潘 杰 劉來浩 牟建偉

( 山東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，250014，濟(jì)南 )

1 引 言

人體與其腸道菌群之間構(gòu)成一個復(fù)雜、互作和動態(tài)平衡的生態(tài)系統(tǒng).腸道菌群受眾多內(nèi)外因素的影響，其多樣化微生態(tài)對于人體消化吸收代謝營養(yǎng)物質(zhì)以及神經(jīng)、免疫等眾多系統(tǒng)的生理功能不可或缺.腸道菌群失調(diào)與人類疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān).明確腸道菌群微生態(tài)的建立、影響因素及其與人體健康的內(nèi)在關(guān)聯(lián)分子機(jī)制，從而維持健康的腸道菌群多樣性，對于人類健康、長壽至關(guān)重要.近年來國內(nèi)外學(xué)者開展了卓有成效、有針對性的基礎(chǔ)和臨床研究工作，腸道菌群與人宿主間更多的關(guān)聯(lián)現(xiàn)象不斷被發(fā)現(xiàn).然而，腸道菌群之間、菌群與人類宿主之間復(fù)雜的分子互作機(jī)制依舊不甚明了，仍需要開展更多詳細(xì)和深入的大規(guī)?；A(chǔ)與應(yīng)用研究.溫故才能知新，活學(xué)活用才能有利于相關(guān)工作的深入展開.

2 何為腸道菌群

顧名思義，腸道菌群是指寄居在宿主小腸和大腸中的微生物群.無論長期定植或短暫過路，健康人群的口、咽、食管、胃臟、小腸以及大腸這些與體外相連的消化道黏膜表面和管腔中，均棲居著數(shù)百上千種、數(shù)量巨大的微生物群.成人腸道表面積約為200～400 m2，是微生物進(jìn)出、定植與共生的上佳棲息地.根據(jù)腸道菌群在腸道中分布的特點，將其分為腸道黏液(內(nèi)外)層菌群和腸腔內(nèi)(非黏液層)菌群兩部分.腸道菌群主要由占比99%的細(xì)菌以及少量的古細(xì)菌/古生菌、真菌、病毒和原生生物組成；代表細(xì)菌有雙歧桿菌、乳酸菌、厚壁菌、擬桿菌、放線菌和變形桿菌屬等；成人腸道菌群總數(shù)約為30余萬億，略多于人體細(xì)胞總數(shù)[1]，腸道菌群總重量約1～2 kg.基于腸道內(nèi)環(huán)境特點，成人腸道菌群中嚴(yán)格厭氧菌的數(shù)量遠(yuǎn)多于兼性厭氧菌和需氧菌/好氧菌.菌群間、菌群與宿主間相互依存、相互作用，構(gòu)成三者間動態(tài)平衡命運共同體.那么，體外微生物是如何跑到人腸道中定植并與宿主互作的呢？

3 腸道菌群的定植及其多樣性形成

俗話說“病從口入”.人體腸道菌群也是主要經(jīng)宿主口、鼻被“吃”進(jìn)體內(nèi)的[2].在新生命開始的最初數(shù)年里，其腸道菌群經(jīng)歷了從無到有，從定植、演替更換，到豐度和多樣性增加，并最終建立相對恒定、各菌群有適當(dāng)豐度和比例的α多樣性菌群結(jié)構(gòu)的演變過程.黏附是微生物定植于腸黏膜發(fā)揮生理作用的基礎(chǔ)，包括特異性和非特異性黏附兩種方式.研究顯示，人體腸道菌群最早出現(xiàn)于孕中期的胎兒[3-5]，豐度和多樣性增加于新生兒期[6, 7]，菌群的α和β多樣性形成并穩(wěn)定于幼兒期[8, 9].所謂腸道菌群α多樣性是指同一宿主個體內(nèi)腸道菌群的多樣性；而β多樣性是指個體之間菌群組成的特性.根據(jù)腸道菌群從出現(xiàn)到多樣性增加、穩(wěn)定建立和動態(tài)變化的發(fā)展特點，我們將該過程分為始現(xiàn)期(胎兒至出生后3月齡)、發(fā)育期(3～14月齡)、過渡期(15～30月齡)、穩(wěn)定期(30月齡)以及動態(tài)變化期(幼兒至終年)五個階段.

從母親妊娠14～27周(孕中期)開始，胎兒通過哈欠、吞咽和吮吸動作吞咽羊水，同時將羊水中的低豐度和低多樣性的微生物一同攝入體內(nèi).此外，細(xì)菌也可通過肛門進(jìn)入腸道.通過上述兩種方式攝入到體內(nèi)的環(huán)境微生物構(gòu)成胎兒腸道微生物組(以放線菌門雙歧桿菌屬和分叉雙歧桿菌為主).有研究報道孕婦子宮內(nèi)存在痤瘡丙酸桿菌和葡萄球菌屬皮膚細(xì)菌等的微生物DNA，以及短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs，主要包括乙酸、丙酸和丁酸等，為菌群和宿主提供能量)；它們可能對胎兒的中樞神經(jīng)、免疫、消化等系統(tǒng)的早期發(fā)育以及新生兒腸道菌群的定植發(fā)揮正面影響[3,5,10].雖然目前對于人體腸道菌群是否始現(xiàn)于胎兒還存在爭議[11]，然而，基于將微生物轉(zhuǎn)移到發(fā)育中的后代是動物界的普遍趨勢之演化優(yōu)勢現(xiàn)象[12]，人體腸道菌群始現(xiàn)于胎兒就不難理解了.針對始現(xiàn)期的腸道菌群如何影響后續(xù)四個階段的腸道菌群多樣性，這些微生物除了促進(jìn)胎兒三大系統(tǒng)發(fā)育之外還有其它什么作用等問題，尚需更多精細(xì)研究.

基于嬰幼兒腸道的生理特點，其更利于微生物的定植與繁衍.嬰幼兒腸管長度是其身高的5～7倍，較成人之比例更大，且腸粘膜細(xì)嫩、腸壁較薄、通透性高、屏障功能差，因此腸道菌群代謝產(chǎn)物、腸內(nèi)毒素等可經(jīng)腸粘膜進(jìn)體內(nèi).嬰兒腸道菌群穩(wěn)定性較差，在宿主成長過程中受多種因素影響，并與之互作，不斷變化、演替更換.嬰幼兒腸道黏膜結(jié)構(gòu)特點對于其腸道菌群特異性的建立和宿主飲食習(xí)慣的養(yǎng)成發(fā)揮重要影響.每一個體均有其相對獨立和穩(wěn)定的腸道菌群多樣性；一生中人體宿主在包括遺傳、性別、居住地環(huán)境、飲食習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)、日常接觸人群、個人身體狀態(tài)等內(nèi)外因素影響下，腸道菌群在一定范圍內(nèi)波動.成人腸道菌群最常見的為雙歧桿菌、乳酸菌、擬桿菌、梭狀芽孢桿菌、大腸桿菌、鏈球菌和瘤胃球菌等菌屬[13].約2/3的腸道細(xì)菌屬于擬桿菌門Bacteroidetes(如擬桿菌綱擬桿菌屬、黃桿菌綱Flavobacterium、鞘脂桿菌綱Sphingobacterium)和厚壁菌門Firmicutes(如芽孢桿菌綱Bacilli：芽孢桿菌屬Bacillus、李斯特氏菌屬Listeria、葡萄球菌屬Staphylococcus、腸球菌屬Enterococcus、乳桿菌屬Lactobacillus、乳球菌屬Lactococcus和鏈球菌屬Streptococcus等；梭菌綱Clostridium：醋桿菌屬Acetobacterium、梭菌屬Clostridium、優(yōu)桿菌屬Eubacterium、太陽桿菌屬Heliobacterium、香蕉孢菌屬Sporomusa；柔膜菌綱Mollicutes：支原體屬Mycoplasma、螺原體屬Spiroplasma、脲原體屬Ureaplasma、丹毒絲菌屬Erysipelothrix)[14]，而變形菌門Proteobacteria和放線菌門Actinobacteria分別占腸道細(xì)菌總量的約10%和5%.近期英國學(xué)者從歐美人群中又發(fā)現(xiàn)近兩千種腸道細(xì)菌[15]，進(jìn)一步增加了人們對固有腸道菌群多樣性的認(rèn)識.

在關(guān)于腸道菌群與人宿主生理病理關(guān)聯(lián)方面，我們認(rèn)為更值得思考和揭示的有趣現(xiàn)象是：人一生的生活習(xí)慣、飲食偏好，大腦發(fā)育、體質(zhì)、心理特點、性情與個性傾向等等，恰好與腸道菌群穩(wěn)定期同期基本成型.我國古語結(jié)論精辟：“三歲看大、七歲看老”.作者認(rèn)為其不僅包括狹義的心理和個性傾向范圍，還包括人的生理和體質(zhì)等多方面的特質(zhì).意大利著名兒童教育學(xué)家蒙臺梭利從心理學(xué)和教育學(xué)的角度也研究得出類似的結(jié)論.那么，腸道菌群成熟與人體組織器官發(fā)育成型的同步發(fā)展僅僅是巧合嗎？隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和對生命認(rèn)知的增加，開展有關(guān)腸道菌群與宿主體質(zhì)特征關(guān)聯(lián)機(jī)制的更多精細(xì)、多學(xué)科交叉以及更多人群的長期跟蹤研究很有必要.明確這些問題，對于豐富認(rèn)識人類自身，拓展對生活環(huán)境與人類生活習(xí)性和健康等的內(nèi)在關(guān)聯(lián)機(jī)制的認(rèn)知，以及更好地實施日常健康生活管理等等，均具有重要的現(xiàn)實意義.

4 腸道黏膜結(jié)構(gòu)特點

腸道黏膜是人體一大免疫系統(tǒng)，在微生物定植于宿主腸道、保護(hù)宿主腸壁屏障完整性以及宿主健康等方面發(fā)揮重要作用.腸道內(nèi)、外黏液層的主要成分是由水膠狀的黏蛋白(由黏多糖組成的糖蛋白)形成聚合結(jié)構(gòu)的多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物組成，由腸黏膜上皮杯狀細(xì)胞分泌[16].黏液層自小腸至大腸逐漸增厚，且大腸黏液層更加穩(wěn)定.內(nèi)黏液層厚度為50～200 μm，緊貼腸上皮一側(cè)，有高濃度的抗菌肽防御素和分泌型免疫球蛋白IgA(sIgA)[17]，幾乎無菌.外黏液層，又稱疏松黏液層，近腸腔側(cè)，厚度為70～150 μm，該層是腸道菌群的主要定植部位.成人每日約有6～8 L的黏液分泌至胃腸道中.不斷被分泌補(bǔ)充的內(nèi)黏液層黏液向腸腔側(cè)擴(kuò)展移行為外黏液層，并與腸道菌群一起脫落為腸道內(nèi)容物(包含大量非黏液層微生物)或被腸道菌群等代謝降解，由此維系著相對穩(wěn)定的腸壁黏液層的動態(tài)屏障，發(fā)揮減少腸道炎癥和腸源性感染的作用[18-20].在結(jié)腸中，部分腸道菌群以外黏液層中的黏蛋白聚糖為能量來源.大多數(shù)細(xì)菌更善于利用各種未消化的食物多糖，而食物成分的變化能夠促進(jìn)可利用黏蛋白聚糖細(xì)菌的繁殖；以高纖維類食物為主食的人群其腸道菌群更多依賴黏液聚糖作為能量來源[19, 20].圖1為不同健康狀態(tài)下人腸黏膜屏障和腸道菌群變化特點.

圖1 人腸壁組織部分結(jié)構(gòu)及腸壁屏障示意圖自上而下分別表示腸腔(Lumen)、外黏液層(Loose Mucus, L.M.)、內(nèi)黏液層(Firm Mucus, F.M.)、腸上皮細(xì)胞(Epithelial Cells)以及固有層(Lamina Propria).腸屏障的破壞(圖右)與菌群組成的變化(I)，黏膜層的厚度和稠度降低(II)，緊密連接蛋白的破壞(III)，細(xì)胞更新受損(IV)，通透性增加(V), PAMPs(病原體相關(guān)分子模式)和病原體易位(內(nèi)毒素血癥)(VI)以及炎癥反應(yīng)(VII).ZO-1，閉鎖韌帶-1；JAM，接粘附分子；MMP，基質(zhì)金屬蛋白酶.改編自文獻(xiàn)[20].

黏液對腸道菌群的功能也會產(chǎn)生影響.黏液可使細(xì)菌保持浮游運動態(tài)，防止其形成生物膜并黏附到黏液下層(圖1).腸黏膜的穩(wěn)定為這些微生物提供適宜的定植地，而微生物通過維持細(xì)胞間的連接以及促進(jìn)腸上皮損傷修復(fù)，以維持腸上皮屏障功能的完整性[19-21]，這也是其在與動物長期共演化過程中形成的互利共贏機(jī)制.腸道菌群組成和腸道黏液的變化首先出現(xiàn)在動物的小腸，然后是大腸，表明小腸在腸道對細(xì)菌的選擇中起重要作用.黏液與細(xì)菌可通過幾種方式結(jié)合，進(jìn)而阻止其與上皮接觸[19].首先，細(xì)菌可被限制在腸道黏液層中；其次，黏蛋白中的疏水基團(tuán)以及膜-被結(jié)合結(jié)構(gòu)使得黏液具有一定的疏水性，不利于菌群的游動此外，多態(tài)且可變的黏蛋白聚糖與帶有聚糖特異性黏附素的細(xì)菌相結(jié)合[19].然而，致病菌也有規(guī)避黏液層的方法.如腸炎沙門氏菌血清型鼠傷寒沙門氏菌、靈芝氏菌和霍亂弧菌依賴鞭毛的驅(qū)動和蛋白水解滲透黏液層并達(dá)到上皮.

5 腸道菌群的分布與門類

基于人體腸道各區(qū)段環(huán)境差異和生理功能異質(zhì)性，其腸道菌群的分布和種類也不盡相同.

5.1不同區(qū)段腸道菌群的分布從胃到大腸，消化道內(nèi)的環(huán)境從酸性逐漸升高至中性.進(jìn)食中吞咽的氧氣也不斷排出和消耗，結(jié)腸及其下游腸腔環(huán)境幾乎為無氧狀態(tài)；而包括抗菌肽、膽汁酸和IgA等抗菌活性物質(zhì)的濃度從小腸到結(jié)腸逐漸降低，加之食物消化狀態(tài)、消化道各區(qū)段功能的差異，菌群構(gòu)成也不盡相同(表1).

