岳棟，鄭苗

1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院泌尿外科，山東濟(jì)寧 272000；2.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院手術(shù)室，山東濟(jì)寧 272000

膀胱腫瘤是泌尿外科最常見(jiàn)的腫瘤，2018年全球報(bào)告了549 393例新發(fā)病例[1]。根據(jù)WHO2016年病理分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，膀胱腫瘤分為乳頭狀瘤、低度惡性潛能乳頭狀瘤、低級(jí)別尿路上皮癌、高級(jí)別尿路上皮癌[2]。大約25%的尿路上皮癌被診斷為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(MIBC)，預(yù)后較差[3]。高級(jí)別尿路上皮癌的治療方式為經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切（TURBT）+放療+化療的三聯(lián)療法或根治性全膀胱切除聯(lián)合化療，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[4]。膀胱鏡檢查對(duì)于膀胱腫瘤的診斷、治療方式的選擇以及復(fù)查非常重要，但是膀胱鏡檢查的診斷準(zhǔn)確性因醫(yī)生的技能和經(jīng)驗(yàn)而有所不同，因此帶有一定的主觀性[5]。

當(dāng)前人工智能在計(jì)算機(jī)領(lǐng)域發(fā)展迅速，人工智能的核心是以卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(CNN)為代表的深度學(xué)習(xí)，雖然利用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行影像診斷已越來(lái)越多的應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，但其在泌尿外科內(nèi)鏡下影像診斷領(lǐng)域的應(yīng)用尚處于起步階段[6-7]。

該研究收集了濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院2019年4月—2020年4月收治的138例患者的713張圖像構(gòu)建深度學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)集，通過(guò)卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型對(duì)膀胱鏡圖像訓(xùn)練，從而提高了膀胱腫瘤病理分級(jí)圖像識(shí)別能力，有助于提升膀胱鏡檢查的客觀性，為下一步手術(shù)治療方式的選擇提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 標(biāo)本來(lái)源

138例膀胱腫瘤標(biāo)本來(lái)源于濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院門診膀胱鏡檢查患者，其中男性113例，女性25例；年齡25～89歲，平均64.2歲。按膀胱腫瘤病理分級(jí)：乳頭狀瘤組34例，132張圖像；低度惡性潛能乳頭狀瘤組11例，66張圖像；低級(jí)別尿路上皮癌組36例，192張圖像；高級(jí)別尿路上皮癌組57例，323張圖像。9例行膀胱全切，1例行膀胱部分切除術(shù)，其余患者行膀胱腫瘤電切術(shù)。標(biāo)本取活檢后，用10%福爾馬林固定后送至該院病理科行石蠟切片及免疫組化診斷。

1.2 圖像預(yù)處理

根據(jù)病理結(jié)果將膀胱腫瘤圖像數(shù)據(jù)集分成4組文件夾進(jìn)行歸一化。處理過(guò)程使用python3.7.1，圖像設(shè)置：像素大小為100×100，格式為“jpg”。將圖像轉(zhuǎn)換成數(shù)組后根據(jù)文件名提取圖像標(biāo)簽：乳頭狀瘤圖像文件名前“0-”、低度惡性潛能乳頭狀瘤“1-”、低級(jí)別尿路上皮癌“2-”、高級(jí)別尿路上皮癌“3-”。

1.3 搭建卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

在python3.7.1通過(guò)Keras、TensorFlow構(gòu)建類似于VGG模型的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。包括輸入層、卷積層、池化層、全連接層、輸出層。引入代碼如下：from keras.utils import np_utils；from keras.models import Sequential；from keras.layers.core import Dense,Dropout,Activation,Flatten；from keras.optimizers import SGD,RMSprop,Adam；from keras.layers import Conv2D,MaxPooling2D。

1.4 訓(xùn)練數(shù)據(jù)集

基本參數(shù)如下：激活函數(shù)“ReLU”，輸出層激活函數(shù)“softmax”，優(yōu)化器算法采用“SGD”，損失函數(shù)“categorical_crossentropy”，指標(biāo)列表設(shè)置為metrics=['accuracy']，采用梯度下降法，迭代“Batch_Size=10”、“epochs=10”。

