是否發(fā)生復發(fā)轉移，臨床常通過腫瘤分期、腫瘤的大小、術時淋巴結轉移等病理特征評估患者預后情況[4]。隨著醫(yī)學分子學的發(fā)展，免疫組織化學法為乳腺癌患者的預后評估提供較大幫助，根據(jù)ER、PR等及Her-2不同的分子特征，研究者們將乳腺癌分為上述不同亞型，更細致地評估了乳腺癌患者復發(fā)轉移風險[5]。

目前Her-2基因狀態(tài)是臨床公認的預測乳腺癌預后的獨立風險標志，相關研究表明，在正常情況下，該基因處于非激活狀態(tài)時參與細胞生長分化，一旦其結構或表達失常、激活后可能具有腫瘤轉化活性，而過度表達則會導致患者預后不良[6-7]。相關研究表明，Her-2陽性的乳腺癌患者更容易發(fā)生肝、肺等內(nèi)臟轉移，該類患者的預后往往較差，需重點關注[8-9]，因此，本研究以Her-2陽性乳腺癌患者作為研究對象分析HR+/Her-2+組及HR-/Her-2+組患者基礎資料及病理特征，結果顯示HR+/Her-2+組患者的腫瘤直徑>2 cm的比例、術時腋窩淋巴結陽性比例及絕經(jīng)后狀態(tài)、診斷時Ki-67高表達率均低于HR-/Her-2+組患者，且OR值分別為3.160、2.935、2.662、2.489，以腫瘤直徑>2 cm的OR最高，出現(xiàn)上述差異，研究者初步分析，腫瘤的增大必須有新生血管的形成，而這些微血管通常缺乏完整的基膜，其毛細血管往往更具有通透性[10-11]，繼而增加了腫瘤向多血供臟器轉移的概率，容易發(fā)生術后復發(fā)、轉移。就其他病理特征而言，淋巴結的狀態(tài)是提示腫瘤播散能力的指標，一定程度上可能影響其轉移。曹騰飛等[12]的研究認為，在腫瘤處于外上象限時，可能由于距離關系，導致乳腺癌患者前哨淋巴結轉移風險增加。Ki-67高表達對HR-/Her-2+患者預后的影響，可能與Ki-67在乳腺癌細胞的增殖活性中遠高于正常乳腺組織，且與腋窩淋巴結轉移有關，其高表達情況下可能增加腫瘤復發(fā)轉移的風險。

在分析患者的預后中，因HR+/Her-2+患者的組織學分級以中低級為主(Ⅰ級有11.63%，Ⅱ級有41.86%)，更傾向于發(fā)生骨轉移，而HR-/Her-2+患者多發(fā)生肺轉移。本研究中HR+/Her-2+組的合并骨轉移發(fā)生率83.33%，顯著高于HR-/Her-2+組的38.23%，其肺轉移發(fā)生率12.50%則顯著低于HR-/Her-2+組的37.50%，提示，輔助治療中抗Her-2靶向治療可改變Her-2陽性乳腺癌患者的自然病程，同時ER與Her-2信號轉導通路間的雙向交叉對話，影響乳腺癌的復發(fā)與轉移[13-14]。另外，PR表達缺失可導致ER信號途徑受損，且生長因子信號途徑增強，進一步導致PR表達降低，最終誘導患者內(nèi)分泌治療發(fā)生耐藥情況，故HR-/Her-2+組的生存率下降[15]。同時本研究也顯示，HR-/Her-2+組的絕經(jīng)后患者比例多于HR+/Her-2+組，可能與絕經(jīng)后雌激素水平降低，ER信號途徑變?nèi)?，其調控的PR蛋白表達水平亦有所下降，預后不佳，相對容易發(fā)生轉移。

綜上所述，Her-2陽性乳腺癌患者的病理特征、預后與其激素表達水平有一定聯(lián)系，HR-/Her-2+組患者的預后可能受腫瘤直徑、術時腋窩淋巴結狀態(tài)、絕經(jīng)情況及診斷時Ki-67表達有關。但本研究中尚未進行大樣本、前瞻性分析，后續(xù)研究中應以患者死亡為觀察終點，深入探討不同激素表達下Her-2陽性乳腺癌患者預后的影響因素。