在pH 1.5-2.0強(qiáng)烈的蠕動和稠厚黏液層的內(nèi)環(huán)境中，從口鼻進(jìn)入胃的細(xì)菌絕大多數(shù)被胃酸殺滅，幸存的微生物密度僅為101-103CFU(colony forming unit菌落形成單位)/mL，主要是革蘭氏陽性需氧菌，如幽門螺桿菌Helicobacterpylori、鏈球菌Streptococcus、普雷沃氏菌(普氏菌，Prevotella)、羅斯氏菌屬Rothia、韋榮球菌屬Veillonella和嗜血桿菌Haemophilus等.目前還未明確這些細(xì)菌是長久定植在胃部，或僅是路過.小腸菌群的構(gòu)成特點介于胃和大腸菌群之間.從十二指腸到空腸，菌群密度增加至102-103CFU/mL，到回腸末端進(jìn)一步上升至108CFU/mL[22].近端小腸菌群與胃內(nèi)相近，但也有少量大腸桿菌和厭氧菌.末段回腸中厭氧菌的數(shù)量開始超過需氧菌.其中，鏈球菌屬、大腸桿菌、梭狀芽胞桿菌屬Clostridiumsp.、韋榮球菌屬、腸球菌屬Enterococcus、腸桿菌屬Enterobacteriaceae、擬桿菌屬Bacteroides、瘤胃球菌屬Ruminococcus、多毛孢菌屬Dorea、糞球菌屬Coprococcus、魏斯氏屬Weissella和乳桿菌屬Lactobacillus是健康成人小腸的優(yōu)勢菌[23]，另外還有部分雙歧桿菌屬細(xì)菌.大腸腸道內(nèi)pH值介于弱酸至中性之間，膽汁酸濃度低，營養(yǎng)物停留時間長.另外，大腸免疫系統(tǒng)對細(xì)菌耐受度高，更適合其生長，豐度達(dá)到1012CFU/mL[22]；大腸內(nèi)氧含量極低，故99%以上菌群為嚴(yán)格厭氧菌.在回盲瓣遠(yuǎn)側(cè)，細(xì)菌豐度明顯增加.大腸細(xì)菌總量幾乎占糞干重的1/3，主要菌種為糞桿菌屬、雙岐桿菌屬和真桿菌屬.表1總結(jié)了人不同消化道區(qū)段生理特征及菌群分布和構(gòu)成特點.

表1 人體消化道菌群分布和特征

除細(xì)菌外，在腸道中還棲息著少量的非細(xì)菌類(古細(xì)菌/古生菌、真菌和病毒)微生物[24-26].這些低豐度的微生物對腸道細(xì)菌以及宿主健康的作用還有待深入研究.腸道菌群的組成、相對豐度以及多樣性在不同個體間存在差異，但其功能基因的類型及豐度大同小異[26].

5.2腸道菌群的門類目前已知的人體腸道細(xì)菌按生物結(jié)構(gòu)歸屬于10個門類，其中以擬桿菌門、放線菌門(雙歧桿菌Bifidobacterium為主)、變形菌門(腸桿菌為主)以及厚壁菌門(乳桿菌、腸球菌、梭菌為主)為主[22-26].結(jié)腸外黏液層定植著106CFU/mL以上的細(xì)菌，主要由厚壁菌屬Firmicutes、擬桿菌屬Bacteroidetes、放線菌屬Actinobacteria、變形菌屬Proteobacteria、梭桿菌屬Fusobacteria和疣孢微生物屬Verrucomicrobia等6個菌屬的細(xì)菌組成，占腸道菌群總量的90%以上，其次是疣微菌門3%～5%，它們在種或菌株水平具有更高的多樣性.在成百上千種腸道菌群中，30～40種細(xì)菌占據(jù)總數(shù)的99%，其中以表2中列出的幾種細(xì)菌占優(yōu)，且隨年齡不同發(fā)生變化[22,27].

表2 不同年齡組人群糞便(腸道)菌群豐度及占比

6 腸道細(xì)菌的功能分類和主要作用

目前存在按照種類和功能對腸道細(xì)菌分類的兩種方法.前者已在前文中做了介紹.

6.1腸道細(xì)菌的功能分類依據(jù)對人體的作用，將腸道菌群分為益生菌、中性菌和致病菌三大功能類別.在健康個體中，它們之間相互競爭、制約，維持著一種正常的動態(tài)平衡狀態(tài)[21-25].

6.1.1 益生菌 也被稱為共生菌或有益菌，對人體有益，約占腸菌菌群總數(shù)的20%，主要有乳酸桿菌、雙歧桿菌、酪酸菌(丁酸梭菌，梭菌中的一種)、丙酸菌、艾克曼菌、優(yōu)桿菌、擬桿菌等.可合成多種維生素，參與食物(如碳水化合物)的消化、產(chǎn)生乳酸，促進(jìn)腸道蠕動，抑制致病菌群的生長，分解有害物質(zhì)，激活免疫系統(tǒng)等，對人體健康不可缺少.

6.1.2 中性菌 也被稱為條件性致病菌，具有雙重作用，約占腸菌菌群總數(shù)的70%，如大腸桿菌、大腸埃希菌、乳桿菌、鏈球菌(屎球菌)及韋榮球菌等.在正常情況下其對人無害.但受內(nèi)外因的影響使中性菌增殖失控，或從腸道轉(zhuǎn)移到身體其他部位，則可能發(fā)揮其侵襲性和致病作用.

6.1.3 致病菌 也被稱為有害菌，約占腸菌菌群總數(shù)的10%.由于大量共生菌的存在，制約著這些致病菌的繁殖.其數(shù)量一旦大量增加，就可能引發(fā)人體多種疾病，產(chǎn)生致癌物等有害代謝物或影響免疫系統(tǒng)功能.主要代表性菌種如金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌，以及外源有害菌種，如沙門氏菌、變形桿菌、韋氏梭菌、假單胞菌和產(chǎn)氣莢膜梭菌等，它們是食源性腸道疾病和食物中毒的致病源.此外，因可分解蛋白質(zhì)、產(chǎn)生硫化氫或外毒素，有人將腐敗菌也歸為有害菌，包括大多數(shù)梭狀芽孢桿菌、腸桿菌、腸球菌、硫酸鹽還原菌等.盡管這些菌種大多平時并無致病性，但其代謝物對人體有害.

6.2有益菌的作用腸道菌群對嬰幼兒發(fā)育成長以及成人組織器官生理機(jī)能的發(fā)揮不可或缺[3, 10].它們的主要功能包括：①正常腸道菌群在某一特定位粘附、定植和繁殖，形成一層菌膜屏障.通過拮抗作用，抑制并排斥過路菌群的入侵和群集，調(diào)整腸道菌群間及其與人體生理機(jī)能的平衡狀態(tài)；②免疫作用.正常菌群能刺激宿主產(chǎn)生免疫及清除功能，促進(jìn)嬰幼兒免疫系統(tǒng)的發(fā)育和成熟；③排毒作用.如雙岐桿菌能使腸道過多的革蘭氏陰性桿菌維持在正常水平，減少內(nèi)毒素的吸收；④抗腫瘤作用.降解、清除體內(nèi)的致癌因子，激活體內(nèi)的抗腫瘤細(xì)胞因子等；⑤抗衰老作用；⑥合成分泌多種對人體有益的代謝產(chǎn)物.如雙歧桿菌和比菲德氏菌等合成B族維生素(B1、B2和B6)、維生素K和非必需氨基酸對人體毛發(fā)發(fā)育具有重要的作用.以下簡述主要有益菌的作用.

6.2.1 雙歧桿菌 雙歧桿菌是法國巴斯德研究院的Tissier于1899年首次從母乳喂養(yǎng)的健康嬰兒糞便中分離出來的嚴(yán)格厭氧革蘭氏陽性菌，屬于細(xì)菌界放線菌門/綱雙歧桿菌目/科/屬Bifidobacterium，是嬰幼兒腸道菌群中的優(yōu)勢菌屬之一，也是人體腸道菌群中最重要的益生菌，主要利用低分子量碳水化合物食物；其占嬰兒腸道菌群的99%以上，但遺憾的是隨宿主年齡的增長雙歧桿菌快速減少，老年人的豐度更低(表2).雙歧桿菌屬有46個種和亞種，與人體密切相關(guān)的有十二種，代表菌種為兩歧雙歧桿菌.主要分布在大腸，少量棲居于小腸末端、口腔和陰道中.雙歧桿菌對桿菌肽、青霉素G、紅霉素、萬古霉素、克林霉素和氨芐西林高度敏感，對氨基糖苷類抗生素、多黏菌素B、萘啶酸和甲硝唑等不敏感.雙歧桿菌的主要作用包括：①抑制非益生菌定植.雙歧桿菌可產(chǎn)生菌體外多糖和胞外糖苷酶，增強(qiáng)腸黏膜的吸附作用，降解腸黏膜上皮細(xì)胞多糖，使致病菌、條件致病菌和細(xì)菌毒素?zé)o法粘附腸壁.此外多種雙歧桿菌能產(chǎn)生廣譜抗菌素，抑制致病菌的生長;②參與多種蛋白質(zhì)及維生素(B1、B2、B6、B12、K，泛酸、煙酸、葉酸和生物酸)的合成，協(xié)助機(jī)體對營養(yǎng)的消化吸收，抵御致病菌侵襲、提高機(jī)體免疫功能，參與腸道中物質(zhì)的新陳代謝[27];③預(yù)防和治療新生兒典型病癥[28].發(fā)酵多種糖類產(chǎn)生有機(jī)酸(乳酸和醋酸等)，不僅可以使腸道pH值下降，從而抑制腐敗菌的生長.此外這些有機(jī)酸還能減少吲哚、亞硝酸胺等致癌物質(zhì)，并可以提高鈣磷鐵等元素的利用率，促進(jìn)腸道對鐵鎂鋅和維生素D的吸收;④促進(jìn)免疫發(fā)育，改善高脂喂養(yǎng)小鼠代謝和免疫功能障礙，增強(qiáng)NK細(xì)胞的活性，使?jié){細(xì)胞合成sIgA增加[9, 29];⑤發(fā)酵產(chǎn)生半乳糖，作為神經(jīng)系統(tǒng)中重要分子腦苷脂的成分，促進(jìn)嬰兒大腦發(fā)育[4, 10].此外，擬桿菌屬是腸道內(nèi)主要的降解細(xì)菌，含有多種多聚糖酶和糖苷酶，可利用多糖.

6.2.2 乳酸菌 可發(fā)酵糖類產(chǎn)生乳酸的無芽孢、革蘭氏陽性乳酸菌，統(tǒng)稱為乳酸菌，由18個屬組成，共200多種.乳酸菌多數(shù)為同型發(fā)酵，產(chǎn)生85%以上的乳酸,少數(shù)為專性異型發(fā)酵(產(chǎn)生等摩爾比例的乳酸、二氧化碳、乙醇/乙酸)，另外為兼性異型發(fā)酵(產(chǎn)生酒精和乳酸).同型乳酸發(fā)酵的乳桿菌主要有：嗜酸乳桿菌、唾液乳酸菌、德氏保加利亞乳桿菌和瑞士乳桿菌等.兼性異型發(fā)酵的乳酸菌有干酪乳酸菌、米酒乳桿菌、胚芽乳桿菌等.異型發(fā)酵的乳酸菌主要有短乳桿菌和布氏乳桿菌等.乳酸菌與人體多種生理功能關(guān)系密切.在健康成人腸道內(nèi)普遍存在，但隨年齡增長或健康狀況下降而減少[10, 14, 22, 27].對人體的主要作用主要包括：①增強(qiáng)蛋白質(zhì)、單糖及鈣、鎂等的吸收;②抑制膽固醇吸收，結(jié)合致突變物質(zhì)(如黃曲霉素);③抑制有害菌繁殖.產(chǎn)生乳酸、過氧化氫、抗生素類或細(xì)菌素類物質(zhì);④乳酸菌的代謝產(chǎn)物降低腸道pH值，促進(jìn)胃腸蠕動，從而抑制硝酸鹽還原菌的生長和繁殖，降低腐敗菌的致突變作用，減少亞硝酸胺的形成，對致癌物質(zhì)亞硝基胍等有拮抗作用;⑤激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，特別是巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞;⑥控制人體內(nèi)毒素水平，保護(hù)肝臟并增強(qiáng)肝臟的解毒、排毒功能;⑦乳酸菌細(xì)胞壁的主要成分是胞壁粘肽多糖(PG)，能激活淋巴細(xì)胞產(chǎn)生多種淋巴因子.

6.2.3 艾克曼菌 大腸外黏液層中定植的微生物主要是疣微菌門的細(xì)菌.艾克曼菌Akkermansiamuciniphila, 為革蘭氏陽性菌，是2004年由荷蘭瓦赫寧根大學(xué)Derrien等從人糞便中分離出的黏液降解細(xì)菌，屬艾克曼菌屬，是疣微菌門中的優(yōu)勢菌群，約占80%.在人腸道中有超過8種不同的艾克曼菌，其中以嗜粘蛋白-艾克曼菌為主，約占腸道菌群總量的1%～4%.在嬰兒1歲左右時其即定植穩(wěn)定下來，是腸道外黏液層細(xì)菌中的優(yōu)勢菌種，對人嬰幼兒的發(fā)育等具有積極意義[4, 8, 10].其主要作用包括：①降低胰島素耐受性,其豐度與體質(zhì)指數(shù)以及循環(huán)中的瘦素濃度以及2型糖尿病、肥胖可能呈負(fù)相關(guān).然而這一結(jié)果與對我國受試者的研究結(jié)果不一致[30];②艾克曼菌膜上的一種耐高溫的細(xì)菌蛋白，除了抑制肥胖發(fā)生以外，還可以促進(jìn)腸道屏障功能[31].該菌可分泌60多種與黏蛋白降解相關(guān)的蛋白，如糖苷酶、硫酸酯酶以及唾液酸苷酶等，其中糖苷酶可顯著增加癌癥患者的免疫治療效果[32];③以黏蛋白為碳源和氮源，產(chǎn)生SCFAs，為腸細(xì)胞提供能量來源;④調(diào)節(jié)基因表達(dá)、細(xì)胞分化以及抵抗抗炎藥物;⑤降解海藻糖化的人乳低聚糖，產(chǎn)生丙酸，在促進(jìn)自身定植的同時也有益于宿主;⑥促進(jìn)宿主天然和獲得性免疫系統(tǒng)的發(fā)育，誘導(dǎo)腸道免疫調(diào)控、限制腸道上皮細(xì)胞NKG2D配體的表達(dá)；還可產(chǎn)生胞外小泡，緩解葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎[33, 34];⑦糾正腸道菌群失調(diào)，增加次級膽汁酸，延緩早衰癥人和小鼠的衰老現(xiàn)象[35].

6.2.4 丁酸梭菌 丁酸梭菌Clostridiumbutyricum，又稱酪酸菌，于1933 年由日本千葉醫(yī)科大學(xué)宮入近治首先發(fā)現(xiàn)，又名宮入菌，屬于芽孢桿菌科梭菌屬，為革蘭氏陽性厭氧桿菌，是球形梭菌和柔嫩梭菌中的一種，耐熱耐酸，對青霉素、氨芐西林、鏈霉素、慶大霉素、妥布霉素、氯霉素等有一定的抗性.丁酸梭菌可將乙酸、乳酸等次級代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為丁酸，后者是腸上皮細(xì)胞70%的能量來源，是其再生和修復(fù)的主要營養(yǎng)物質(zhì)，可抑制腸道內(nèi)的病原菌和腐敗菌的生長，促進(jìn)益生菌(如雙歧桿菌、乳酸菌和擬桿菌)增殖.丁酸梭菌的主要作用有：①抑制結(jié)腸癌等癌細(xì)胞的增殖，被認(rèn)為是一種抗癌劑.轉(zhuǎn)運氨基酸，促進(jìn)對脂肪和蛋白質(zhì)的吸收;②分解多糖產(chǎn)生丁酸，產(chǎn)生益生元，為其他益生菌提供營養(yǎng)物質(zhì);③產(chǎn)生B 族維生素、維生素K、淀粉酶、蛋白酶、糖苷酶、纖維素酶、果膠裂解酶等，對結(jié)腸上皮細(xì)胞的能量代謝和發(fā)育起到了重要作用；還具有促進(jìn)維生素E的吸收，降解膽酸和提高抗氧的能力;④抑制引起疾病的葡萄球菌、念珠菌、克雷伯菌、彎曲桿菌、綠膿桿菌、大腸桿菌、痢疾桿菌和傷寒沙門菌以及腐敗菌的繁殖，從而減少了胺類、吲哚類和硫化氫等有害物質(zhì);⑤調(diào)節(jié)基因表達(dá)，下調(diào)IL-23和TNFα，抑制NF-κB信號通路從而抑制炎癥[36]，而其產(chǎn)生的丁酸可下調(diào)結(jié)腸上皮細(xì)胞TLR4的表達(dá)[37]. 此外，部分梭菌具有致病性，可產(chǎn)生有害因子(腸毒素、肉毒素，神經(jīng)氨酸酶等)，故不將此類梭菌歸為益生菌.

