姜 蕾，劉希曦，王 琪，王璐璐，曹永彤中日友好醫(yī)院 輸血科，北京 100029

輸血是肺移植手術重要治療措施之一，其發(fā)生率因移植機構、移植指征、術式選擇、受體并發(fā)癥等情況而有所不同[1-2]。肺移植患者術中輸血量過多可能會引起輸血相關性肺損傷，進而導致受者術后死亡率升高[3]。另有文獻報道術中血液制品的輸注可能與移植手術死亡率相關[4]。此類相關研究很少，我們?nèi)匀蝗狈﹃P于輸血對患者預后影響的明確數(shù)據(jù)。因此我們針對輸血相關因素，對我院194例肺移植病例進行回顧性分析，探討肺移植術中血液制品輸注的危險因素及其對受者預后的影響，以供臨床參考。

資料和方法

1 資料 2017年3月- 2019年6月我院共完成肺移植204例，其中資料完整者194例，包括男性171例，女性23例，年齡6～76(58.0 ± 11.3)歲。原發(fā)病包括特發(fā)性肺纖維化(118例)、慢性阻塞性肺疾病(25例)、結締組織病相關間質(zhì)性肺疾病(18例)、支氣管擴張(10例)、特發(fā)性肺動脈高壓(5例)、外源性過敏性肺泡炎(5例)、肺塵埃沉著病(塵肺病，3例)、肺纖維化合并肺氣腫綜合征(3例)、閉塞性細支氣管炎(2例)、慢性肺移植物失功(1例)、特發(fā)性胸膜肺彈力纖維增生癥(1例)、肺淋巴管平滑肌瘤病(1例)、多肌炎( 1例)。130例接受單肺移植，64例接受雙肺移植。

2 分組與輸血原則 根據(jù)術中輸血情況將194例受者分為輸血組(65例)和非輸血組(129例)，所有受者手術均由同一手術及麻醉團隊完成，循環(huán)支持由手術及麻醉科醫(yī)師共同決定。一般輸血指征：出血量 ＞ 20%血容量或血紅蛋白(hemoglobin，Hb) ＜ 80 g/L；對合并有嚴重系統(tǒng)疾病 (肺氣腫、缺血性心臟病)的患者，Hb ＜ 100 g/L時輸注紅細胞懸液；凝血酶原時間(prothrombin time，PT)或活化部分凝血活酶時間(activated prothrombin time，APTT)高于正常1.5倍時輸注血漿，血小板計數(shù) ＜5 0 × 109/L時輸注單采血小板。

3 研究方法 比較兩組受者的臨床資料。術前資料包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、抗凝、血紅蛋白、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、國際標準化比值(international normalized ratio，INR)、纖維蛋白原定量、血小板計數(shù)、吸煙量以及原發(fā)病；術中資料包括手術方式、體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)使用情況(共145例患者使用，其中11例為術前放置延續(xù)至術中)、明顯胸腔粘連(游離時間大于10 min)、手術時間以及術中輸注的紅細胞、血漿及單采血小板量。分析肺移植受者術中輸血的危險因素及兩組受者的預后情況，包括術后30 d內(nèi)死亡率·、原發(fā)性移植物功能障礙(primary graft dysfunction，PGD) 3級的發(fā)生率 ，并繪制生存曲線，隨訪截至2020年6月30日。

4 統(tǒng)計學分析 采用Stata 14.0軟件進行統(tǒng)計處理。符合正態(tài)分布的計量資料以± s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以Md(IQR)表示，組間比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗。計數(shù)資料采用Pearson χ2檢驗或Fisher精確檢驗。術中輸血的危險因素采用多因素逐步logistic回歸分析。兩組受者術后生存情況采用Kaplan-Meier法分析并繪制生存曲線，組間比較采 用log-rank檢驗。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1 兩組一般及臨床資料的比較 輸血組男性58例，女性7例，年齡(57.3 ± 11.9)歲；非輸血組男性113例，女性16例，年齡(58.4 ± 11.0)歲。兩組性別、年齡差異均無統(tǒng)計學意義(P＞ 0.05)。兩組受者的術前抗凝治療、術前血紅蛋白量、術前凝血酶原時間、術前活化部分凝血活酶時間、術前INR、單雙肺手術比例、術中發(fā)現(xiàn)胸腔粘連例數(shù)、手術時間、各成分輸血量占比的差異均有統(tǒng)計學意義(P＜ 0.05)，性別、年齡等其他指標差異 無統(tǒng)計學意義(P＞ 0.05)。見表1。

