曾輝光，許沈南 (.普寧市梅塘鎮(zhèn)衛(wèi)生院，廣東 普寧 5534；.普寧市人民醫(yī)院，廣東 普寧 55300)

結(jié)直腸癌是指大腸上皮來源的癌癥，常見于結(jié)腸或直腸，結(jié)直腸癌的早期癥狀并不明顯，容易被忽略，大多患者在確診時(shí)多處于中晚期，常伴有癌癥的轉(zhuǎn)移，其中以腹膜轉(zhuǎn)移較為常見[1]。目前對(duì)于晚期結(jié)直腸癌(CRC)的治療主要通過放療、化療來盡可能縮小病灶，控制轉(zhuǎn)移，為手術(shù)根治性切除提供條件，但常規(guī)的靜脈化療由于受到血漿-腹膜屏障的影響而無法有效殺滅癌細(xì)胞，化療的效果不佳[2]。腹腔熱灌注化療(HIPEC)是一種通過腹腔灌注系統(tǒng)來將化療藥物注入腹腔的化療技術(shù)，能夠避開血漿-腹膜屏障提高腹腔內(nèi)的化療藥物濃度，對(duì)CRC的治療或許能夠起到更好的效果。為此將本研究HIPEC治療CRC的效果及對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物水平的影響報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1一般資料：選擇2019年5月～2020年5月我院收治的CRC患者72例隨機(jī)將其分為D組和H組各36例。D組男20例，女16例，年齡<75歲，平均年齡(56.89±10.66)歲，平均KPS評(píng)分(61.34±8.55)分，病變部位：結(jié)腸19例，直腸17例。H組男21例，女15例，年齡<75歲，平均年齡(58.15±11.06)歲，平均KPS評(píng)分(59.87±6.35)分，病變部位：結(jié)腸18例，直腸18例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)檢查確診為CRC，且伴有腹膜轉(zhuǎn)移;②KPS評(píng)分>60分，預(yù)計(jì)存活時(shí)間>3個(gè)月;③腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有感染、免疫系統(tǒng)疾病者;②聯(lián)合化療不耐受者。

1.2方法：兩組患者均進(jìn)行腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)治療，D組患者術(shù)后一個(gè)月進(jìn)行常規(guī)的靜脈化療，使用奧沙利鉑〔齊魯制藥(海南)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093168，0.1 g〕135 mg、亞葉酸鈣(廣東嶺南制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20013091)200 mg、氟尿嘧啶(海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051627，0.5 g)2 600 mg的FOLFOX方案進(jìn)行靜脈化療，連續(xù)化療6個(gè)療程。

H組患者術(shù)后在D組的基礎(chǔ)上進(jìn)行HIPEC，術(shù)后在腹腔鏡下于脾窩、肝隔交界處、兩側(cè)盆底上下交叉放置4根一次性灌注管，術(shù)后第2天使用BR-TRG-Ⅱ型體腔熱灌注治療系統(tǒng)進(jìn)行HIPEC。HIPEC治療前肌內(nèi)注射鹽酸異丙嗪注射液(武漢濱湖雙鶴藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H42020699，2 ml∶50 mg)25 mg、鹽酸哌替啶注射液(東北制藥集團(tuán)沈陽(yáng)第一制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H21022413，)25 mg、地西泮注射液(通化茂祥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H22022683，2 ml∶10 mg)10 mg。第一次灌注治療：0.9%氯化鈉注射液4000ml、順鉑(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021358，10 mg)60 mg；第二次灌注治療：0.9%氯化鈉注射液4 000 ml、氟尿嘧啶1 000 mg；第三次灌注治療：0.9%氯化鈉注射液4000ml、氟尿嘧啶1 500 mg。灌注速度400 ml/min，溫度43℃，灌注60 min。

1.3觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):觀察兩組的化療療效、血清腫瘤標(biāo)志物水平、炎性因子水平、免疫功能指標(biāo)、不良反應(yīng)情況。化療療效分為完全緩解(CR：腫瘤徹底消失，消失時(shí)間>1個(gè)月)、部分緩解(PR：腫瘤最大直徑×垂直直徑縮小>50%，縮小時(shí)間>1個(gè)月)、穩(wěn)定(SD：病變兩徑乘積縮小<50%，增大<25%，持續(xù)時(shí)間>1個(gè)月)、進(jìn)展(PD：病變兩徑乘積增大>25%)4個(gè)等級(jí)，有效率=(CR+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。血清腫瘤標(biāo)志物水平分別于治療前、后使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者的血清糖鏈抗原(CA19-9)、CA125、癌胚抗原(CEA)。炎性因子水平為白細(xì)胞介素-6(IL-6)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。免疫功能指標(biāo)分別于治療前、后使用流式細(xì)胞儀檢測(cè)患者的CD3+、CD4+、CD8+。

2 結(jié)果

2.1兩組患者化療效果對(duì)比:H組患者治療有效率66.67%高于D組患者的41.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組化療療效對(duì)比[例(%)]

