張蘩，肖建平，原麗容

1.福建中醫(yī)藥大學附屬康復醫(yī)院藥學部臨床藥學室，福建福州 350003；2.福建省康復技術(shù)重點實驗室，福建福州 350003

近20年來，伴隨著我國經(jīng)濟騰飛，國民生活質(zhì)量有了大幅提高，但代謝性疾病患病率也明顯攀升。糖尿病患病率從2002年的4.5%到2010年的9.7%，再到2017年的10.4%，數(shù)據(jù)觸目驚心[1]。糖尿病人群中T2DM占90%以上，傳統(tǒng)的口服藥物有5種，其中二甲雙胍當仁不讓地起著基石作用；磺脲類和格列奈類藥物容易發(fā)生低血糖；TZD則面臨心力衰竭風險，這與其水腫的不良反應(yīng)相關(guān)；α-糖苷酶抑制劑作為經(jīng)典的降低餐后血糖的藥物，有較明顯的胃腸道反應(yīng)。DPP-4i是近年來發(fā)現(xiàn)的治療T2DM的新藥，其主要通過抑制DPP-4而減少GLP-1的失活，GLP-1隨著體內(nèi)葡萄糖濃度增加而增加體內(nèi)胰島素分泌，并抑制胰高糖素。此類藥單獨使用不增加低血糖風險、不增加或減少體質(zhì)量、心血管安全性佳[2-3]；療效不亞于磺脲類和α-糖苷酶抑制劑，是一種優(yōu)良的治療T2DM的新藥。而同是治療T2DM的新藥SGLT-2則有無法規(guī)避的尿路感染的不良反應(yīng)。該院藥物實際臨床使用的DPP-4i多為沙格列汀和利格列汀，該研究選取該院2019年9月—2020年10月收治的T2DM老年患者80例進行回顧性分析，對比兩者分別聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院收治的T2DM老年患者80例進行回顧性分析。納入標準：符合WHO對2型糖尿病的診斷標準。排除標準：①存在藥物禁忌證患者；②合并嚴重心、肝、腎疾病的患者；③重度和失能性關(guān)節(jié)痛的患者；④有急、慢性胰腺炎病史的患者；⑤患有甲狀腺、垂體、腎上腺、下丘腦及其他可能影響血糖的內(nèi)分泌疾病的患者。按照用藥方案的不同進行分組，對照組40例，觀察組40例。其中對照組女18例，男22例；年齡67～77歲，平均（71.40±2.98）歲。觀察組女19例，男21例；年齡68～76歲，平均（71.63±2.74）歲。兩組患者一般資料對比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。該研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及家屬對研究內(nèi)容知情同意。

1.2 方法

對照組治療方案為二甲雙胍片聯(lián)合沙格列汀治療（國藥準字J20160069），5 mg/次，1次/d。觀察組治療方案為二甲雙胍片聯(lián)合利格列汀治療（國藥準字J20171087），5 mg/次，1次/d。兩組患者使用二甲雙胍 （國藥準字H20023370）根據(jù)病情不同使用劑量在0.25～2 g/d。兩組均治療12周。在此期間，根據(jù)患者的實際病情同時對其他基礎(chǔ)疾病進行藥物治療。

1.3 觀察指標

①血糖水平，包括空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）水平；②血糖波動水平，計算并比較血糖水平的標準差（SDBG，1 d內(nèi)多點血糖的標準差）、餐后血糖波動幅度（PPGE，三餐后2 h的血糖與其相應(yīng)餐前血糖差值絕對值的平均值）和最大血糖波動幅度（LAGE，1 d內(nèi)最大和最小血糖值之差），因未進行動態(tài)血糖檢測，故未采用平均血糖波動幅度(MAGE)和日間血糖平均絕對差(MODD)；③血脂水平，包括膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。④不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料采用（±s）表示，進行t檢驗；計數(shù)資料采[n(%)]表示，進行χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血糖水平比較

治療后，觀察組FPG降低比對照組更顯著，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；對照組2 hPG和HbA1c降低比觀察組更顯著，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后血糖水平比較（±s）

表1 兩組治療前后血糖水平比較（±s）

組別對照組（n=40）觀察組（n=40）t值P值FPG（mmol/L）治療前 治療后2 hPG（mmol/L）治療前 治療后7.50±0.94 7.10±1.32 1.561 0.123 6.76±0.69 6.26±1.03 2.551 0.013 9.42±1.37 10.06±1.52-1.978 0.052 7.82±0.43 8.40±0.66-4.657＜0.001 HbA1c（%）治療前 治療后7.02±0.69 6.94±0.71 0.511 0.611 6.14±0.61 6.47±0.50-2.646 0.010

2.2 兩組治療前后血糖波動比較

治療后，對照組和觀察組SDBG對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；但對照組PPGE和LAGE改善程度高于觀察組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血糖波動比較[(±s),mmol/L]

表2 兩組治療前后血糖波動比較[(±s),mmol/L]

組別對照組（n=40）觀察組（n=40）t值P值SDBG治療前 治療后2.57±0.61 2.77±0.36-1.786 0.078 1.68±0.71 1.62±0.66 0.392 0.697 PPGE治療前 治療后2.97±0.40 3.55±2.56-1.416 0.161 2.40±0.71 3.43±3.11-2.042 0.045 LAGE治療前 治療后3.92±2.22 4.62±1.17-1.764 0.082 2.75±2.34 3.98±2.50-2.272 0.026

2.3 兩組治療前后血脂水平比較

治療后，對照組和觀察組血脂水平TCH、HDL-C數(shù)據(jù)對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；但觀察組TG和LDL-C改善程度高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后血脂水平比較[(±s),mmol/L]