1.5 測(cè)試數(shù)據(jù)集

訓(xùn)練并保存權(quán)重文件，測(cè)試數(shù)據(jù)集結(jié)果以損失函數(shù)、準(zhǔn)確度顯示。

2 結(jié)果

2.1 不同病理分級(jí)膀胱腫瘤在膀胱鏡下的圖像特征

膀胱乳頭狀瘤或低度惡性潛能乳頭狀瘤多呈濾泡樣或水草樣，瘤體上無(wú)血流或血流很少，帶蒂、蒂窄；低級(jí)別尿路上皮癌呈葡萄樣，蒂較寬，血流較豐富；高級(jí)別尿路上皮癌呈乳頭樣或塊狀，瘤體表面常有壞死，一般無(wú)蒂，血流豐富，常有粗大血管與瘤體相連。見(jiàn)圖1。

圖1 A:乳頭狀瘤;B:低度惡性潛能乳頭狀瘤;C:低級(jí)別尿路上皮癌;D:高級(jí)別尿路上皮癌

2.2 歸一化后準(zhǔn)備進(jìn)入輸入層的圖像特征

將所有膀胱鏡圖像歸一化為計(jì)算機(jī)能夠識(shí)別的像素大小100×100，格式為“jpg”。見(jiàn)圖2。

2.3 構(gòu)建卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

搭建類似于VGG模型的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，圖像經(jīng)過(guò)卷積、池化、全連接層后輸出。見(jiàn)圖3。

圖3 將膀胱腫瘤圖像輸入類似于VGG模型的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

3 討論

膀胱腫瘤作為泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的腫瘤，從發(fā)病機(jī)制、診斷及治療上都是研究的熱點(diǎn)[8-11]。膀胱腫瘤治療方式大部分為外科手術(shù)，但是采用何種手術(shù)方式，最主要的決策依據(jù)就是膀胱鏡檢查結(jié)果，對(duì)于低級(jí)別尿路上皮癌或乳頭狀瘤考慮行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，高級(jí)別尿路上皮癌一般建議行新輔助化療聯(lián)合根治性膀胱切除術(shù)[12-13]。目前膀胱癌免疫治療尤其是以PD1/PDL1免疫檢查點(diǎn)抑制劑開(kāi)始應(yīng)用于臨床[14-15]。對(duì)于膀胱腫瘤，再行膀胱鏡檢查時(shí)有時(shí)因?yàn)榛顧z取的標(biāo)本表淺造成對(duì)惡性程度低估，電切后發(fā)現(xiàn)實(shí)際惡性程度較高，短期內(nèi)造成腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，給患者及臨床醫(yī)師帶來(lái)很大困擾。為了盡可能對(duì)膀胱腫瘤進(jìn)行病理分級(jí)準(zhǔn)確判斷，該研究中引入了卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，通過(guò)在570個(gè)膀胱腫瘤圖像訓(xùn)練數(shù)據(jù)集上進(jìn)行深度學(xué)習(xí)后進(jìn)行測(cè)試，正確識(shí)別膀胱腫瘤病理分級(jí)的準(zhǔn)確率49%，相比較日本筑波大學(xué)學(xué)者采用GoogLeNet卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型對(duì)腫瘤的良惡性進(jìn)行分類的結(jié)果并通過(guò)ROC曲線對(duì)采用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行效果評(píng)價(jià)，在測(cè)試數(shù)據(jù)集中的敏感性為89.7%，特異性為94.0%。造成這種情況的原因首先日本學(xué)者均采用最新型號(hào)奧林巴斯鏡頭，圖像清晰度明顯優(yōu)于該研究，其次該研究的測(cè)試結(jié)果不僅判斷膀胱腫瘤良惡性，還要對(duì)惡性程度分級(jí)，這就造成該研究的測(cè)試數(shù)據(jù)集準(zhǔn)確度低于國(guó)外同行。