6.2.5 普拉梭菌 普拉梭菌Faecalibacteriumprausnitzii(F.prausnitzii)是一種棒狀桿菌，屬于厚壁菌門Firmicutes柔嫩梭菌屬Clostridiumleptum.于1922年由Prausnit從胸腔膿腫患者中分離.是人體腸道中數(shù)量最多的共生厭氧有益菌之一，約占人糞便細(xì)菌總數(shù)的5%～15%[38]，在嬰兒斷奶期間定植[39].普拉梭菌也是產(chǎn)丁酸的細(xì)菌，作用于免疫系統(tǒng)，具有抗癌作用.改善腸道屏障、產(chǎn)生食物滿足感、改善胰島素敏感、改善氧化壓力、降低內(nèi)臟敏感性.可分泌15 kDa大小的蛋白，抑制NF-κB通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[40].競爭性抑制大腸桿菌、梭狀芽孢桿菌、志賀氏桿菌等致病菌在腸內(nèi)的增加[41].通過抑制維甲酸相關(guān)孤兒受體 (ROR-γt) 的 mRNA表達(dá)，提高螺旋轉(zhuǎn)錄因子Foxp3的表達(dá)，調(diào)節(jié)Treg/Th17的平衡、調(diào)控T細(xì)胞亞群[42].普拉梭菌可能具有降低肝臟甘油三酯、磷脂和膽固醇酯等脂肪含量，降低天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶含量，增加肝臟中的脂肪酸氧化和脂聯(lián)素信號傳導(dǎo)的作用[43].

6.2.6 其他有益菌 其他有益菌還包括革蘭氏陽性球菌(糞鏈球菌、乳球菌、中介鏈球菌)、保加利亞乳桿菌、嗜熱鏈球菌、干酪乳桿菌、芽孢乳桿菌、酵母菌(產(chǎn)阮假絲酵母、啤酒酵母)以及芽孢桿菌(枯草芽孢桿菌、地衣芽孢桿菌)等.此外，梭狀芽孢桿菌屬成員的第四類(糞腸桿菌)和第十四類(丁酸厭氧桿菌)具有消化碳水化合物，產(chǎn)生SCFAs的能力.

6.3致病菌的種類及作用腸道菌群中致病菌主要包括：金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、沙門氏菌、變形桿菌、假單胞菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌梭狀芽孢桿菌、腸桿菌、腸球菌以及硫酸鹽還原菌等.它們的主要作用包括：①可競爭性抑制乳酸菌等有益菌的繁殖;②產(chǎn)生有害物質(zhì)，如氨、硫化水素及糞臭素.它們既是惡臭腸道氣體的來源，也會加速腸壁的老化、降低腸道免疫功能，產(chǎn)生致癌物，成為大腸癌的發(fā)病根源. 除此之外，包括鏈球菌和維朗氏菌等口腔細(xì)菌在脂代謝相關(guān)疾病(2型糖尿病、冠狀動脈疾病)以及炎癥性腸病患者腸道中的異位定植增多[44, 45]，異位至腸道后，它們可促進(jìn)大腸桿菌、變形桿菌、鼠傷寒沙門氏菌和沙雷氏菌屬等細(xì)菌繁殖，促進(jìn)合成炎癥因子，增加腸道壁通透性[46]，損害腸道健康.

6.4中性菌及其作用有些暫時寄居于腸道的菌群，被稱為過路菌群或外籍菌群或條件致病菌，是由非致病性或潛在致病性細(xì)菌所組成,來自周圍環(huán)境或宿主其它生境，在宿主身體存留數(shù)小時至數(shù)周.如果正常菌群生態(tài)發(fā)生紊亂，這些中性菌群可在短時間內(nèi)大量繁殖，引起疾病[47, 48].它們主要包括大腸埃希菌、乳桿菌、鏈球菌(屎球菌)及韋榮球菌、大腸桿菌及白色念珠菌等細(xì)菌，此外還有真菌.總之，關(guān)于人體腸道微生物菌群的種類和功能，還需進(jìn)一步采用傳統(tǒng)方法結(jié)合新技術(shù)進(jìn)行更加細(xì)致和大量的研究以明確之.

7 影響腸道菌群的因素

從胎兒期、出生中以及人的一生中，腸道菌群均受到內(nèi)在和外界環(huán)境等眾多因素的影響[22,49,50].

7.1生活環(huán)境對腸道菌群定植和建立的影響人體腸道菌群的定植和形成受到自身遺傳、性別、年齡，孕婦身體狀態(tài)及分娩方式，嬰兒喂養(yǎng)方式，接觸到的人和物，以及母親與嬰兒是否使用抗生素等多方面因素的影響[51-54].胎兒出生后通過與外界環(huán)境、人(親朋好友和醫(yī)護(hù)人員)和物(嬰兒包裹物、玩具、寵物)的接觸(親吻擁抱、吮吸和舔舐)，進(jìn)一步攝入更多的環(huán)境微生物[8]，并逐步建立起與其生理特質(zhì)[51,52]和生活方式及飲食環(huán)境相應(yīng)的多樣化腸道菌群[7,53].順產(chǎn)兒通過接觸母親產(chǎn)道以及外界環(huán)境，進(jìn)一步攝入微生物，其體內(nèi)微生物環(huán)境與母親產(chǎn)道微生物種群類似，即高豐度的雙歧桿菌屬.而剖宮產(chǎn)兒腸道菌群與母親體表微生物種類(金黃葡萄球菌和丙酸桿菌等)相似，且其體內(nèi)免疫細(xì)胞更多[8, 54].新生兒腸道菌群的豐度和多樣性變化較快，隨年齡而增加，隨不同生活地域、飲食結(jié)構(gòu)、食用固體食物以及使用抗生素等狀況發(fā)生變化.研究顯示，出生后2周至3個月內(nèi)腸道菌群處于較活躍的動態(tài)變化中，而健康成人1年內(nèi)95%的腸道菌群在門水平上相對穩(wěn)定[7]，以擬桿菌門和厚壁菌門為主，而變形桿菌門和放線菌門(雙歧桿菌為主)的豐度相對較低，僅為2%～14%.

母乳和人造代乳食品可促進(jìn)嬰兒腸道菌群轉(zhuǎn)變?yōu)楦舆m宜食物消化、利用乳酸的菌群.母乳喂養(yǎng)的嬰兒腸道菌群構(gòu)成簡單，以雙歧桿菌為主.而人工喂養(yǎng)的嬰兒腸道菌群種類較多，但雙歧桿菌低于前者，而擬桿菌、腸桿菌、腸球菌、梭菌、硬毛菌Firmicutesphyla等多于前者[8]，說明其在食用這些代乳食品時也隨之?dāng)z入更多種類的外源微生物，但這也限制了雙歧桿菌的繁殖.奇妙的是，在進(jìn)食固體食物前，嬰兒已基本具備了消化植物性多糖的能力[8]，這種接受由母乳轉(zhuǎn)向人工固體食物的轉(zhuǎn)變現(xiàn)象說明宿主遺傳因素在其腸道菌群定植和多樣性形成時期的影響作用.1歲左右嬰兒的腸道菌群多樣性已開始向成人腸道菌群轉(zhuǎn)化[54].2.5至3歲時，幼兒與成人體內(nèi)腸道菌群的構(gòu)成已趨于一致，且在日后相對穩(wěn)定的生活環(huán)境下保持相對恒定的動態(tài)變化中[53].

7.2遺傳、年齡和性別對腸道菌群的影響遺傳、年齡、性別、健康狀況、膳食結(jié)構(gòu)、飲食習(xí)慣等，均會影響人體腸道菌群豐度和多樣性.健康人群隨年齡的增長其腸道菌群中雙歧桿菌從絕對優(yōu)勢降低到極低水平，腸桿菌和擬桿菌從低水平上升至占絕對優(yōu)勢.遺傳因素是個體間腸道菌群差異的原因之一[50, 55].前文提到嬰兒消化系統(tǒng)已經(jīng)具備可消化不同模式飲食的能力[8]，即多由其自身遺傳主導(dǎo).也有研究顯示，異卵和同卵雙生雙胞胎具有相同的微生物群[56]，提示生活環(huán)境可能是造成同一家庭成員腸道菌群相似性的主要原因.此外，無論是我國還是外國居民，在不同地域生活的個體間，其腸道菌群也有差異[50].2018年以色列學(xué)者針對該國1046具有不同祖先起源的健康個體的基因型和微生物組數(shù)據(jù)的研究發(fā)現(xiàn)，遺傳因素和腸道菌群并無明顯相關(guān)性.而同一家庭無親緣關(guān)系的個體，其腸道微生物組有明顯相似性，超過20% 的人際微生物組變異與飲食、藥物等因素有關(guān)[57].

此外，宿主年齡和性別也會影響其腸道菌群多樣性[50, 58,59].宿主腸道微生物組的特征與健康或不健康的衰老過程有關(guān).相比年輕男性而言，年輕女性具有更高的腸道菌群生物多樣性，可能與女性激素有關(guān).女性較男性更早進(jìn)入青春期，在性激素水平和時間上，性別差異可能是男性腸道菌群成熟延后的原因[50, 58,60,61].這將造成宿主免疫力的性別差異以及對感染和慢性疾病的易感性，與惡性腫瘤、自身免疫性疾病和傳染病的患病率、發(fā)病率等方面的性別差異有關(guān)，即所謂的“菌群性別組學(xué)(Microgenderome, 又稱“性二型”)”概念[62, 63].此外，女性結(jié)腸傳輸時間較男性長[64]，使細(xì)菌有更多時間在大腸內(nèi)獲取營養(yǎng)，并大量繁殖，這可能是女性腸道菌群多樣性增加的原因之一.而且，腸道菌群中史密斯分枝桿菌的豐度與年齡有關(guān)，甲烷產(chǎn)生基因和微生物多樣性可能與結(jié)腸中糞便的運輸時間延長正相關(guān)[50]. 此外，厚壁菌和擬桿菌門受性別和體型的影響，而雙歧桿菌屬受性別的影響則較小[65].

我國學(xué)者馬占山等分析了2012年美國“人類菌群宏基因組項目”數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)不同性別人群由于選擇效應(yīng)(微生物物種或物種之間或與宿主間互作的決定性適應(yīng)性差異)導(dǎo)致腸道菌群中擬桿菌門和厚壁菌門存在明顯的性別差異，其又受宿主生理(免疫力、激素、腸-腦交互作用等)機(jī)制的調(diào)控，且對宿主疾病易感性具有顯著影響[66].根據(jù)人體微生物的多樣性和豐度，有人將不同人群按“腸型”(Enterotypes)進(jìn)行劃分，以代表宿主-微生物共生穩(wěn)態(tài)時的人體微生態(tài)結(jié)構(gòu)特征.目前將其分為擬桿菌型、普氏菌型、瘤胃球菌型和厚壁菌型四種腸型.腸型的形成與個人長期飲食習(xí)慣和生活環(huán)境密切相關(guān)，且隨飲食變化保持相對動態(tài)穩(wěn)定.研究顯示，男性D型菌群(高豐度的普氏菌和低豐度的擬桿菌屬)比女性高三倍；女性則傾向于C型菌群，即含有較高豐度的瘤胃球菌Ruminococcaceae、普拉梭菌和另枝菌屬Alistipes，而較低豐度的普氏菌和擬桿菌，或者說女性腸道菌群α多樣性更高[51, 52].

研究發(fā)現(xiàn)，女性患多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的風(fēng)險更高.將雄性腸道細(xì)菌轉(zhuǎn)移并定制于具有高遺傳風(fēng)險的雌性體內(nèi)，可預(yù)防其發(fā)生自身免疫性疾病[62].此外，年輕雌鼠接受成年雄鼠腸道菌群后，其卵巢和腎上腺增加了睪酮的分泌.另有研究發(fā)現(xiàn)睪丸激素水平與男性腸道菌群α多樣性和豐度呈正相關(guān)[50].性別決定了它們的腸道微生物組成，且這些微生物影響了性激素水平，而激素轉(zhuǎn)而調(diào)控了一種免疫介導(dǎo)性疾病.近期日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)健康日本人糞便粘稠度與腸道功能的年齡和性別差異以及腸道菌群多樣性有關(guān)聯(lián)[67].然而我國學(xué)者的研究顯示，大多數(shù)與年齡相關(guān)的腸道菌群與性別、生活方式或宿主代謝情況無顯著相關(guān)性，推測與年齡相關(guān)的內(nèi)在生理變化對腸道菌群的影響更加明顯[50].基于在性成熟前幼年宿主兩性間腸道菌群無明顯差異，而老齡動物其固有腸道菌群多態(tài)性變化明顯[68, 69]，說明性激素水平差異可能是導(dǎo)致不同性別人和動物以及不同年齡其腸道菌群組成及多樣性差異變化的原因之一.

導(dǎo)致在不同性別宿主之間腸道菌群差異的可能有以下幾種原因：①性類固醇通過上調(diào)緊密連接蛋白的表達(dá)，改善腸上皮細(xì)胞的增殖和上皮屏障功能，調(diào)節(jié)腸屏障的完整性和通透性，進(jìn)而影響腸道菌群[70];②性類固醇通過激活宿主的性激素受體，間接調(diào)節(jié)腸道菌群.如，雌激素受體β敲除小鼠腸道菌群中變形桿菌、擬桿菌、厚壁菌以及乳桿菌的發(fā)生改變，與雌激素受體β信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)腸上皮屏障功能有關(guān)[71].而雄激素的變化可通過作用于腸壁雄激素受體，導(dǎo)致腸道功能改變，從而影響腸道菌群的組成[72];③膽汁酸在微生物組和脂代謝的性別特異性調(diào)節(jié)之間起作用[73].而性類固醇通過影響膽汁酸水平，調(diào)節(jié)膽汁酸微生物代謝的功能及其繁殖[74];④性類固醇通過改變β葡萄糖醛酸苷酶活性和能量產(chǎn)生，直接影響腸道菌群的組成[75];⑤多數(shù)免疫細(xì)胞表達(dá)性激素受體，如雌激素受體α信號對樹突狀細(xì)胞的發(fā)育和功能很重要[76]，作為抗原呈遞細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞對促進(jìn)共生細(xì)菌的免疫耐受性發(fā)揮作用[77]，從而調(diào)節(jié)宿主全身或腸道免疫功能來影響腸道菌群的組成.此外，在肥胖、糖尿病、肝病、慢性腹瀉等人群中，其腸道菌群的分布以及種類均有不同.

