鄭夢凝，張幫艷，吳丹，李玉彩，王霄，張翊玲，萬自芬

1.貴州省人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，貴州貴陽 550002；2.國家衛(wèi)生健康委員會肺臟免疫性疾病診治重點實驗室，貴州貴陽 550002

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）和慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）合并稱為重疊綜合征（overlap syndrome，OS）[1]。OSAHS臨床表現(xiàn)有夜間睡眠打鼾伴呼吸暫停和白天嗜睡，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)夜間猝死。OSAHS的病理特點為反復(fù)出現(xiàn)的間歇性缺氧和睡眠片段化，缺氧時可調(diào)控缺氧誘導(dǎo)因子激活、炎癥發(fā)生發(fā)展相關(guān)基因的表達。OS患者可能進一步加重缺氧，增加炎癥因子的表達及釋放，引起炎癥反應(yīng)與抗炎反應(yīng)的失衡，不僅增加心血管事件的風(fēng)險，特別是肺動脈高壓和心房顫動[2-3]，從而導(dǎo)致不良結(jié)果和死亡風(fēng)險增加，而且代謝性疾病、神經(jīng)認(rèn)知障礙以及交通事故的風(fēng)險顯著增加[4]。因此OSAHS是一種有潛在致死性的睡眠呼吸疾病。該研究通過收集該院2017年8月—2018年12月就診的OSAHS患者57例，OS患者22例，健康體檢者23名外周血，檢測其炎性因子白細(xì)胞介素（interlenkin，IL）-18、IL-33及抑炎因子IL-10水平，初探OS發(fā)病機制。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取就診于該院呼吸科、耳鼻喉科的患者。經(jīng)多導(dǎo)睡眠圖(polysomnagraphy，PSG)監(jiān)測確診OSAHS患者57例為研究對象，經(jīng)肺功能確診的OS組患者22例，該研究所選患者同意參與研究，并已經(jīng)過該院倫理委員會批準(zhǔn)。

OSAHS組納入標(biāo)準(zhǔn)：①詢問病史和進行相關(guān)檢查；②符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠學(xué)組制定的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》（2011年修訂版）[5]診斷依據(jù)和療效評定標(biāo)準(zhǔn)。

OS組納入標(biāo)準(zhǔn)：符合OSAHS診斷標(biāo)準(zhǔn)及有COPD病史或符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》（2013年修訂版）診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、危險因素接觸史、體征及實驗室檢查等資料，綜合分析確定。肺功能檢查吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC＜70%，除外其他疾病后可診斷慢阻肺。另選取同期體檢中心的健康成年人23名作為健康對照組。

排除標(biāo)準(zhǔn)：排除單純鼾癥、上氣道阻力綜合征、肥胖低通氣、發(fā)作性睡病、不寧腿綜合征和睡眠中周期性腿動，存在其他急慢性呼吸道疾病、心腦血管疾病、甲狀腺功能亢進或減低、急慢性肝炎、腫瘤、免疫系統(tǒng)等疾病。

1.2 方法

1.2.1 一般情況檢查 檢查前常規(guī)測量身高、體質(zhì)量，計算BMI，測量血壓，測生命征。記錄Epworth嗜睡量表。

1.2.2 PSG多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測 所有研究對象在睡眠狀態(tài)下連續(xù)監(jiān)測至少7 h以上，記錄患者AHI、LSaO2、腦電圖、眼電圖、胸腹運動、口鼻氣流、外周血氧飽和度、鼾聲等的監(jiān)測。所有監(jiān)測數(shù)據(jù)均自動存儲，次日早晨監(jiān)測結(jié)束取下儀器，通過人工檢查監(jiān)測數(shù)據(jù)并出具相關(guān)報告。

1.2.3 血液標(biāo)本采集與保存 所有研究對象于PSG多導(dǎo)睡眠監(jiān)測結(jié)束后次日凌晨抽空腹靜脈血2 mL，離心后用取上清液分裝、保存。ELISA檢測血清IL-10、IL-18、IL-33的水平。

1.3 統(tǒng)計方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料采用（±s）表示，進行t檢驗；計數(shù)資料采用[n(%)]表示，進行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組對象一般資料比較

對照組與OSAHS組、OS組的一般情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 3組研究對象一般資料比較

2.2 3組血清IL-18水平比較

OHAHS組患者血清IL-18水平較對照組明顯升高，OS組血清IL-18水平較單純OSAHS組比較明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表2

表2 3組研究對象血清IL-18水平比較[（±s）,ng/L]

表2 3組研究對象血清IL-18水平比較[（±s）,ng/L]

注：OSAHS組與對照組比較，＊P＜0.01；OS組與OSAHS組比較，＊#P＜0.01

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2.3 3組血清IL-33水平比較

與對照組比較，OSAHS組、OS組血清IL-33水平均升高，OS組與單純OSAHS組比較血清IL-33水平升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表3。

表3 3組研究對象血清IL-33水平比較[（±s）,ng/L]

表3 3組研究對象血清IL-33水平比較[（±s）,ng/L]

注：OSAHS組與對照組比較，＊P＜0.05；OS組與OSAHS組比較，＊＃P＜0.05

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2.4 3組血清IL-10水平比較

單純OSAHS組、OS組與對照組比較血清IL-10水平均降低，OS組與單純OSAHS組比較血清IL-10水平降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表4。

表4 3組研究對象血清IL-10水平比較[（±s）,ng/L]

表4 3組研究對象血清IL-10水平比較[（±s）,ng/L]

注：與對照組比較，＊P＜0.01；與OSAHS組比較，＊＃P＜0.01

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2.5 單純OSAHS組與OS組呼吸睡眠檢測指標(biāo)比較