2 輸血的關聯(lián)因素分析 建立非條件logistic回歸模型，以本研究資料為樣本，以輸血狀況(是否需要輸血)為應變量，賦值1=輸血，0=否。以前述單因素分析(表1)中P＜ 0.10的指標/因素為自變量。為提高統(tǒng)計效率并使回歸結果清晰，將部分連續(xù)數(shù)值自變量按兩組總均值進行分段(分層)，轉(zhuǎn)化成兩分類變量。各變量賦值見表2?；貧w過程采用逐步后退法，以進行自變量的選擇和剔除，設定α剔除=0.10，α入選=0.05?；貧w結果：術前抗凝治療、術前INR高、術中發(fā)現(xiàn)胸腔粘連、術前血紅蛋白低及手術時間長與輸血呈顯著關聯(lián)(P＜0 .05)。見表2。

表1 兩組肺移植患者臨床特性資料比較Tab. 1 Comparison of clinical characteristics between the two groups

表2 肺移植患者術中輸血危險因素分析的logistic回歸結果Tab. 2 Logistic regression analysis on factors associated with blood transfusion during lung transplantation

3 兩組預后分析 末次隨訪時間為2020年6月30日，中位隨訪時間為66周。輸血組的術后生存劣于非輸血組(P=0.04)，術后30 d內(nèi)死亡率明顯高于非輸血組(32.3% vs 14.7%，P＜ 0.01)，PGD 3級發(fā)生率明顯高于非輸血組(26.2% vs 10.9%，P=0.01)。兩組受者肺移植術后的生存曲線見圖1。

圖1 兩組受者肺移植術后的生存曲線Fig.1 Survival curves of the two groups after lung transplantation

討 論

同種異體紅細胞輸注是當前最重要的應對術中急性失血及嚴重貧血的治療措施，合理輸注紅細胞具有增加血液攜氧能力、改善組織代謝的作用。2017年3月- 2019年6月我院肺移植中心肺移植手術輸血率為33.5%，評估輸血的危險因素及預后有助于臨床術前制定更加科學的備血/輸血策略，利于為患者爭取最佳預后。在目前國內(nèi)臨床用血資源緊缺的大環(huán)境下，術中預輸血量可能也需要作為術前評估的重要指標之一。

本研究結果顯示術前應用抗凝藥會增加術中輸血可能性。除了抗凝藥增加出血風險的常規(guī)原因外，由于供肺獲取的不確定性以及疾病的緊迫性，抗凝藥可能不能很好地遵循原則停用，導致出血風險進一步增加。INR是評價凝血功能的重要指標，術前為抗凝或其他凝血功能異常出現(xiàn)INR升高也會增加出血風險。對于這一類患者，臨床醫(yī)生術前備血應更積極，術中止血應更小心，凝血因子及血漿的應用也應更積極。

肺移植手術患者普遍肺功能較差，體外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)目前廣泛應用于整個移植周期。國外的大部分中心ECMO使用率為30%～50%[1,5]。而本研究中ECMO的使用率達到74.7%(共145例，其中術前11例，術中134例)，這與國內(nèi)患者通常年齡偏大、基礎條件差、高危因素多、很多患者直到瀕死狀態(tài)才尋求手術有關[6]。Pettenuzzo等[5]和Aubron等[7]的研究顯示ECMO的使用增加了輸血風險，但我們的研究未顯示使用ECMO增加輸血的風險，這與我們的ECMO使用率相對較高且術中抗凝藥物的使用更慎重有關。ECMO作為一項重要的體外生命支持技術，其首要的并發(fā)癥就是出血，累積發(fā)生率高達 33.7%[8]。但要注意抗凝藥物的使用也可降低其對輸血的影響[9]。