綜上，腸道菌群可產(chǎn)生激素，通過抑制基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)宿主激素的內(nèi)環(huán)境平衡.反過來，宿主激素也可影響細(xì)菌的基因表達(dá)、生長和毒力，最終影響宿主生理機(jī)能.遺傳因素在腸道菌群定植中的作用機(jī)制是什么？不同的腸道微環(huán)境導(dǎo)致腸菌定植有何選擇性？針對不同社會的人群互換其日常膳食進(jìn)行深入研究，用以探究遺傳、生活環(huán)境等對腸道菌群多樣性以及可能對健康的影響，是有趣的課題之一.

7.3膳食和飲食方式對腸道菌群的影響古語言：“民以食為天”，精辟地道出了生物的本性及對“吃”的欲望程度.然而，“病從口入”，也時刻提醒我們：人類眾多疾病的發(fā)生發(fā)展與不良飲食習(xí)慣和不合理的膳食結(jié)構(gòu)密不可分.研究證明飲食能夠改變腸道菌群結(jié)構(gòu)，不同周期內(nèi)的飲食變化在影響某些菌群比例時其結(jié)果也不同.近期研究表明，腸道菌群種群的組成在很大程度上是由宿主飲食以及消耗的營養(yǎng)物質(zhì)選擇的.近期出現(xiàn)了“微生物組營養(yǎng)學(xué)”的概念[78].長期的飲食習(xí)慣和膳食模式是塑造宿主腸道菌群的重要影響因素[79].微生物的生存依賴于食物和宿主來源的化合物以及微生物自身的代謝產(chǎn)物.腸道中未消化的食物大分子和宿主腸黏膜分泌產(chǎn)物(如黏蛋白)可被腸道菌群(如擬桿菌門和厚壁菌門等)進(jìn)一步分解代謝[33].東西方飲食結(jié)構(gòu)的不同，導(dǎo)致腸道菌群的差異.飲食對腸道菌群的影響可能超過遺傳因素，可導(dǎo)致飲食成分偏好菌群的大量繁殖[80, 81].

此外，膳食也關(guān)系到以噬菌體為主的人體腸道病毒種群的變化[82]. 肥胖或非肥胖同卵雙生和異卵雙生兒腸道菌群構(gòu)成相似，且與其對應(yīng)體質(zhì)指數(shù)的雙親腸道菌群也無顯著差異[56]，這說明家庭飲食生活環(huán)境和習(xí)慣對腸道菌群構(gòu)成的影響更加顯著.針對不同飲食文化人群腸道菌群的比較研究表明，改變飲食習(xí)慣可能會在更長的時間內(nèi)導(dǎo)致其腸道菌群的變化[80].針對移居美國的中國和泰國移民的研究發(fā)現(xiàn)[83]，到達(dá)美國之后，他(她)們固有的腸道菌群構(gòu)成很快發(fā)生變化，獲得在歐美人中更常見的外來微生物，且其不足以完全彌補(bǔ)固有微生物的損失，導(dǎo)致其腸道菌群整體豐度和多樣性減少.在移民后的6～9個月里，西方菌株(如擬桿菌)逐步取代非西方菌株(如普氏菌)，且消化植物纖維的相關(guān)酶也逐漸消失.該西化現(xiàn)象在他們移民美國后的較長時間里持續(xù)存在，在美國停留的時間越長，其腸道菌群多樣性越低，說明西方飲食和新的生活環(huán)境在影響其腸道菌群方面發(fā)揮了重要作用.這些變化在第一代移民后代身上更加明顯，且這些變化與其肥胖發(fā)生率正相關(guān).

目前的研究均提示，生活環(huán)境和飲食結(jié)構(gòu)是影響腸道菌群構(gòu)成的主要因素，與宿主健康狀態(tài)等顯著相關(guān).這是否能部分解釋“一方水土養(yǎng)一方人”呢？除腸道菌群多樣性之外，移居別地的人群其心理和飲食習(xí)慣是否也發(fā)生顯著變化呢？與腸道菌群改變有何內(nèi)在關(guān)聯(lián)機(jī)制呢？為什么亞洲移民反而較西方常住居民更容易患肥胖病和糖尿病等代謝性疾病呢？飲食與腸道菌群內(nèi)在關(guān)聯(lián)機(jī)制仍需進(jìn)一步深入研究.

7.3.1 碳水化合物飲食對腸道菌群的影響 碳水化合物是人和動物食物的主要組成部分，分為可消化和不可消化兩種.前者主要包括單糖、低聚糖和淀粉，而后者包括抗性淀粉、不可消化多糖和非淀粉多糖.不可消化碳水化合物和木質(zhì)素組成膳食纖維.研究顯示，短桿菌和白色念珠菌與高碳水化合物飲食呈正相關(guān)，與高蛋白質(zhì)和高脂肪飲食呈負(fù)相關(guān)[63].白色念珠菌的豐度與近期飲食中碳水化合物含量密切相關(guān)，而甲氧布氏桿菌Methobrevibacter的豐度與碳水化合物攝入有關(guān).

研究發(fā)現(xiàn)，對吃低碳水化合物食物的小鼠，腸道菌群的多樣性明顯降低，而且該效應(yīng)會轉(zhuǎn)移給后代并疊加，低豐度的細(xì)菌經(jīng)代際傳遞逐漸減少，尤其是能夠有效消耗食物纖維的“擬桿菌目”的細(xì)菌明顯減少[84].我國學(xué)者張和平等對26名蒙古族志愿者分別以小麥、大米和燕麥作為唯一碳水化合物主食，連續(xù)食用一周后改變了以乳制品、紅肉為主食的其固有腸道菌群結(jié)構(gòu)及代謝通路.表現(xiàn)為小麥和燕麥有利于鏈狀雙歧桿菌、雙歧桿菌、青春雙歧桿菌，而大米抑制青春雙歧桿菌，小麥抑制乳酸桿菌、反芻球菌和擬桿菌[85].然而，高碳水化合物飲食可影響腸道菌群穩(wěn)定性和多樣性，導(dǎo)致營養(yǎng)不良，也是肥胖癥中常見的變化.目前仍需更多針對不同比例的碳水化合物飲食與腸道菌群以及重要臟器信號軸間互作及其機(jī)制的研究.

7.3.2 西方飲食對腸道菌群的影響 研究發(fā)現(xiàn)，西方飲食與食物多樣性的減少，可擾亂人體腸道菌群多樣性，可能導(dǎo)致宿主易患代謝性疾病[86]，且親代腸道菌群的變化可遺傳至后代[83].食用高纖維、低脂飲食的非洲兒童的糞便菌群與食用西方飲食的歐洲兒童糞便菌群的比較發(fā)現(xiàn)，前者的擬桿菌較多，且普氏菌屬細(xì)菌和木聚糖桿菌Xylanibacter豐富，而厚壁菌門細(xì)菌較少[86].這表明腸道菌群與食用富含膳食纖維的宿主共同演化，使前者能夠最大程度地消化之，從而盡可能多地從中獲得能量，并保護(hù)其對抗炎癥和結(jié)腸疾病.然而，另有研究顯示，連續(xù)低脂、高碳水化合物飲食10 d，并不會導(dǎo)致擬桿菌屬腸型轉(zhuǎn)向普氏桿菌腸型[80].這說明固有腸道菌群具有一定的競爭優(yōu)勢穩(wěn)定性，或者在受到環(huán)境等外界因素影響時，其具有一定的自主調(diào)節(jié)復(fù)原或修復(fù)機(jī)制，或者說短期外界干預(yù)尚不足以明顯改變固有菌群結(jié)構(gòu).表明這種在長期演化中形成的生命體自我保護(hù)機(jī)制，作為保護(hù)自身對突然變化的外部生境具有一定的抗性.

近期我國學(xué)者的研究顯示，高脂肪低碳水化合物飲食對健康成人腸道菌群、糞便代謝物及血漿炎癥因子均可產(chǎn)生影響[87].他們連續(xù)6個月分別給予18～35歲非肥胖者以等熱量但脂肪含量(20%、30%和40%)不同的飲食，發(fā)現(xiàn)低脂飲食與菌群α多樣性、布勞特氏菌Blautia、共生厭氧菌普拉梭菌(一種益生菌)和糞便桿菌屬增加相關(guān)，其中與代謝疾病有關(guān)的共代謝產(chǎn)物(對甲酚和吲哚)水平降低.而高脂飲食與革蘭氏陰性另枝菌屬和擬桿菌屬增加、普拉梭菌、糞便桿菌屬減少相關(guān)，其糞便SCFAs含量顯著降低，高脂飲食與糞便中花生四烯酸和脂多糖以及血漿促炎因子增加相關(guān).

攝入現(xiàn)代西方飲食和傳統(tǒng)高纖維食物的兒童腸道菌群擁有各自獨特且不同的屬性，并可能影響其一生的生理機(jī)能、身體特質(zhì)和飲食習(xí)慣[80, 83, 86].此外，研究顯示，孕期超重和肥胖的孕婦其腸道類桿菌和葡萄球菌明顯增加，子代兒童肥胖率明顯升高[88].我國與國外學(xué)者的近期研究均表明，高脂飲食性肥胖小鼠精子中轉(zhuǎn)運RNA衍生的小RNA(tsRNA)片段會引發(fā)子代代謝紊亂，顯示飲食可改變親代精子的某些生物性狀，其肥胖以及代謝障礙特性可遺傳至后代[89, 90].這些小鼠腸道菌群中的多爾菌屬、顫螺旋菌屬和瘤胃球菌屬等生成SCFAs的菌屬增多，抗炎的蘇黎士桿菌屬減少，促炎的乳球菌屬增加.而SCFAs給動物提供更多的能量，在能量消耗未能相應(yīng)增加的情況下，導(dǎo)致體脂增加[91]，且雙親飲食性肥胖后生育的后代，均表現(xiàn)出肥胖易感的特質(zhì)，且可連續(xù)遺傳數(shù)代.

然而，近期另有研究發(fā)現(xiàn)，合成SCFAs的菌群以及SCFAs的減少與心血管疾病風(fēng)險增加呈正相關(guān)[92]，提示可產(chǎn)生SCFAs的菌群以及SCFAs對人類健康的多重作用.近數(shù)十年來我國居民，尤其是青少年攝入類似現(xiàn)代西方模式的高脂肪、高熱量飲食快速增加，超重以及肥胖發(fā)生率顯著增多，這與高脂飲食導(dǎo)致的腸道菌群紊亂不無關(guān)系.然而針對不同生境、不同飲食結(jié)構(gòu)和飲食習(xí)慣人群生理功能與腸道菌群相關(guān)性的機(jī)制，還需更大規(guī)模、更多樣品展開深入研究.

7.3.3 高膳食纖維對腸道菌群的影響 不同飲食的人群中包括普氏菌和腸桿菌在內(nèi)的主要腸道菌屬的豐度不同.如前文所述，多食用高纖維食物的非洲農(nóng)村居民和多食用植物性多糖(玉米、木薯)的南美居民，其普氏菌豐度較高.而食用更多動物性蛋白質(zhì)、氨基酸以及飽和脂肪的居民，其腸桿菌豐度更高[86,93].食用高纖維食物的非洲兒童腸道菌群擬桿菌明顯占優(yōu)，而厚壁菌門(包括普氏菌和木聚糖桿菌)、大腸桿菌和志賀菌Shigella豐度較低[93]，但這些可分解膳食纖維和木聚糖的普氏菌和聚集擬桿菌門理研菌屬的木聚糖桿菌，產(chǎn)生SCFAs.高纖維飲食降低艾克曼菌的定植.菊粉和阿糖基木聚糖可降低盲腸中艾克曼菌的定植，但在結(jié)腸中卻有促進(jìn)作用.然而，近期也有研究顯示，連續(xù)16周食用全谷物食物的50名丹麥成年男女(含正常體重及肥胖者)均出現(xiàn)體重減輕和炎癥因子(如IL-6和CRP)降低，但其腸道菌群多樣性、腸道菌群功能和胰島素敏感性并無顯著變化[94].因此，針對類似食物與腸道菌群多樣性的關(guān)系和作用機(jī)制，還需考慮其他多方面因素.

7.3.4 地中海飲食對腸道菌群的影響 世界衛(wèi)生組織2019年公布的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，同為亞洲的日本，其國民平均壽命全球最高，超過83歲，歐洲的西班牙名列第二，達(dá)82歲.除適宜的自然環(huán)境和較完善的醫(yī)療保健、社會福利等因素外，他們的飲食結(jié)構(gòu)可能發(fā)揮重要作用.早在半個世紀(jì)前就有人介紹了地中海飲食(多果蔬類、不飽和脂肪酸類，少碳水化合物)對抵抗心血管疾病等的益處.西班牙人推崇地中海飲食，使用有益心腦血管健康的橄欖油，同時大量新鮮果蔬的攝入也對健康有很大裨益.近期愛爾蘭研究人員針對西歐五國65歲以上的612名老年人的研究發(fā)現(xiàn)，食用1年地中海飲食者可增加腸道菌群多樣性，改善運動和神經(jīng)系統(tǒng)的衰老癥狀，緩解胰島素抵抗、減少炎癥因子[95].其他研究也證實了地中海飲食改善腸道菌群以及對人類健康的益處[96, 97].

日本人經(jīng)常攝入的海產(chǎn)品、豆制品、生鮮果蔬和低鹽飲食以及日常工作生活中的被動運動等均與他們的肥胖率低和長壽關(guān)系密切.海產(chǎn)品中含有豐富的不飽和脂肪酸DHA、DPA和EPA，這對減少心腦血管疾病及其急性事件的發(fā)生大有裨益.此外，琉球群島中的沖繩是目前世界上超過100歲人口比例最高以及低肥胖、低糖尿病、低心血管疾病和低癌癥死亡率的“藍(lán)色區(qū)域”.這與當(dāng)?shù)鼐用袢粘５蜔崃康拈L壽飲食之“沖繩飲食”有很大關(guān)系.它們主要為植物性飲食(如各色果蔬，包括姜、姜黃、艾蒿、甜土豆、紅薯、海藻、大豆食品、綠茶等)，其中碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪分別占總熱量的85%、9% 和6%[98, 99].那么，同為亞洲人，中日兩國居民的腸道菌群有何異同呢？相關(guān)領(lǐng)域的深入研究是有益的.

7.3.5 高鹽飲食對腸道菌群的影響 研究發(fā)現(xiàn)，食鹽是宿主腸道菌群構(gòu)成的調(diào)節(jié)因子.長期高鹽膳食也可導(dǎo)致腸道菌群失衡，影響宿主健康，與肥胖、代謝綜合征等慢性炎性疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[100-102].高鹽飲食可導(dǎo)致人腸道乳桿菌等有益菌明顯減少，使腸壁促炎T輔助17(Th17)細(xì)胞及其活性增加，導(dǎo)致Treg/Th17失調(diào)，誘發(fā)結(jié)腸炎，并促發(fā)動脈炎癥，誘發(fā)高鹽性高血壓[102,103].高鹽飲食導(dǎo)致的腸道菌群的變化與食鹽攝入量呈正比.停止攝入高鹽飲食后，腸道固有菌群生態(tài)平衡得以恢復(fù)[102].動物實驗發(fā)現(xiàn)乳酸桿菌KU4可增加小鼠血中乳酸水平，通過增加PPARγ-PGC-1α轉(zhuǎn)錄復(fù)合物活性，促進(jìn)小鼠白色脂肪細(xì)胞棕色化，從而發(fā)揮抑制飲食性肥胖的作用[104].新近研究發(fā)現(xiàn)，人糞便鹽度與宿主固有腸道嗜鹽細(xì)菌的豐度和宿主肥胖有關(guān)，可能與艾克曼菌、雙歧桿菌屬(長和青春雙歧桿菌等)以及菌群多樣性減少有關(guān)[105].