表3 兩組治療前后血脂水平比較[(±s),mmol/L]

組別對照組（n=40）觀察組（n=40）t值P值TG治療前 治療后2.60±0.52 2.54±1.52 0.236 0.814 2.74±0.74 2.09±0.72 3.982＜0.001 TCH治療前 治療后HDL-C治療前 治療后3.09±1.04 3.50±1.06-1.746 0.085 2.99±0.98 2.77±0.11 1.411 0.162 0.90±0.26 1.01±0.24-1.966 0.053 0.96±0.31 1.06±0.27-1.539 0.128 LDL-C治療前 治療后2.11±1.04 2.01±0.84 0.473 0.638 1.92±0.72 1.41±0.26 4.214＜0.001

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比

觀察組不良反應(yīng)總例數(shù)顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

腸促胰素類藥物是目前較新的降糖藥物，主要包括GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑。前者只能皮下注射且價格較高，后者為口服劑型且價格適中，故受到醫(yī)生和患者的青睞。口服DPP-4i不受進食影響，其在1天當中任何時間服用，并且服藥頻次僅為1次/d。特別是對比格列奈類藥物須在餐前即刻服用、α-糖苷酶抑制劑餐前或第一口食物同服并且1 d多次的服用方法，DPP-4i在保證療效的同時大大簡便了服藥方法，這對于提高患者的用藥依從性，提高治療率和控制率都有積極意義。

近年來該院常用DPP-4i，收到了不錯的臨床效果，此類藥品不再局限于胰島β細胞，而是將視野開闊到包括胰島α細胞在內(nèi)[4-6]，這使得DPP-4i的降糖效果與體內(nèi)葡萄糖水平成正相關(guān)，是葡萄糖濃度依賴型的，這使得臨床上使用該類藥物很少帶來低血糖的不良反應(yīng)，不論空腹或進食后都能有效并且平和地穩(wěn)定血糖，從而降低過高的血糖波動，這也能避免血管內(nèi)皮損傷[7-8]，從而帶來心血管方面的益處[9-10]。糖化血紅蛋白(HbA1c)雖然能反應(yīng)患者在此前3個月內(nèi)血糖水平的整體情況，但其也有其致命傷，即無法反映患者血糖波動程度。血糖波動程度是多維度的，其范疇包括同1天內(nèi)空腹和餐后的血糖波動、不同天內(nèi)各狀態(tài)下血糖的波動等。血糖波動程度評估的指標包括SDBG、PPGE和LAGE[11]。

另外，研究在收集患者FPG、2 hPG時，雖然2型糖尿病患者空腹血糖目標值為4.4～7 mmol/L，非空腹血糖目標值為10.0 mmol/L以下，但按照《中國2型糖尿病防治指南2020年版》這些目標值在臨床中也是結(jié)合實際情況而有所調(diào)整，該文中選用患者皆為＞65歲的老年人，故上述指標可適當放寬。

代謝性疾病并不是單獨存在的，血糖控制的不佳導致T2DM患者脂質(zhì)代謝紊亂[12-14]，33.9%的2型糖尿病患者合并心血管疾病，其中更有94.9%患者患有動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)[15]，故血糖控制對血脂有一定改善作用。

同是DPP-4i，利格列汀對DPP-4的選擇性比沙格列汀高了兩個數(shù)量級，并且穩(wěn)態(tài)時的峰濃度和藥時曲線下面積等數(shù)據(jù)均高于沙格列汀。利格列汀的半衰期也遠大于沙格列汀，盡管相關(guān)資料表明利格列汀在療效與藥代動力學之間達到的平衡優(yōu)于沙格列汀[16]，但該次研究結(jié)果表明，沙格列汀和利格列汀比較，在治療老年T2DM患者12周后，在血糖水平2 hPG、HbA1c，血糖波動水平PPGE、LAGE上沙格列汀更優(yōu)，而在空腹血糖FPG和血脂水平TG、LDL-C上利格列汀表現(xiàn)更優(yōu)。這種各有千秋的局面期待更大樣本的研究，該研究血糖以及血糖波動值均為人工多次采樣，若有條件進行動態(tài)血糖監(jiān)測（CGM）更佳。

從臨床應(yīng)用來看，沙格列汀與利格列汀相比，利格列汀對于肝腎功能更加寬容，在肝功能或腎功能不全時無需調(diào)整劑量。沙格列汀主要經(jīng)CYP3A4/5代謝，而利格列汀則與CYP3A4相關(guān)，換言之影響二者的藥物有所不同，沙格列汀受影響的藥物更多，臨床上可根據(jù)具體情況做出選擇。FDA2014年根據(jù)SAVOR－TIMI53臨床試驗發(fā)布了沙格列汀增加心力衰竭風險的安全警告。對此結(jié)論有些人報有不同看法，認為沙格列汀增加心力衰竭風險與沙格列汀的用藥劑量有關(guān)[17]，董莉等[18]通過臨床研究甚至得出了相反的結(jié)論，認為沙格列汀對糖尿病合并冠心病的患者可以提高心功能。而利格列汀則未收到增加心力衰竭風險的警告。降糖藥物種類繁多，臨床上患者在使用二甲雙胍聯(lián)合DPP-4i后還可進一步增加降糖藥的種類，故在選擇沙格列汀與利格列汀時應(yīng)更多基于患者特點和藥物相互作用等因素，而非單單考慮降糖能力的差別。

綜上所述，利格列汀在改善老年T2DM患者血脂方面優(yōu)于沙格列??；沙格列汀在改善老年T2DM患者血糖及血糖波動方面大體優(yōu)于利格列??；不良反應(yīng)發(fā)生率利格列汀比沙格列汀低。