雖然雙肺手術在輸血組占比更高，但多因素分析表明單雙肺手術方式并非術中輸血的獨立危險因素，手術時間及胸膜粘連為獨立危險因素。手術時間可以一定程度反映手術的復雜度，肺門處理困難、術中循環(huán)不穩(wěn)、關胸前止血時間長、需要額外修補等因素均可以導致手術時間延長。其中胸腔內(nèi)粘連甚至密閉胸的存在大大增加了切除病肺的難度和胸壁創(chuàng)面止血的難度，并可能引起術后的持續(xù)滲血[10]。為了補充血容量及提高血液攜氧能力，則可能需要輸注異體血。

國際心肺移植協(xié)會2017年報告全球已完成肺移植54 253例，2009 - 2015年的肺移植患者術后1年、5年存活率分別為84%和57%[11]。我國目前肺移植數(shù)量每年達到400例以上，且呈逐年增多趨勢。文獻報道我國肺移植術后30 d內(nèi)死亡率為5.8%～17.4%，術后1年存活率為65%～89%[12-14]。本研究中，30 d內(nèi)死亡率為20.6%，1年生存率為63.3%。術中輸血組的30 d內(nèi)死亡率高于非輸血組，總生存低于非輸血組，這與Weber等[15]的報道結果一致。輸血意味著相對較大量的失血，可能導致血流動力學不穩(wěn)定并可能由于輸入血液制品引起輸血相關并發(fā)癥，如輸血相關的急性肺損傷(TRALI)、循環(huán)超負荷(TACO)、肺炎、膿毒癥等[16]。即使使用去白細胞的血液制品，仍然會對免疫抑制的肺移植患者有影響。Gajic等[17]的結果表明，8%的輸血危重患者在輸血后6 h內(nèi)發(fā)生急性肺損傷。血小板輸注已被發(fā)現(xiàn)與人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)抗體的發(fā)生存在明顯關聯(lián)，而HLA抗體的發(fā)生會影響急性和慢性排斥反應的發(fā)生率，進而影響術后生存[18-19]。血小板活化還會導致血管活性和炎癥介質(zhì)的釋放，參與缺血再灌注后同種肺移植的早期炎癥過程[20]。此外，在所有血液制品中，血小板最有可能被細菌或病毒污染，也可能導致免疫抑制受者的早期發(fā)病率或死亡率增加[21]。

PGD是一種即刻發(fā)生在移植后的嚴重肺損傷，由國際心臟和肺移植學會定義為移植后72 h內(nèi)出現(xiàn)肺水腫和PaO2(氧分壓)/FiO2(吸入氧濃度)比值降低。移植后PGD的發(fā)生率為10% ~30%，是移植后早期死亡率和ICU住院時間增加、機械通氣時間延長等的主要原因[22]。輸注血液制品引起PGD增加的原因可能是增加了病毒和細菌感染概率，激活炎癥和凝血途徑，發(fā)生與輸入紅細胞(red blood cell，RBC)相關的免疫反應[23]。Diamond等[24]的研究結果表明，由于輸血而增加的晚期糖化終產(chǎn)物可溶性受體(肺上皮損傷標志物)與肺移植受者的PGD明顯相關。多項研究表明，術中大量紅細胞輸注與PGD相關，是PGD的獨立危險因素[25-26]。本研究中，術中輸血組3級PGD發(fā)生率明顯高于非輸血組，這與Avtaar Singh等[27]的研究一致，因此有術中輸血發(fā)生時需要重點關注PGD的防治。

我們的研究具有一定的局限性。首先本研究系回顧性、單中心研究，受制于樣本量有限，納入因素可能不夠全面，在輸血策略以及分組方面無法嚴格匹配，有時是否輸血也會受供血情況的影響；其次隨訪時間較短，對于遠期預后仍缺乏觀察數(shù)據(jù)。

總之，肺移植術中輸血可能影響短期及中期預后。術前抗凝、INR值高、術前血紅蛋白低、手術時間長、胸腔粘連是輸血的危險因素，對于有危險因素的患者臨床需要更加慎重進行手術，更加合理地進行血液準備，著重輸血、出血相關并發(fā)癥的防治。臨床醫(yī)師應根據(jù)患者疾病嚴重程度，移植前的出凝血、血常規(guī)等檢查結果及供肺的綜合情況，對患者移植中出血量和輸血量進行綜合評估，從而更合理有效地進行備血。同時不斷改良手術方式和熟練手術操作，減少失血量，節(jié)約用血。輸血科也應充分合理調(diào)配血液資源，有力保障移植的術中用血，保障患者手術安全。