我國居民尤其是北方居民，從日常飲食中攝取的鹽總量(含“隱形鹽”)成人日均達(dá)12 g左右，兒童也超過WHO建議的健康成人日均5 g鹽攝入量的水平[106].目前針對高鹽飲食危害人體健康的結(jié)論還存在爭議，從目前國內(nèi)外研究結(jié)果來看，不超過每日2 g的鈉攝入量(相當(dāng)于5g食鹽)，對腸道菌群多樣性微生態(tài)的維持和宿主健康無疑是有益的.

7.3.6 限食對腸道菌群的影響 飲食顯著影響腸道微生物群的多樣性，飲食過度或極端節(jié)食這兩種極端的飲食方式，均會對腸道菌群產(chǎn)生重大影響.研究表明，限食和其他益生菌可增加艾克曼菌的定植，適當(dāng)限食與體重降低和壽命延長呈正相關(guān).然而，有研究顯示當(dāng)限食后減重，其腸道菌群中合成丁酸的厚壁菌、乳酸桿菌和雙歧桿菌明顯減少[107].但這種變化是作為減重的原因，還是由于減重、熱量限制或營養(yǎng)比率變化的結(jié)果，還需深入研究.同時，腸道菌群也可影響宿主進(jìn)食.法國魯昂大學(xué)Norris等發(fā)現(xiàn)，胃腸道細(xì)菌通過合成神經(jīng)內(nèi)分泌激素，與動物體內(nèi)支配胃腸道組織的“腸道神經(jīng)系統(tǒng)”互作，進(jìn)而發(fā)揮控制宿主食欲的作用[81].在我國，高血糖、高膽固醇、高體重指數(shù)、環(huán)境污染、低果蔬攝入量以及不健康的飲食結(jié)構(gòu)，是影響健康和壽命的重要因素.上述這些危險因素都與“吃”有著密切關(guān)聯(lián).包括我國學(xué)者在內(nèi)的國內(nèi)外研究均顯示，熱量限制可促進(jìn)動物腸道有益菌的生長，并有延壽作用[108].總之，適當(dāng)減少食物攝入量對人體健康和延壽是有益的，其中腸道菌群的作用到底占有多大比重以及作用機(jī)制，還需進(jìn)一步研究.

總之，飲食、腸道菌群和人類健康之間的互作和相關(guān)性，受到多方面復(fù)雜因素的影響.兒時的飲食模式以及已建立的腸道菌群多樣性、人的體質(zhì)等因素可能決定上述三者間互作的程度和最終結(jié)果，從而影響人類健康.某些菌群對某些特定食物或食物成分具有偏好性，且菌群代謝產(chǎn)物以及腸道局部環(huán)境更有利于相關(guān)菌群大量繁殖生長.人體腸道菌群利用碳水化合物的特異性和偏好性及其與主要營養(yǎng)元素-主食之間的線性相關(guān)性的分子機(jī)制，還有待今后更多的科研工作予以闡明.

7.4藥物對腸道菌群的影響有關(guān)藥物對宿主腸道菌群構(gòu)成的影響，目前主要集中在抗生素和抗癌藥物與腸道菌群間互作的研究方面.使用抗生素雖然有助于清除體內(nèi)細(xì)菌感染病灶，但同時也會在一定程度上擾亂腸道菌群，降低宿主對抗生素耐藥微生物的抵抗力[109].研究顯示，使用抗生素調(diào)節(jié)飲食性肥胖小鼠腸道菌群，可通過降低血循環(huán)中內(nèi)毒素的水平和炎癥信號，提高胰島素信號敏感性[110].高脂喂養(yǎng)可改變小鼠腸道菌群多樣性，使厚壁菌明顯減少，而擬桿菌和疣微菌科細(xì)菌輕度增加.給予小鼠連續(xù)口服氨芐青霉素、新霉素以及甲硝唑8周后，其腸道菌群豐度降低，厚壁菌進(jìn)一步減少，擬桿菌和疣微菌科細(xì)菌則基本消失，但變形桿菌豐度顯著增加.此外，抗糖尿病藥二甲雙胍可促進(jìn)腸上皮杯狀細(xì)胞分泌黏蛋白，有利于腸道艾克曼菌的定植.

另一方面，抗生素治療腸道感染影響腸道菌群多樣性和豐度，可能引起條件致病菌過度生長.在治療沙門氏菌引起的腸道疾病中，反復(fù)使用(口服或非口服)抗生素，如氨基糖苷類和β-內(nèi)酰胺類，可以對病原體進(jìn)行局部腸道靶向治療.然而，這些抗生素會改變腸道菌群的平衡，導(dǎo)致某些條件致病菌過度生長[109].抗生素可使宿主尿液和糞便中結(jié)合雌激素和解偶聯(lián)雌激素的量發(fā)生變化[70]，而后兩者影響腸道功能改變，從而影響腸道菌群結(jié)構(gòu).另外，妊娠晚期使用抗生素的孕婦其腸道普氏桿菌降低，子代易患食物過敏[111].基于腸道菌群從孕中期胎兒即開始出現(xiàn)，上述研究結(jié)果提示孕產(chǎn)婦控制使用抗生素以及采用維持最佳母親腸道菌群的飲食，對后代健康的腸道菌群多樣性建立的重要性.

此外，嬰幼兒腸道菌群豐度下降等變化與其使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素有關(guān).在放線菌屬、雙歧桿菌和柯林氏菌屬減少和膽鹽水解酶的減少，而?？松暇鷮?、擬桿菌和變形桿菌增加，對大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥性增加.而在停止治療后兩年仍可觀察到與使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物相關(guān)的微生物群落組成差異[112].針對人和動物的研究均表明，生命早期接受大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療的嬰幼兒更容易出現(xiàn)哮喘和抗生素相關(guān)的超重，這與其腸道菌群微生態(tài)紊亂有關(guān)[113].表明使用大環(huán)內(nèi)酯等抗生素導(dǎo)致腸道菌群變化，進(jìn)而破壞宿主免疫系統(tǒng)發(fā)育，致使其對某些疾病易感，且這種生理紊亂可持續(xù)較長時間.前文提到人體腸道菌群最早定植于胎兒和嬰幼兒階段，且是否足月以及嬰兒出生方式，顯著影響其腸道菌群的構(gòu)成.研究顯示，早產(chǎn)兒幾乎普遍接受抗生素治療，而且經(jīng)常采用延長抗生素治療的方法預(yù)防嬰兒感染，而抗生素導(dǎo)致腸道菌群豐度顯著下降[114].我國兒童不合理使用抗生素現(xiàn)狀較為突出[115]，而包括抗生素在內(nèi)的藥物以及影響性激素水平的藥物可影響腸道菌群多樣性[52]，與兒童肥胖有關(guān)[116].

7.5新冠病毒與腸道菌群相關(guān)性以及腸-肺軸自2019年末至今，波及全球的新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)大流行給各國經(jīng)濟(jì)和民生造成了極大地傷害和損失.新近研究顯示，高達(dá)20%的COVID-19患者合并有胃腸道癥狀，而在50%的COVID-19病人糞便樣本中可檢測出了SARS-CoV-2[117,118].因此，目前除了常規(guī)的咽/鼻拭子應(yīng)用于快速檢測和診斷是否有可能被SARS-CoV-2感染之外，肛門拭子檢測也被引入到規(guī)模化檢測和篩選SARS-CoV-2感染檢測中來，這說明SARS-CoV-2不僅可通過呼吸道傳播和感染，還可被感染者“吃”入消化道中，并以活病毒或以其他形式排出體外.那么腸道中的SARS-CoV-2對人體健康和COVID-19發(fā)病有何影響？其對固有腸道菌群多樣性有影響嗎？

近期研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2通過刺突(spike)蛋白與人血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(hACE2)結(jié)合，而后者是SARS-CoV-2入侵人體細(xì)胞的關(guān)鍵受體，也是腸道菌群構(gòu)成和腸道炎癥的重要調(diào)節(jié)因子，其在大腸黏膜的表達(dá)量高于在肺組織中的表達(dá)量[119].因此，表達(dá)ACE2蛋白的細(xì)胞，均可成為病毒侵染的靶標(biāo)，如肺和腸上皮等[120].中老年人存在一定程度的腸道菌群紊亂，柔嫩梭菌屬、乳酸桿菌屬細(xì)菌等有益菌比例下降，而產(chǎn)氣莢膜梭菌屬等有害菌增加，使腸道免疫系統(tǒng)的功能下降，無法有效遏制入侵病毒的繁殖，導(dǎo)致病情發(fā)展.中/重度COVID-19患者腸道菌群中條件致病菌增多，益生菌減少.疾病程度與厚壁菌門梭菌屬的糞芽孢菌Coprobacillus屬、多枝梭菌Clostridiumramosum、哈氏梭菌Clostridiumhathewayi豐度正相關(guān)，與普氏菌負(fù)相關(guān).其中糞芽孢菌可顯著上調(diào)ACE2在小鼠結(jié)腸中的表達(dá)[121].與此相反，兩種最常見的益生抗炎菌-另枝菌Alistipesonderdonkii和普氏棲糞便桿菌Faecalibacteriumprausnitzii與COVID-19的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān).此外，擬桿菌物種可能通過阻礙新冠病毒通過ACE2進(jìn)入宿主，在抗擊其感染方面具有潛在的保護(hù)作用.另有研究顯示，腸道微生物組結(jié)構(gòu)可能會影響宿主對SARS-CoV-2感染的敏感性和反應(yīng)，腸道韋榮球菌科Erysipelotrichaceae細(xì)菌可能在增強(qiáng)宿主腸道感染SARS-CoV-2方面發(fā)揮作用[117,118,122].且這種菌群失調(diào)即便在病毒被清除之后依舊持續(xù)存在.隨著COVID-19患者使用抗生素，半數(shù)病人腸道微生物群構(gòu)成與健康對照組差異進(jìn)一步擴(kuò)大.圖2總結(jié)了人體腸道菌群與SARS-CoV-2之間的關(guān)聯(lián)[122].

圖2人體腸道菌群、宿主、SARS-CoV-2三者間的關(guān)聯(lián).在健康個體中，其腸道菌群中的有益菌(如真桿菌、糞便桿菌、紫羅蘭和螺旋藻)，產(chǎn)生SCFAs，發(fā)揮抵抗外源致病菌感染宿主的作用(左圖).COVID-19患者的腸道菌群生態(tài)紊亂，條件致病菌增加，固有菌群減少(右圖)；其糞便中的糞芽孢菌Coprobacillus，多枝梭菌Clostridium ramosum和哈氏梭菌Clostridium hathewayi的數(shù)量與COVID-19的嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)，而抗炎細(xì)菌普氏棲糞便桿菌Faecalibacterium prausnitzii則呈負(fù)相關(guān)，并持續(xù)較長時間甚至在SARS-CoV-2感染恢復(fù)之后也是如此.SARS-CoV-2與人ACE2結(jié)合，使其出現(xiàn)感染該病毒之癥狀[122].

細(xì)菌在腸內(nèi)產(chǎn)生的內(nèi)毒素和代謝產(chǎn)物可以通過血液傳播并影響肺部，同樣，肺部的炎癥會影響腸道內(nèi)的細(xì)菌.在COVID-19重癥患者急性呼吸窘迫綜合征與腸道菌群之間存在聯(lián)系[117,118,122].除此之外，小鼠研究發(fā)現(xiàn)，通過抗生素去除某些腸道細(xì)菌會導(dǎo)致肺部對流感病毒感染的敏感性增加.腸道細(xì)菌有助于調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的促炎和消炎反應(yīng)，從而影響其對各種疾病的敏感性，平衡腸道菌群的組成對肺部免疫的有效性有重大影響，無腸道微生物群的小鼠已被證明肺部的病原體清除能力受損.當(dāng)微生物代謝膳食纖維時，血液中SCFAs的含量增加，對肺過敏性炎癥具有保護(hù)作用.因此，發(fā)酵的膳食纖維和SCFAs可以塑造肺部的免疫環(huán)境，并影響過敏性炎癥的嚴(yán)重程度.

隨著疫情的長期化和包括我國在內(nèi)的一些國家取得階段性抗疫之成果，SARS-CoV-2與人類“新宿主”之間的共生互作機(jī)制研究正在深入展開.遭遇了多次的疫情大流行，我們應(yīng)該真正深刻反思、尊重地球上所有生命之間的共生共存、輔車相將之大自然的生命規(guī)則，以生命為本，為應(yīng)對今后出現(xiàn)的新的高危害性病原體侵襲人類，提供有益的防治借鑒，方有可能避免重蹈此次SARS-CoV-2全球大流行災(zāi)難之覆轍.

7.6其他因素對腸道菌群的影響心理壓力會增加兒茶酚胺類荷爾蒙(去甲腎上腺素和腎上腺素)的循環(huán)水平，它們通過清除鐵或誘導(dǎo)產(chǎn)生自身誘導(dǎo)物來影響細(xì)菌的生長.去甲腎上腺素、腎上腺素和多巴胺使共生大腸桿菌顯著增加[22].應(yīng)激源暴露明顯降低盲腸中擬桿菌的比例，增加梭菌屬細(xì)菌的比例，改變盲腸菌群結(jié)構(gòu).應(yīng)激源還可增加IL-6和單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)的血中濃度，這與糞球菌、假丁弧菌和多利亞菌的比例變化有關(guān)[123].此外，運動也可對腸道菌群的多樣性產(chǎn)生有益影響[22].與非運動組以及高BMI組相比，運動組的腸道菌群多樣性和豐度增加，艾克曼菌豐度增加[124]. 總之，體內(nèi)外多種因素均會對人體腸道菌群產(chǎn)生直接或間接的影響，同時腸道菌群又顯著影響著人體生理功能的發(fā)揮，兩者間形成互惠互利的命運共同體.

8 腸道菌群對人體的影響

腸道菌群本身、菌群多樣性差異以及菌群代謝產(chǎn)物也直接或間接影響宿主的多種生理機(jī)能、心理特質(zhì)以及疾病的發(fā)生發(fā)展[9,125].如植物中的纖維素和半纖維素類多糖無法被人體直接消化，而腸道菌群中的擬桿菌等細(xì)菌則具有一系列多糖消化酶，分解這些多糖，從而為人體提供能量.

8.1腸道菌群對腸道免疫的影響微生物組可作為宿主免疫系統(tǒng)的輔助器官，也可作為其自身免疫的增強(qiáng)器.在宿主免疫系統(tǒng)早期發(fā)育中受到腸道菌群的調(diào)節(jié)，并在一生中通過免疫系統(tǒng)不斷塑造其腸道菌群[126].此外，免疫(尤其是自身免疫)的兩性異形同樣受腸道菌群的影響[77].腸道黏膜是人體一大免疫系統(tǒng)，在環(huán)境微生物在體內(nèi)的定植、保護(hù)宿主腸道壁屏障的完整性等方面發(fā)揮重要作用.定植的厭氧菌、兼性厭氧菌可誘導(dǎo)腸道黏膜引起免疫反應(yīng)，以抵御病原微生物的入侵，增強(qiáng)宿主的抗病能力，避免腸道受損害[18-21].正常人腸黏膜層在保護(hù)腸道壁完整性、微生物定植以及腸道免疫等多方面發(fā)揮重要作用.腸道菌群是sIgA的主要刺激源無論是共生菌還是外源致病菌均會刺激腸上皮漿細(xì)胞分泌sIgA.細(xì)菌定植在無菌動物腸道后，宿主即分泌防御素和sIgA，使腸道菌群的組成發(fā)生顯著變化，梭菌屬細(xì)菌的豐度降低，擬桿菌屬和桿菌屬增加，而腸內(nèi)節(jié)絲狀細(xì)菌則幾乎消失,此時的黏液層結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)閮?nèi)外兩層，菌群多樣性等也趨于與正常個體基本一致[19]，表明穩(wěn)定的黏液分泌參與維持腸道微生態(tài).