與OSAHS組患者相比，OS組患者的AHI顯著升高，而最低SaO2顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者睡眠呼吸監(jiān)測指標(biāo)比較（±s）

表5 兩組患者睡眠呼吸監(jiān)測指標(biāo)比較（±s）

注：與OSAHS組比較，＊P＜0.05

2.6 OS組患者血清IL-18、IL-33、IL-10水平與AHI、最低SaO2的相關(guān)性分析

血清IL-18、IL-33、IL-10水平與AHI、最低SaO2均無相關(guān)性（P＞0.05）。

3 討論

由于上下氣道同時阻塞、通氣血流比例失調(diào)、呼吸肌疲勞等原因，OS患者更容易發(fā)生夜間反復(fù)的低氧血癥[6-7]。反復(fù)發(fā)生的低氧血癥可加重OSAHS和COPD的病情，兩者相互影響從而形成惡性循環(huán)[8-9]。但由于COPD癥狀通常較為明顯，因此OS患者臨床表現(xiàn)常常被COPD癥狀所掩蓋，從而容易忽視OSAHS的影響，延誤及時有效的治療，容易引起更多嚴(yán)重的并發(fā)癥，增加患者的病死率[10]。有學(xué)者報道，OS患者出現(xiàn)肺動脈高壓的時間較單純COPD患者的時間明顯縮短，OS患者出現(xiàn)心腦血管疾病的發(fā)生率較單純COPD或者單純OSAHS的發(fā)生率更高[11]。有研究報道，OSAHA組患者血清IL-6（90±12）ng/L、IL-8（64±8）ng/L、IL-18（81±9）ng/L較對照組IL-6（41±8）ng/L、IL-8（23±6）ng/L、IL-18（13±3）ng/L升高，提示OSAHS患者夜間的反復(fù)呼吸暫?？梢猿霈F(xiàn)組織缺氧，引起炎癥因子的激活。OSAHS患者血清IL-23及CRP濃度與AHI呈正相關(guān)（r=0.756、0.345，P＜0.05），證明血清IL-23及CRP水平 與OSAHS的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[12-13]。尚未有研究報道OS患者血清IL-10、IL-18、IL-33的關(guān)系。該研究發(fā)現(xiàn)，OS組與健康組及單純OSAHS組相比，血清IL-18（73.4±2.1）ng/L、IL-33（976.1±16.9）ng/L水平均升高，而血清IL-10（126.0±4.6）ng/L水平降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。該研究也比較了OS組與單純OSAHS組的睡眠呼吸監(jiān)測指標(biāo)，可以看到OS組AHI要明顯高于單純OSAHS組，而LSaO2要顯著低于單純OSAHS組（P＜0.01），提示OS組患者病情更趨嚴(yán)重。因此，該研究推測OSAHS和COPD之間有密切聯(lián)系的全身炎癥反應(yīng)。同樣，OS組的炎性因子IL-18、IL-33血清水平與AHI、最低SaO2的直線相關(guān)分析差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。所以，該研究推測在OS組患者中，評價患者病情的嚴(yán)重程度及出現(xiàn)并發(fā)癥的可能需拓寬我們的評級指標(biāo)，不僅僅只是AHI、最低SaO2，還需要其他能代表病情變化的相應(yīng)指標(biāo)，如炎癥因子IL-18、IL-33及抗炎因子IL-10。

炎癥反應(yīng)是機體內(nèi)炎性因子和抗炎因子之間平衡失調(diào)引起的一系列理化過程異常反應(yīng)[14-15]。有研究發(fā)現(xiàn)，OS在疾病發(fā)生的病理過程中，由于反復(fù)發(fā)生的低氧血癥，引發(fā)一系列下游細(xì)胞炎癥因子反應(yīng)，導(dǎo)致相關(guān)炎癥反應(yīng)的發(fā)生[16-17]。該研究顯示，OSAHS組患者與正常對照組，血清IL-18、IL-33水平均明顯升高，且隨著病情嚴(yán)重程度增高而越高；反之，OSAHS組患者組血清IL-10水平比正常對照組降低。IL-18是一種由單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的促炎癥因子，在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要的作用，尤其是可協(xié)同IL-12發(fā)揮作用[18]。IL-33在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用，其是一個能激活肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等產(chǎn)生Th2類細(xì)胞因子的多功能因子，Th2類細(xì)胞因子主要發(fā)揮體液免疫的作用[19-20]。IL-10是重要的抗炎因子，是多種細(xì)胞產(chǎn)生的一種多生物活性因子，可以抑制炎性因子IL-18等的合成和生物學(xué)活性的發(fā)揮，從而發(fā)揮抗炎作用[21-23]。該研究推測，IL-18、IL-33可能在OSAHS疾病過程中由于促炎癥反應(yīng)條件被激活，IL-10被抑制，通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)致一系列的炎癥反應(yīng)。

綜上所述，IL-18、IL-33與IL-10均參與了OS的炎癥反應(yīng)，IL-18、IL-33是促炎因子，IL-10是抑炎因子，因此，測定血清IL-18、IL-33與IL-10的水平在一定程度上可以反應(yīng)OS患者的病變嚴(yán)重程度，對患者使用呼吸機指征有更多依據(jù)可循。OSAHS與COPD之間存在顯著相關(guān)性,可能互為危險因素。OS患者的治療方法包括一般治療、藥物治療、氧療、無創(chuàng)氣道正壓通氣、手術(shù)治療等。拮抗IL-18、IL-33和提高IL-10可能為OS患者提供一種治療的新方法。