2012年Krizhevsky等提出的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)AlexNet在ImageNet的訓(xùn)練集上取得了圖像分類的冠軍，使得卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)成為計(jì)算機(jī)視覺(jué)中的重點(diǎn)研究對(duì)象。2014年牛津大學(xué)提出VGG模型，獲得當(dāng)年ILSVRC (ImageNet large scale visual recognition challenge)競(jìng)賽的亞軍[16-17]。由于VGG模型在遷移學(xué)習(xí)及從圖像中提取CNN特征中的表現(xiàn)要優(yōu)于冠軍googLeNet，而且VGG模型采用3×3的小卷積核以及2×2的小池化核能夠?qū)Ｗ⒂谟?xùn)練特征本身，從而大大減少了計(jì)算時(shí)間和內(nèi)存需求。

卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域尤其是影像學(xué)方面廣泛應(yīng)用，其原因在于圖像數(shù)據(jù)集獲取相對(duì)便利，如臨床中大量使用的CT、MRI以及神經(jīng)成像和胸腹部成像均可建立數(shù)據(jù)集，最近有學(xué)者嘗試將卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型應(yīng)用于前列腺癌的診斷和放療部位的預(yù)測(cè)，取得良好的效果；國(guó)外有學(xué)者利用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型對(duì)胸部CT圖像進(jìn)行自動(dòng)分析，對(duì)肺炎進(jìn)行早期、快速診斷[18]；對(duì)于內(nèi)鏡診斷方面，日本有學(xué)者將CNN模型與67名胃鏡醫(yī)師對(duì)140例患者2 940張圖像進(jìn)行了診斷能力比較，發(fā)現(xiàn)CNN的敏感性為58.4%，特異性為87.3%，67名胃鏡檢查人員中，分別為31.9%、97.2%，CNN的敏感度明顯高于胃鏡醫(yī)師。

該研究的優(yōu)勢(shì)在于不僅能夠區(qū)分膀胱腫瘤良惡性，而且能夠?qū)盒猿潭冗M(jìn)行病理分級(jí)，有利于克服主觀因素，由于該研究的測(cè)試結(jié)果不僅判斷膀胱腫瘤良惡性，還要對(duì)惡性程度分級(jí)，所以造成該研究的測(cè)試數(shù)據(jù)集準(zhǔn)確度低于國(guó)外同行，但考慮到卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型預(yù)測(cè)結(jié)果快速，一般幾分鐘，而包含免疫組化的病理診斷需要3～5 d，這就為臨床醫(yī)師手術(shù)方案的選擇提供更早的決策，因此對(duì)指導(dǎo)臨床有很大意義。然而，這項(xiàng)研究有局限性：首先，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的訓(xùn)練數(shù)據(jù)集一般有百萬(wàn)級(jí)別的圖像供計(jì)算機(jī)訓(xùn)練識(shí)別，而該研究的訓(xùn)練樣本數(shù)少，而且膀胱鏡下如果出血或尿液混濁，成像質(zhì)量會(huì)受影響，建立的CNN模型可靠性較低，另外在該研究中，用于訓(xùn)練和測(cè)試數(shù)據(jù)集的只有靜態(tài)圖像，如果使用opencv采集視頻圖像可能更有利于提高CNN的診斷識(shí)別能力。該文下一步準(zhǔn)備擴(kuò)大樣本量，對(duì)膀胱鏡圖像采集盡量建立統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，提高圖像清晰度，減少計(jì)算機(jī)識(shí)別中的誤差，另外，該研究針對(duì)腎癌、腎盂癌等泌尿外科手術(shù)視頻圖像進(jìn)行研究，采用計(jì)算機(jī)視覺(jué)分析模式，以便更好地增強(qiáng)術(shù)者術(shù)中判斷識(shí)別能力，為術(shù)中臨床決策提供依據(jù)。

綜上所述，該研究為膀胱腫瘤提供了一種基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的診斷方法，對(duì)膀胱腫瘤病理分級(jí)具有一定的準(zhǔn)確性，為臨床治療方式的選擇提供依據(jù)。