腸道黏液層環(huán)境改變可能會引發(fā)腸道疾病的發(fā)生.杯狀細(xì)胞受多種因素影響，可導(dǎo)致黏液屏障完整性發(fā)生變化，如腸道菌群、微生物毒素、細(xì)胞因子、寡聚體黏蛋白2(Muc2)缺陷、腸道局部缺血都會刺激或抑制杯狀細(xì)胞合成分泌黏液，改變黏液的化學(xué)組成或致使黏液層降解從而影響?zhàn)ひ浩琳瞎δ躘126]，導(dǎo)致細(xì)菌頻繁滲透侵襲至腸上皮或隱窩，觸發(fā)腸黏膜免疫反應(yīng)，甚至腫瘤發(fā)生[127].Muc2缺陷小鼠腸黏液層變薄且通透性變大、腸道菌群數(shù)量增加，進(jìn)而可導(dǎo)致小鼠腸道炎癥和腫瘤發(fā)生[19].新近研究發(fā)現(xiàn)，人體腸道菌群可分泌胞外囊泡.腸道黏膜的物理屏障可限制200 nm以上大小的粒子通過，細(xì)菌不能通過.然而細(xì)菌胞外囊泡可以較自由地通過黏膜并被人體吸收，并與其他細(xì)胞交換基因、蛋白質(zhì)等信息，促進(jìn)骨骼形成、抗炎以及緩解抗藥性等作用[128-131].

腸黏膜中存在大量的微生物，它們是病原體相關(guān)的分子模式(PAMPs)和代謝物的來源.PAMPs通過誘發(fā)膜結(jié)合模式識別受體(PRRs)，如Toll樣受體(TLRs)或胞質(zhì)PRRs(如NOD-like 受體或 RIG-I-like受體)與宿主互作[132].TLRs是微生物與宿主間的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其在促進(jìn)黏液形成方面發(fā)揮重要作用.細(xì)菌壁成分肽聚糖可通過TLRs信號通路維持緊密連接并減少細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)腸上皮的完整性.其他的一些微生物成分也可通過腸黏膜TLRs通路，維持腸上皮內(nèi)穩(wěn)態(tài)和腸黏膜損傷后修復(fù)細(xì)菌代謝物，如SCFAs也會影響腸上皮屏障功能.丁酸鹽為杯狀細(xì)胞提供能量來源(圖1)，從而維持其分泌Muc2產(chǎn)物.丁酸鹽吸收下降與腸道炎癥和致癌作用相關(guān)[133].

此外，腸道菌群可通過促進(jìn)腸免疫系統(tǒng)發(fā)育、誘導(dǎo)T細(xì)胞分化等多種途徑調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，維持其平衡狀態(tài)，從而避免或減少免疫相關(guān)疾病的發(fā)生[111].過敏性疾病的發(fā)生與機(jī)體自身免疫系統(tǒng)發(fā)育不全、免疫調(diào)控失衡有關(guān)，而腸道菌群可影響機(jī)體免疫系統(tǒng)且過敏患兒體內(nèi)菌群分布較健康兒童有差異，提示腸道菌群與兒童過敏性疾病的發(fā)生相關(guān).有研究報道益生菌對過敏性疾病的防治有積極意義[3].

孕期母親腸道菌群對刺激胎兒免疫系統(tǒng)發(fā)育具有重要作用.近期澳大利亞學(xué)者對該國1064名孕婦及其0～1周歲嬰兒的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶普氏菌孕婦的后代發(fā)生食物過敏的可能性較低，且該保護(hù)性作用在攝入高脂高纖維膳食的孕婦后代中更加明顯[114].特定的腸道菌群可通過特定的分子模式誘導(dǎo)產(chǎn)生多種炎性細(xì)胞及炎性因子從而調(diào)節(jié)腸粘膜屏障的完整性，影響粘膜免疫功能，引起免疫性炎癥.研究顯示腸道內(nèi)多種菌群可通過特定的分子機(jī)制發(fā)揮對機(jī)體的保護(hù)作用[134].例如脆弱類桿菌是腸道內(nèi)帶著莢膜的革蘭陰性短桿菌，可通過其菌體成分莢膜多糖A活化并誘導(dǎo)IL-10產(chǎn)生Tregs，發(fā)揮抗炎作用.動物的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)與腸道菌群為相互共生和共演化的復(fù)雜關(guān)系.胎兒體中的抗體可從母親轉(zhuǎn)移而來，并影響胎兒免疫系統(tǒng)的發(fā)育和腸道菌群的定植.健康人腸道黏膜層上皮和固有層的固有免疫和適應(yīng)性免疫細(xì)胞對腸道菌群和病原體具有高度敏感性，在不發(fā)生過度炎癥的情況下，維持著腸道-腸道菌群間的微生態(tài)平衡.

在胎兒發(fā)育期，由淋巴誘導(dǎo)細(xì)胞演化而來的二級淋巴組織(淋巴集結(jié)和腸系膜淋巴結(jié))和淋巴隱斑(Cryptopatches)細(xì)胞聚集體是腸道發(fā)育的相關(guān)位點，并支持神經(jīng)血管的構(gòu)建，這又促進(jìn)樹突狀細(xì)胞、T和B細(xì)胞對微生物的免疫反應(yīng).嬰兒出生后，更多細(xì)菌定植于新生兒腸道中，對其黏膜成熟和腸道淋巴組織的演化和功能產(chǎn)生影響.腸上皮中的構(gòu)型識別受體識別 PAMPs和與腸淋巴隱斑相鄰的樹突狀細(xì)胞刺激B、T細(xì)胞進(jìn)一步分化，形成成熟的淋巴細(xì)胞，其釋放可通過T細(xì)胞依賴和間接互作產(chǎn)生IgA的漿細(xì)胞到黏膜固有層.微生物也可通過M細(xì)胞穿過上皮進(jìn)入淋巴集結(jié)，被位于圓頂區(qū)的樹突狀細(xì)胞吞噬.負(fù)載抗原的樹突狀細(xì)胞在Peyer氏斑與淋巴細(xì)胞互作，誘導(dǎo)T細(xì)胞分化和依賴T細(xì)胞的B細(xì)胞成熟后產(chǎn)生IgA的漿細(xì)胞，在固有層中釋放二聚體IgA，并運輸進(jìn)入腸腔.樹突狀細(xì)胞介導(dǎo)的管腔微生物代謝物或跨上皮細(xì)胞的細(xì)菌的胞吞轉(zhuǎn)運，使固有層樹突狀細(xì)胞負(fù)載抗原，通過傳入淋巴管中的腸系膜淋巴結(jié)，誘導(dǎo)T細(xì)胞分化和轉(zhuǎn)運.PAMPs刺激腸上皮細(xì)胞隱窩的增殖，導(dǎo)致小腸隱窩底部分化出的潘氏細(xì)胞(Paneth cells)密度增加，誘導(dǎo)抗菌肽AMPs的分泌[135].

宿主抗體的產(chǎn)生受腸道菌群的調(diào)節(jié).SCFAs作為腸道菌群發(fā)酵膳食纖維的產(chǎn)物有助于宿主抗體反應(yīng).在B細(xì)胞中，SCFAs可以增加乙酰輔酶A并調(diào)節(jié)代謝傳感器，從而增加氧化磷酸化，糖酵解和脂肪酸合成，從而產(chǎn)生能量和支持抗體生產(chǎn)的基礎(chǔ).同時，SCFAs控制基因表達(dá)以表達(dá)血漿B細(xì)胞分化所必需的分子.由于膳食纖維消耗減少或微粉蛋白缺乏癥而導(dǎo)致SCFAs產(chǎn)生量較低的小鼠在穩(wěn)態(tài)和帕氏原特異性抗體反應(yīng)中存在缺陷，導(dǎo)致病原體易感性增加.然而，SCFAs的原纖維攝入可以恢復(fù)這種免疫缺陷.這些在人類和小鼠B細(xì)胞中均高度保守[136].

8.2腸道菌群對宿主營養(yǎng)吸收的影響大腸菌群以擬桿菌、雙歧桿菌、梭菌和大腸桿菌等為優(yōu)勢菌種，合成各種復(fù)雜的消化酵解酶，通過糖酵解、磷酸戊糖以及厭氧分解等途徑代謝糖類.復(fù)雜的碳水化合物經(jīng)小腸消化吸收，成為簡單的糖類.后者在大腸內(nèi)被腸道菌群進(jìn)一步發(fā)酵，產(chǎn)生SCFAs，以進(jìn)一步消化或降解從胃和小腸轉(zhuǎn)運來的未被消化的食物和食物殘渣(復(fù)雜多糖、低聚果糖和蛋白質(zhì)等)等剩余營養(yǎng)物質(zhì)以及失去活力的菌群.它們可以一次或二次酵解，合成單糖、SCFAs、二氧化碳、氫氣、甲烷等.大腸會吸收細(xì)菌代謝產(chǎn)物，主要為SCFAs以及氨基酸，通?？蛇_(dá)整體膳食攝入能量的10%，一些菌群可以為宿主攝取更多能量.此外，通過多種途徑，腸道菌群參與能量及脂類代謝，可促進(jìn)肝臟脂肪酸和甘油三脂儲存[137].而營養(yǎng)不良與腸道菌群多樣性降低及其成熟延遲有關(guān).如腸道菌群可直接調(diào)節(jié)宿主體內(nèi)胰島素樣生長因子(IGF1)的水平，或其可不通過生長激素/IGF1軸，與人乳寡糖相互作用直接刺激生長[138].

8.3腸道菌群與腸-腦軸腸道菌群可通過迷走神經(jīng)、內(nèi)分泌、代謝和免疫系統(tǒng)參與腸道和這些系統(tǒng)的雙向調(diào)節(jié)，在成長期影響嬰幼兒大腦發(fā)育(圖3)[139,140]，并持續(xù)影響宿主的腦功能、心理和行為[140,141].腸道菌群失調(diào)可能引發(fā)腸-腦疾病(如腸易激綜合征、炎性腸道疾病和肝性腦病)以及多發(fā)性硬化癥、阿爾茲海默癥和自閉癥等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病.

腸道嗜鉻細(xì)胞合成90%人體需要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT)，腸道中的特殊細(xì)菌參與了該合成過程.而5-HT的水平可影響睡眠障礙和情感障礙等自閉癥譜系障礙(Autistic Spectrum Disorder, ASD)癥狀.我國學(xué)者新近研究顯示，腸道菌群可以在抑郁癥的病理生理中發(fā)揮重要作用.抑郁小鼠腸道菌群改變與下丘腦中神經(jīng)遞質(zhì)和SCFAs變化的關(guān)系，應(yīng)激使小鼠腸道菌群失調(diào)，主要表現(xiàn)為異桿菌屬Genusallobaculum增加和瘤胃球菌科減少，之后通過調(diào)節(jié)腸道內(nèi)SCFAs的水平導(dǎo)致下丘腦中去甲腎上腺素、5-羥吲哚乙酸(5-HIAA，單胺類中樞神經(jīng)遞質(zhì))和5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)水平的顯著降低[141].

圖3腸道菌群-腸-腦軸之間的相互作用，改編自文獻(xiàn)[139,141].腸道菌群與人體多個關(guān)鍵生理功能軸有關(guān).微生物-腸-腦軸的主要交互途徑是迷走神經(jīng)、免疫系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)、細(xì)菌代謝產(chǎn)物和腸內(nèi)分泌細(xì)胞.腸道微生物能夠產(chǎn)生各種代謝物，如神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)活性化合物、SCFAs、模擬肽序列和毒素等.這些代謝產(chǎn)物作用于腸內(nèi)分泌細(xì)胞、迷走神經(jīng)或通過腸上皮移位進(jìn)入體循環(huán).由腸道微生物群產(chǎn)生或改變的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)活性肽可以釋放至體循環(huán)，并可能影響宿主生理機(jī)能.通過 SCFAs 刺激腸內(nèi)分泌細(xì)胞釋放膽囊收縮素(CCK)、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和肽YY(PYY)等腸道激素，可增加腦獎賞系統(tǒng)不同區(qū)域的生長素(Ghrelin)、瘦素(Leptin)和胰島素(Insulin)等激素的濃度.這些外周激素可能受到自身抗體與微生物模擬肽(如伴隨蛋白ClpB，腸道細(xì)菌蛋白)相互作用的影響.在腸道微生物毒素如脂多糖存在的情況下，腸道上皮細(xì)胞的改變(如“漏泄腸道”)會產(chǎn)生影響.這種分子激活免疫反應(yīng)，使炎癥因子穿過血腦屏障，或激活迷走神經(jīng)，改變大腦獎賞功能.PFC:腦前額葉皮層；NAC:伏隔納克核;VTA:中腦腹側(cè)被蓋區(qū).

此外，腸道菌群還可通過腸-腦-肝軸在碳水化合物代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)以及免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用[142].腸道和肝臟通過門靜脈、膽道和體循環(huán)相互溝通.腸道微生物和宿主代謝飲食中的碳水化合物、脂類、氨基酸和膽汁酸，所有代謝產(chǎn)物通過門靜脈進(jìn)入肝臟，影響其功能.迷走神經(jīng)系統(tǒng)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)之間的關(guān)鍵通道，迷走傳入神經(jīng)元表達(dá)腸肽(如CCK、Ghrelin、Leptin、PYY、GLP-1、5-HT等)受體.腸道菌群可通過調(diào)節(jié)這些受體來影響營養(yǎng)物質(zhì)的代謝.與菌群-腸-肝臟軸有關(guān)的膽汁酸、SCFAs、氧化三甲胺TMAO和IgA被稱為代謝調(diào)節(jié)因子.在無促炎因子水平升高時，口服空腸彎曲桿菌可激活小鼠迷走神經(jīng)，神經(jīng)元細(xì)胞中c-Fos的表達(dá)升高，高水平的吲哚(由腸道微生物群從色氨酸中產(chǎn)生的代謝物)可激活大鼠迷走神經(jīng).有些肝臟疾病與SCFAs水平的改變有關(guān).如酒精性肝損傷小鼠的SCFAs濃度下降.此外，非酒精性脂肪肝(NAFLD)患者產(chǎn)SCFAs的腸道菌群豐度較高，糞便中乙酸鹽和丙酸鹽含量增加.此外，肝迷走感覺傳入神經(jīng)負(fù)責(zé)間接感受腸道微環(huán)境，將感覺輸入傳遞到腦干孤束核，最終傳遞到迷走副交感神經(jīng)和腸神經(jīng)元.腸神經(jīng)系統(tǒng)可以通過迷走神經(jīng)與大腦連接，腦腸軸可以向大腦傳遞五羥色胺和多巴胺等物質(zhì).血清素主要由腸道菌群產(chǎn)生，通過血液循環(huán)影響宿主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其水平過低可能容易導(dǎo)致抑郁、沖動、自殺、攻擊及暴利行為[143].