2.2兩組患者治療前、后血清腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比：治療前兩組患者CA19-9、CA125、CEA比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后H組的CA19-9、CA125、CEA低于D組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比

2.3兩組患者治療前、后炎性因子水平對(duì)比:治療前兩組患者IL-6、CRP、TNF-α比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后H組的IL-6、CRP、TNF-α低于D組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后炎性因子水平對(duì)比

2.4兩組患者治療前、后免疫功能指標(biāo)對(duì)比:治療前兩組患者CD3+、CD4+、CD8+比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后H組患者CD3+、CD4+高于D組患者，CD8+低于D組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前、后免疫功能指標(biāo)對(duì)比

2.5兩組患者不良反應(yīng)情況對(duì)比:兩組患者發(fā)熱、肝腎功能異常、骨髓抑制、惡心嘔吐的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)情況對(duì)比[例(%)]

3 討論

CRC是臨床上常見的惡性腫瘤之一，早期癥狀并不明顯，容易被忽略，據(jù)統(tǒng)計(jì)CRC的發(fā)病率在惡性腫瘤中排第3位，死亡率排第4位，近年來隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，生活、飲食習(xí)慣的改變，我國(guó)的CRC患者明顯增加[3]。手術(shù)聯(lián)合化療是目前治療CRC的主要方法，腹膜轉(zhuǎn)移是CRC患者的常見轉(zhuǎn)移部位，常規(guī)的靜脈化療藥物在腹腔的濃度不高，無法有效殺滅腹腔內(nèi)游離的癌細(xì)胞，化療效果不佳。HIPEC是一種具有局部化療、熱療、灌洗作用的化療技術(shù)，能夠提高化療藥物在腹腔內(nèi)的濃度，對(duì)術(shù)后腹腔內(nèi)游離的癌細(xì)胞具有較好的殺傷作用[4]，HIPEC在CRC的治療中或許能夠起到更好的效果。

HIPEC通過持續(xù)性的灌注來維持腹腔內(nèi)化療藥物的濃度，提高藥物的抗腫瘤作用，同時(shí)還能夠減少藥物在血液中的累積，降低藥物的毒性。HIPEC通過恒溫系統(tǒng)來維持化療液的溫度處于43℃，惡性腫瘤細(xì)胞在43℃的環(huán)境下持續(xù)1 h，腫瘤細(xì)胞由于缺氧而發(fā)生不可逆的損傷，從而通過熱動(dòng)力效應(yīng)來起到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用[5]。

本研究中H組的有效率66.67%高于D組41.67%(P<0.05)，狄子楊等人的研究中觀察組治療總有效率67.6% 高于對(duì)照組40.5%(P<0.05)，本研究結(jié)果與狄子楊等人的研究結(jié)果[6]一致，說明HIPEC治療CRC的效果顯著，能夠提高化療效果。

CA19-9、CA125、CEA是惡性腫瘤中常見的標(biāo)志物，隨著腫瘤細(xì)胞的增殖分化而增加表達(dá)[7]。本研究中，治療后H組的CA19-9、CA125、CEA低于D組，說明HIPEC治療能夠降低CRC的血清腫瘤標(biāo)志物水平。分析原因：HIPEC能夠使化療液與腹腔內(nèi)的臟器、腹膜等可能存在游離癌細(xì)胞的組織及微小癌灶充分接觸，從而彌補(bǔ)靜脈化療的不足，同時(shí)在43℃的溫度下對(duì)癌細(xì)胞起到最佳的殺滅效果，從而有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、分化，起到降低血清腫瘤志物水平的作用[8]。

腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)產(chǎn)生的刺激使患者的機(jī)體發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致炎性因子的大量釋放[9]。本研究中治療后H組的IL-6、CRP、TNF-α低于D組，說明HIPEC治療能夠減少CRC患者體內(nèi)炎性因子的釋放?？赡茉颍篐IPEC的熱灌注對(duì)腹腔具有灌洗作用，能夠減少腹腔內(nèi)殘留的血性積液，避免引發(fā)感染，同時(shí)還能夠降低溫度對(duì)傷口的刺激，減輕機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，從而起到減少炎性因子釋放的作用[10]。

免疫功能對(duì)癌細(xì)胞的變異及擴(kuò)散具有重要的抑制作用，手術(shù)創(chuàng)傷及化療的不良反應(yīng)對(duì)患者的免疫功能具有一定的損傷。本研究中，治療后H組的CD3+、CD4+高于D組，CD8+低于D組，說明HIPEC治療能夠改善CRC患者的免疫功能。分析原因：HIPEC的熱效應(yīng)能夠提高癌細(xì)胞的抗原性，刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)，發(fā)揮免疫反應(yīng)，同時(shí)機(jī)體細(xì)胞在熱環(huán)境下能促進(jìn)熱休克蛋白的合成，提高熱休克蛋白參與的腫瘤免疫效應(yīng)，從而起到改善免疫功能的作用[11-12]。

綜上所述，HIPEC治療CRC的效果顯著，能夠提高化療效果，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，減少炎性因子的釋放，改善患者的免疫功能，值得應(yīng)用。