8.4腸道菌群與人體代謝軸

8.4.1 腸道菌群與血壓 研究發(fā)現(xiàn)，SCFAs通過嗅覺受體78(Olfr78)和特異性短鏈脂肪酸受體(GPR41，G蛋白偶聯(lián)受體)，腸道微生物群合成的SCFAs可能在調(diào)控血壓方面起到作用.SCFAs，尤其是丙酸鹽可刺激腎臟表達(dá)Olfr78，介導(dǎo)腎素分泌.當(dāng)給健康小鼠喂養(yǎng)丙酸鹽后，其血壓出現(xiàn)明顯劑量依賴性下降，而Olfr78 敲除小鼠對這種效應(yīng)更加敏感，提示Olfr78的正常功能具有提高血壓和對抗SCFAs低血壓的效應(yīng).而GPR41缺失小鼠對丙酸鹽無反應(yīng).通過抗生素減少Olfr78敲除小鼠腸道菌群后，可導(dǎo)致小鼠血壓增加，提示腸道菌群合成的丙酸鹽通過Olfr78和GPR41調(diào)控血壓[144].此外，如前文提到的高鹽飲食通過改變腸道菌群生態(tài)平衡參與高血壓的形成[107, 110].

8.4.2 腸道菌群與肥胖和糖尿病 腸道菌群與肥胖[143,145-147]以及代謝性疾病[148]等關(guān)系密切.如圖4所示，腸道微生物與腸-腦軸的互作在肥胖及其相關(guān)疾病中發(fā)揮作用[143].由于不健康飲食等生活方式和日常壓力等引起的腸道菌群改變與肥胖及其對情緒和認(rèn)知的不良影響有關(guān).食用富含纖維與蔬菜之健康飲食習(xí)慣可以增加腸道菌群的多樣性，從而通過腸-腦軸促進(jìn)腸道上皮完整性、免疫穩(wěn)態(tài)和正常的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能.相反，富含單糖和飽和脂肪的西方飲食模式可減少菌群多樣性，促進(jìn)炎癥，并導(dǎo)致腸道滲漏綜合征.這促進(jìn)了革蘭氏陰性菌的易位，從而增加了周圍組織的炎癥反應(yīng)，并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生神經(jīng)炎癥.而利用食用合理膳食(如益生菌、富含纖維素、益生元等)，可通過恢復(fù)健康的微生物群及其在腸-腦軸中的調(diào)節(jié)作用，對肥胖和精神并發(fā)癥產(chǎn)生正面影響.

圖4 腸-腦軸互作在肥胖及其相關(guān)疾病中的作用[143]

腸道菌群釋放多種分子信號，并與宿主的多種組織器官互作.如圖5所示，與肥胖相關(guān)的腸道菌群具有從飲食中獲取能量、刺激結(jié)腸中的基因重編程、改變腸上皮內(nèi)分泌細(xì)胞(腸嗜鉻細(xì)胞，表達(dá)多種電壓門控離子通道和多種受體蛋白)釋放5-HT等多肽激素和其他生物活性分子、降低腸道屏障和擾亂免疫平衡的能力[146](圖5右圖).腸道微生物群也與宿主的脂肪組織、肝臟和大腦有聯(lián)系.微生物群脂肪信號軸(圖5左圖).腸道菌群通過不同的機(jī)制參與脂肪生成的調(diào)節(jié).LPS 引發(fā)免疫反應(yīng)，伴隨著炎癥和免疫細(xì)胞浸潤.SCFAs 還通過激活受體GPR43和 GPR41參與胰島素介導(dǎo)的脂肪在脂肪細(xì)胞中的積累，這些受體抑制脂肪分解，促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化.腸-肝軸(圖5中圖).微生物菌群失調(diào)導(dǎo)致腸道對細(xì)菌性病原體的滲透性增加，包括LPS和乙醇.在肝臟，脂多糖通過刺激免疫細(xì)胞引起炎癥.一些菌群代謝物，如膽汁酸、SCFAs 和TMAO，(多種慢性疾病的潛在風(fēng)險因子)在NAFLD的發(fā)病中也發(fā)揮作用.

圖5 腸道菌群與宿主組織器官互作、釋放分子信號[152]

研究顯示，正常體重兒童其嬰兒期腸道雙歧桿菌和柯林斯菌占比較多，而超重兒童則金黃色葡萄球菌較多[149].肥胖人群腸道菌群多樣性明顯少于體重正常人群[148].特定門類及功能基因也有較大差異.日本肥胖人群腸道菌群中擬桿菌顯著減少[150].腸道菌群及代謝產(chǎn)物影響宿主飲食的消化吸收、體脂增加、胰島素敏感性和食欲等[13, 151].另有研究顯示，肥胖可能由細(xì)菌感染引發(fā)，而非過度飲食、鍛煉少或遺傳因素所致[108].胃腸道細(xì)菌具有通過影響多巴胺和神經(jīng)肽控制寄主食欲的作用[152].此外，來源于腸道菌群的低水平LPS能通過炎癥依賴通路引起肥胖和胰島素抵抗，這一現(xiàn)象被稱為代謝性內(nèi)毒素血癥.其中一種叫做陰溝腸桿菌(B29，又稱為“肥胖細(xì)菌”)的腸道細(xì)菌是造成肥胖的直接原因之一.B29在肥胖者腸道中過度生長.肥胖的發(fā)展需要高脂飲食和B29的共同參與[108,153].

此外，腸道菌群與糖尿病也有關(guān)聯(lián)[30,108,154].我國學(xué)者等針對國人的研究表明，T2DM患者腸道菌群失調(diào)，糖尿病前期患者有5個菌屬及36個分類單元的豐度差異明顯，如分泌丁酸的細(xì)菌豐度減少，而糞擬桿菌Bacteroidescaccae、哈氏梭菌、多枝梭菌、共生梭菌Clostridiumsymbiosum、蛋黃桿菌Eggerthellalenta和大腸桿菌等條件致病菌增加[153, 154].此外，硫酸鹽還原型脫硫弧菌等增加，使腸道菌群對硫酸鹽還原性和抗氧化應(yīng)激作用增強(qiáng).腸道微生物可能通過調(diào)控能量吸收和脂肪代謝、膽汁酸代謝、影響SCFAs產(chǎn)生、調(diào)節(jié)某些激素的分泌等多個機(jī)制影響著糖代謝.糖尿病人群腸道菌群中硬壁菌門、梭菌綱(Clostridia)的豐度明顯下降，而β變形桿菌β-proteobacteria的比例增加，并且擬桿菌門/硬壁菌門、β變形桿菌的比例均隨著血糖濃度升高而增大[30,113]，這表明T2DM能夠引起腸道微生物群落組成的顯著變化，兩者存在一定的關(guān)聯(lián)性.然而，腸道菌群與糖尿病的關(guān)聯(lián)機(jī)制依舊是今后的研究重點.

8.4.3 腸道菌群與血脂代謝 腸道菌群通過調(diào)控在脂質(zhì)代謝中起重要作用的酶類和調(diào)控因子從而為機(jī)體提供能量、影響脂肪吸收.部分腸道菌群可產(chǎn)生膽固醇氧化酶、SFCAs，抑制肝臟脂肪合成酶，并且對血液和肝臟中的膽固醇進(jìn)行重分布，促進(jìn)肝臟利用膽固醇合成膽汁酸，轉(zhuǎn)化或降解膽固醇，從而降低其水平.總體看來，腸道菌群對血脂的調(diào)節(jié)作用主要通過其對膽固醇代謝的影響來實現(xiàn)，主要方式是抑制膽固醇的合成與促進(jìn)膽固醇的降解和轉(zhuǎn)化.當(dāng)腸道環(huán)境改變時，雙歧桿菌、乳酸桿菌、產(chǎn)酪酸菌等正常菌群的生長受到抑制，而腸桿菌增多，造成腸道菌群失調(diào)，這種失調(diào)能導(dǎo)致血脂代謝的異常，而反過來血脂代謝的異常進(jìn)一步加重腸道菌群失調(diào)，形成一個惡性循環(huán).此外，腸道菌群可直接調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞，導(dǎo)致機(jī)體三酰甘油蓄積，從而影響機(jī)體內(nèi)的脂代謝.腸道菌群失調(diào)還可導(dǎo)致膽汁酸的合成和轉(zhuǎn)化失衡，從而影響機(jī)體對脂質(zhì)的消化吸收[148,154].

圖6胃腸道損傷導(dǎo)致代謝性疾病.腸道菌群受宿主因素(如腸道免疫系統(tǒng)、胰腺和膽汁分泌物)以及環(huán)境因素(如飲食和藥物)調(diào)節(jié).西方飲食可改變腸道微生物的組成和功能.代謝異常可能是代謝性疾病的早期表現(xiàn)(①).腸道菌群失調(diào)和飲食因素可能引發(fā)腸道屏障功能障礙(②)，進(jìn)一步影響腸道功能.這些變化導(dǎo)致菌群代謝物的移位，如苯乙酸鹽、三甲胺(TMA)、丙酸咪唑或代謝失調(diào)介質(zhì)，以及病原體相關(guān)的分子模式(PAMPs)，這些物質(zhì)通過誘導(dǎo)IL-1等促炎因子導(dǎo)致機(jī)體慢性低度炎癥，并使病變肝臟清除門靜脈中細(xì)菌及其代謝物的能力受損(③)[148].

8.4.4 腸道菌群與肝臟 腸道菌群失調(diào)在人類肝病發(fā)病中起著重要作用(圖5, 6)，尤其是NAFLD及其相關(guān)的代謝紊亂.腸道菌群與肝臟的共生關(guān)系是由一個相互作用的網(wǎng)絡(luò)來調(diào)控的，該網(wǎng)絡(luò)包括代謝、免疫和神經(jīng)內(nèi)分泌之間的相互作用.腸道菌群紊亂造成腸道黏膜受損，腸道中產(chǎn)生的一系列細(xì)菌、細(xì)菌代謝物和環(huán)境毒素可能進(jìn)入血液，通過門靜脈到達(dá)肝臟，致使肝臟成為腸道細(xì)菌及其衍生物最易接觸的器官之一，腸道細(xì)菌移位及其代謝物L(fēng)PS通過門靜脈系統(tǒng)進(jìn)入血液和肝臟，刺激肝臟釋放炎性因子，促進(jìn)非酒精性脂肪肝與脂肪肝炎的發(fā)生[146,148].腸道及其腸道菌群是代謝性炎癥及其調(diào)節(jié)失衡的驅(qū)動因素，是肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝和動脈粥樣硬化等代謝性疾病的關(guān)鍵特征[2,13,21,30,43]，而代謝性炎癥(IL-6和TNF增加)會導(dǎo)致脂代謝紊亂及相關(guān)疾病[155].近期華裔學(xué)者賈偉團(tuán)隊的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)高脂飲食導(dǎo)致小鼠腸道中膽汁酸濃度上升、種類變化，從而快速改變腸道菌群結(jié)構(gòu).而宿主膽汁酸代謝水平的升高是形成肥胖型腸道菌群結(jié)構(gòu)特征的主要因素之一[156].該研究揭示了膽汁酸代謝可能是宿主改變腸道菌群結(jié)構(gòu)的一個重要機(jī)制，對膽汁酸的代謝進(jìn)行干預(yù)和調(diào)整很可能成為預(yù)防和治療肥胖和糖尿病的方法.

8.5腸道菌群對腫瘤的影響體魄強(qiáng)健人群的腸道有益菌比例達(dá)70%，普通人為 25%，便秘人群為15%，而癌癥患者腸道內(nèi)的有益菌的比例僅占10%.腸道生態(tài)系統(tǒng)影響抗癌免疫，腸道細(xì)菌參與T細(xì)胞免疫應(yīng)答的形成，腸道菌群能控制人體對癌癥治療藥物的反應(yīng).微生物抗原可能與腫瘤細(xì)胞相關(guān)的抗原發(fā)生交叉反應(yīng).腸球菌含有可調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的噬菌體，在化療或免疫抑制因子程序性死亡受體1(Programmed cell death protein 1，PD-1)阻斷治療后促進(jìn)T細(xì)胞反應(yīng)[32].噬菌體的存在與 PD-1免疫治療后的存活率提高有關(guān).該噬菌體腸球菌基因組中存在一種前噬菌體的尾長帶測量蛋白(TPM)含有主要組織相容性復(fù)合體(MHC)I類結(jié)合抗原決定簇[157].攜帶這種前噬菌體的小鼠在用環(huán)磷酰胺或抗 PD-1抗體進(jìn)行免疫治療時，具有TMP 特異性 H-2kb 限制的 CD8+T淋巴細(xì)胞反應(yīng).在腎癌和肺癌患者中，糞便中存在腸球菌性前噬菌體和腫瘤表達(dá)TMP 交叉反應(yīng)抗原與 PD-1阻斷治療的長期效益相關(guān).在黑色素瘤患者中，T細(xì)胞識別與微生物肽交叉反應(yīng)的癌抗原[158-160].PD-1免疫療法應(yīng)答者與不應(yīng)答者的腸道菌群多樣性和組成有顯著差異，且兩組患者腸道細(xì)菌的功能不同.應(yīng)答者具有更高的α多樣性和相對豐度的瘤胃球菌科細(xì)菌，其體內(nèi)的合成代謝通路更為豐富，系統(tǒng)與抗腫瘤免疫力也更強(qiáng)[159].

針對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者免疫療法的研究發(fā)現(xiàn)，治療有效的患者體內(nèi)長雙歧桿菌Bifidobacteriumlongum、產(chǎn)氣柯林斯菌Collinsellaaerofaciens、以及糞腸球菌Enterococcusfaecium豐度增加[158, 159].腫瘤患者對免疫檢查點抑制劑(ICI)的抵抗可能是由于腸道菌群異常所致，而抗生素可抑制晚期癌癥患者ICI的臨床癥狀.那些無法從免疫療法中受益的肺癌和腎癌患者，體內(nèi)缺乏艾克曼菌[32].若將“有反應(yīng)”和“無反應(yīng)”的患者的腸道菌群移植入抗生素處理的小鼠腸道后，移植前者的小鼠對免疫療法產(chǎn)生應(yīng)答，而后者則無.而令后者再口服艾克曼菌則能重現(xiàn)免疫療法的療效.這些研究均發(fā)現(xiàn)在應(yīng)答患者的腸道中有更多的有益菌.而無反應(yīng)者腸道菌群紊亂，與免疫細(xì)胞活性受損有關(guān)[32,126].腸道菌群對免疫療法的效果起到了關(guān)鍵作用.

研究顯示，小腸上皮細(xì)胞炎癥信號通路可促進(jìn)大腸癌的發(fā)生.該通路中的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶CaN及其下游轉(zhuǎn)錄因子NFAT在腸道菌群之腫瘤相關(guān)微生物和Toll樣受體(TLR)互作后被激活，表現(xiàn)出活化T細(xì)胞核因子(NFAT)依賴性地維持腫瘤干細(xì)胞的增殖和存活，進(jìn)而促進(jìn)小鼠直腸癌的發(fā)生發(fā)展[160].此外，腸道擬桿菌屬細(xì)菌可增強(qiáng)抗黑色素瘤藥物伊匹單抗(Ipilimumab)與細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTLA-4)的結(jié)合，阻斷后者與配體的互作，抑制T細(xì)胞活化、增殖，增強(qiáng)抗癌藥的效果[160].近期研究還發(fā)現(xiàn)，從健康人群中分離出的11種低豐度的腸道細(xì)菌通過依賴于CD103+樹突狀細(xì)胞和主要組織相容性(MHC)la類分子的方式[157]，穩(wěn)定誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素IFN-γ的CD-8 T細(xì)胞，增強(qiáng)小鼠對單核細(xì)胞增生李斯特氏菌感染的抗性和免疫檢查點抑制劑治療腫瘤的效果[161].另外，艾克曼菌產(chǎn)生的SCFAs抑制小鼠結(jié)腸調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中組蛋白去乙酰化酶(HDAC)的表達(dá)，激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)-核糖體蛋白S6激酶(S6K)和信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT3)通路.乳酸桿菌及雙歧桿菌顯著抑制核因子κB(NF-κB)的活化，并上調(diào)IL-10，抑制癌細(xì)胞增殖，雙歧桿菌對T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有輔助增強(qiáng)作用，其細(xì)胞壁肽聚糖可增加TNF和IL-6的產(chǎn)生[163].此外，雙歧桿菌DNA能激活樹突狀細(xì)胞，進(jìn)而活化T細(xì)胞，提高機(jī)體免疫功能，抑制腫瘤細(xì)胞的生長[163].

8.6腸道菌群與骨代謝研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群不僅調(diào)控腸道活動，并且能通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)影響骨代謝,其通過釋放代謝產(chǎn)物與免疫細(xì)胞(如T細(xì)胞、B細(xì)胞等)，刺激腸黏膜免疫系統(tǒng)，釋放促炎或抗炎介質(zhì)以及細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)骨代謝.此外，腸道菌群還可通過調(diào)節(jié)內(nèi)分泌影響骨代謝.人體與無菌小鼠實驗研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群對骨代謝具有重要影響，利用抗生素、益生菌、益生元干預(yù)腸道菌群進(jìn)一步證實了腸道菌群對骨量具有很好的調(diào)節(jié)作用[164].這些作用主要表現(xiàn)在迅速生長期以及骨量丟失較明顯的婦女更年期.另有研究顯示，腸菌代謝產(chǎn)物有 SCFAs、吲哚衍生物如血清素(5-HT) 、多聚胺、ATP 等.腸菌間接調(diào)節(jié)宿主產(chǎn)生的激素，如酪酪肽、GLP-1、IGF-1、瘦素和胃饑餓素，同時影響下丘腦-垂體-腎上腺軸[165].SCFAs 作用于宿主肝臟和脂肪組織，或通過腦垂體提高 IGF-1 水平，可能參與促進(jìn)骨骼發(fā)育和代謝[166].此外，植物雌激素及膳食植物多酚對骨代謝的調(diào)節(jié)作用可能也是通過腸菌代謝活性產(chǎn)物實現(xiàn)的.

8.7腸道菌群與干細(xì)胞腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與腸道干細(xì)胞、腸上皮增殖等也有密切關(guān)聯(lián).例如，可合成乳酸的腸道菌群(雙歧桿菌和乳酸桿菌)通過分泌乳酸，經(jīng)乳酸GPR81、Wnt/β-catenin信號促進(jìn)小鼠腸道干細(xì)胞、潘氏細(xì)胞和杯狀細(xì)胞的增殖[167].我國學(xué)者近期研究發(fā)現(xiàn)，紫紺型先天性心臟病患者(慢性缺氧)，由于缺氧導(dǎo)致腸道微生物群落多樣性改變，即乳酸桿菌豐度顯著減少、D-半乳糖異常積累以及骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞早衰現(xiàn)象[168].而乳酸桿菌可糾正這些異常.提示慢性缺氧使骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞易于早衰，這可能是由于腸道菌群生態(tài)紊亂，從而使D-半乳糖積累所致.1型糖尿病導(dǎo)致的腸道菌群紊亂，抑制了脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞(Adipose-derived stem cells，ADSCs)改善胰島功能的效果.

近期，北京大學(xué)一團(tuán)隊的研究顯示，使用脂ADSCs同時令1型糖尿病小鼠自由攝取含氨芐西林(1 mg/mL)、甲硝唑(1 mg/mL)、新霉素(1 mg/mL)和萬古霉素(0.5 mg/mL)的四聯(lián)抗生素飲用水1周后，ADSCs的治療糖尿病的效果得到增強(qiáng)[169].抗生素可減少患病小鼠糖尿病相關(guān)腸道菌群，但增加雙歧桿菌屬豐度、腸道內(nèi)Muc2表達(dá)以及粘液層的厚度，而降低腸道通透性，并使菌群在胰腺的異位定植減少，胰島素分泌增加.但何種菌群的異位定植導(dǎo)致這種作用尚不明確.然而，該研究結(jié)果似乎與目前認(rèn)知的廣譜抗生素破壞腸道菌群生態(tài)平衡，導(dǎo)致包括雙歧桿菌在內(nèi)的腸道菌群紊亂以及抗生素相關(guān)性腸源性疾病發(fā)生的研究結(jié)果相悖.精細(xì)的重復(fù)和大樣本實驗以及在人群中是否也能重現(xiàn)類似現(xiàn)象呢？這些都是需要進(jìn)一步研究的.總之，腸道菌群與宿主的組織干細(xì)胞功能有關(guān).腸道菌群對胚胎干細(xì)胞及其它類型干細(xì)胞的應(yīng)先及作用機(jī)制，仍是今后研究的主要科學(xué)問題之一.

9 如何維持健康的腸道菌群多樣性

綜上所述，正常的腸道菌群多樣性以及菌群代謝產(chǎn)物與人體健康以及治療藥物息息相關(guān)[170]，而且腸道菌群的組成和結(jié)構(gòu)在很大程度上取決于人們的日常飲食.因此，目前已知的通過維持健康的腸道菌群生態(tài)來減少人類疾病的策略主要包括以下幾個方面:①堅持長期健康生活方式，多吃蔬菜、全谷物，適量增加膳食纖維.如紅薯、筍、各類綠葉蔬菜、茄子、菌類食物、粗糧、豆類、藕類、山藥、胡蘿卜、番茄、黃瓜、冬瓜等瓜類、各類堅果、水果以及海帶等，并保持飲食的一致性，維持健康的腸道內(nèi)環(huán)境，促進(jìn)益生菌的生長，抑制致病菌繁殖;②禁止濫用抗生素，減少食用抗生素喂養(yǎng)的肉類;③如果缺乏某些益生菌，可以針對性地適量補(bǔ)充，日?？啥嗍秤盟崮碳耙嫔?④適當(dāng)?shù)牡蛷?qiáng)度運動，改善腸道蠕動與血液供應(yīng);⑤放松心態(tài)，減少日常工作、生活、心理壓力;⑥保持良好、衛(wèi)生的生活環(huán)境，多與健康、衛(wèi)生的人待在一起.此外，一旦出現(xiàn)有些腸道菌群相關(guān)疑難疾病時，使用類似中國祖先發(fā)明的“黃金湯”(即食用健康人腸道菌群)也是一個選項.

10 腸道菌群的研究策略、問題與發(fā)展趨勢

自21世紀(jì)開始，全球針對腸道微生物與人體健康相關(guān)性的研究才得到蓬勃發(fā)展.針對人體微生物、腸道菌群與人體健康相關(guān)性的研究取得明顯有益的成果.腸道菌群分析是進(jìn)行復(fù)雜微生態(tài)系統(tǒng)分析的基礎(chǔ)，理解腸道菌群與宿主互作的分子機(jī)制的關(guān)鍵是結(jié)合人體組織樣本、腸道菌群樣品，結(jié)合體外培養(yǎng)、動物模型，采用生物化學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)和臨床實驗等手段開展綜合深入的研究.其中，研究分離代謝物、純培養(yǎng)物、體外培養(yǎng)物和模型動物的影響是理解微生物-宿主互作機(jī)制的必要途徑[171].如何對腸道菌群豐度與數(shù)量及其代謝產(chǎn)物和宿主代謝產(chǎn)物(宿主-腸道菌群共代謝產(chǎn)物)變化特點，進(jìn)行全面分析是開展腸道微生態(tài)與人體健康研究的關(guān)鍵問題.目前主要的研究方法包括以下幾種.

一是基于分離、培養(yǎng)的常規(guī)方法，該方法較為成熟，依然被研究者采用.然而其僅能對部分菌群進(jìn)行分析，且耗時、無法全面的分析對于種類和數(shù)量巨大的腸道微生態(tài)系統(tǒng)，分析的結(jié)果有局限性.二是基于高通量測序技術(shù)的發(fā)展，研究者可以通過對16S/18S/5.8S rRNA和28S rRNA基因間隔(ITS)序列的擴(kuò)增，以及Metagenome分析技術(shù)，以獲得龐大的數(shù)據(jù)信息，通過生物信息學(xué)手段，對其進(jìn)行主成分分析(PCA)和主坐標(biāo)分析(PCoA)，得出不同樣本間腸道菌群主要組成成分是否存在差異，并進(jìn)一步通過冗余分析(RDA)，找到與環(huán)境因子相關(guān)的微生物群落組成；三是質(zhì)譜技術(shù)/組學(xué)技術(shù).基于對細(xì)菌蛋白質(zhì)分析的質(zhì)譜技術(shù)具有在復(fù)雜體系中同時區(qū)分不同蛋白質(zhì)和菌群以及宿主代謝產(chǎn)物等組分的特點，為腸道菌群的快速、準(zhǔn)確、高通量的鑒別以及菌群代謝產(chǎn)物與宿主代謝等功能間的相關(guān)性研究提供方法[171,172].

腸道菌群與宿主相關(guān)性研究的大體思路如下：①明確個體腸道菌群的特征：采集健康與非健康個體之糞便樣本分別代表兩組腸道微生物研究材料，而腸粘膜樣本代表腸粘膜定植微生物，通過比對物種數(shù)據(jù)庫，得到物種豐度表，簡單描述門、綱、目、科、屬、種各個水平上物種豐度組成，以優(yōu)勢菌群組成情況為主;②研究菌群是否是引發(fā)疾病的因素：可使用動物(多為嚙齒類動物)模型進(jìn)行菌群移植，分為同籠飼養(yǎng)和無菌動物灌胃、灌腸等菌群移植方式;③找出疾病可能相關(guān)的生物標(biāo)志分子：利用差異分析方法，找到疾病和健康對照組間顯著差異的微生物，使用差異微生物構(gòu)建疾病監(jiān)測模型，或驗證該微生物是否為引起疾病的主要因子.可通過分離該菌株，使用菌群移植的方式在動物模型中進(jìn)行驗證;④基于宏基因組基因組裝，組裝菌株.如使用操作簡單、費用較低的16S rRNA測序比較健康對照與疾病組間的顯著差異的操作分類單元(OTUs)，進(jìn)行初步篩選，為進(jìn)一步深入研究提供依據(jù).然后可使用宏基因組測序和數(shù)據(jù)組裝其基因組.可獲得腸道微生物基因、物種和功能信息，此方法廣泛應(yīng)用于腸道菌群功能挖掘以及菌群相關(guān)疾病發(fā)生機(jī)制或藥物作用機(jī)制的研究等，但費用較高，覆蓋更復(fù)雜生命集合體的部分不多.

我們推薦使用微生物學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)和多組學(xué)聯(lián)合的方式分別針對菌群的種類、多樣性變化規(guī)律、菌群代謝產(chǎn)物以及宿主代謝產(chǎn)物等多種指標(biāo)精心比較分析，方可對腸道微生物與宿主生理和病理相關(guān)性以及作用機(jī)制方面，有一個較為全面的研究和認(rèn)識.研究調(diào)節(jié)人體微生物組，尤其是腸道菌群與宿主間相互作用的關(guān)鍵菌株，了解其作用分子機(jī)制，對于合理調(diào)節(jié)和利用微生物群對提高人類健康品質(zhì)是有益的.傳統(tǒng)的基于分類學(xué)的分析方法忽略了菌株的特殊功能及它們之間的差異.通過飲食干預(yù)的縱向樣品的宏基因組測序，組裝出高質(zhì)量的草圖基因組，從而可對人類腸道微生物群的主要成員進(jìn)行菌株水平的分析.為探究改變飲食的腸道生態(tài)系統(tǒng)，并確定特定菌株，多種互補(bǔ)的方法很有必要.通過對宿主和腸道菌群中的關(guān)鍵基因進(jìn)行遺傳操作，以闡明細(xì)菌-宿主互作中的分子機(jī)制，是菌群-宿主功能相關(guān)性研究的重要思路之一.

盡管目前國內(nèi)外研究腸道菌群與人體健康的論文達(dá)數(shù)萬篇，然而兩者之間內(nèi)在關(guān)聯(lián)分子機(jī)制尚有待更深入展開.將菌群和宿主的共生互利關(guān)系看作為一種互惠共贏的命運共同體關(guān)系更為合理.腸道菌群結(jié)構(gòu)和微生態(tài)紊亂如何引發(fā)疾病，疾病又反過來引起腸道菌群的變化的特征和機(jī)制尚不完全明晰.這就要求我們今后應(yīng)該通過更加精細(xì)地、采集大樣本人群、更廣的年齡范圍以及基于大數(shù)據(jù)分析技術(shù)等，開展分子機(jī)制的縱向和橫向基礎(chǔ)和應(yīng)用研究，闡明相關(guān)分子機(jī)制，最終才能找到適合個性化干預(yù)和調(diào)控的對策，以求達(dá)到人與腸道菌群作為“命運共同體”之和諧共處、共存共榮的目的.通過了合理的飲食調(diào)控，加之適當(dāng)?shù)囊嫔鸵嫔氖褂?，維持健康的腸道菌群生態(tài)平衡，才是今后個性化維持健康、防治疾病的有效手段.

此外，我們需要考慮的另一個問題是，為什么有些腸道微生物在數(shù)以萬億計的同類中能夠成為主導(dǎo)，并對宿主產(chǎn)生重大影響？是什么讓一些微生物一起工作，形成一個大的互惠共贏的生態(tài)系統(tǒng)？它們之間的關(guān)系是什么？更多了解腸道生態(tài)系統(tǒng)的動態(tài)變化和確定菌群生態(tài)學(xué)的關(guān)鍵驅(qū)動因素，對于制定針對腸道微生物的干預(yù)策略至關(guān)重要.

飲食是影響腸道微生物的基礎(chǔ)，可有效改變微生物的結(jié)構(gòu)和長期穩(wěn)定性.明確“一方水土養(yǎng)一方人”與腸道菌群相關(guān)性之科學(xué)機(jī)制，很有意義.另外，也應(yīng)該揭示腸道菌群性別差異與免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、腸-腦軸等重要系統(tǒng)相互作用的分子機(jī)制.這些研究的應(yīng)用領(lǐng)域包括對于男女在對肥胖、糖尿病、老年癡呆癥、自閉癥、抑郁癥以及諸多自身免疫性疾病等疾病易感性方面差異做出機(jī)制性解釋，并基于這些差異優(yōu)化診治和預(yù)防措施.值得重視的是，菌群與人體這些調(diào)節(jié)系統(tǒng)是雙向互作的關(guān)系，構(gòu)成了復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò).腸道菌群更是影響了腸-人體重要器官軸的功能互作.進(jìn)一步的深入研究可望明確哪些菌群及其與宿主共代謝物和它們?nèi)绾闻c宿主各生理系統(tǒng)功能間的互作分子機(jī)制.