武文娟, 邵艷敏, 尹小君

河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院 1神經(jīng)內(nèi)科， 2全科醫(yī)學(xué)科(河南洛陽(yáng) 471003)

急性缺血性腦卒中是臨床常見(jiàn)腦血管疾病，腦動(dòng)脈閉塞是導(dǎo)致疾病發(fā)生的主要原因[1]。具有發(fā)病急、致死致殘率高等主要特點(diǎn)，發(fā)病人群與中老年人為主[2]。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，近年來(lái)，我國(guó)腦卒中發(fā)病率以每年9%的速度上升，其致殘率高達(dá)80%，并且發(fā)病人群呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)，成為全球各國(guó)致殘、致死性疾病。臨床數(shù)據(jù)顯示，急性缺血性腦卒中占腦卒中患者的70%～80%，頭昏目眩、惡心嘔吐為主要臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷，對(duì)患者生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[3-4]。目前臨床上對(duì)急性缺血性腦卒中主要以靜脈溶栓為主，通過(guò)開(kāi)通閉塞血管促進(jìn)血液流通，幫助神經(jīng)功能恢復(fù)。但臨床研究認(rèn)為，該治療方式受時(shí)間窗、再通率等因素影響，治療效果欠佳[5]。因此，探求更加有效的治療方法尤為重要。本文研究采用胞二磷膽堿聯(lián)合人尿激肽原酶對(duì)急性缺血性腦卒中進(jìn)行治療，旨在探究對(duì)急性缺血性腦卒中患者纖維蛋白原、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年4月至2020年4月在我院收治的急性缺血性腦卒中患者164例，根據(jù)數(shù)字分配法分為單藥治療組、聯(lián)合治療組，各82例。單藥治療組男47例，女35例，年齡44～67歲，平均(55.5±9.8)歲；聯(lián)合治療組男44例，女38例，年齡42～70歲，平均(56.1±11.8)歲。兩組患者病歷資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)中對(duì)急性缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病歷資料不全者；(2)顱腦外傷及感染者；(3)患有血液疾病者；(4)嚴(yán)重臟器器質(zhì)性疾病者；(5)癇性發(fā)作后出現(xiàn)神經(jīng)功能損害癥狀；(6)合并惡性腫瘤者；(7)對(duì)胞二磷膽堿、人尿激肽原酶過(guò)敏或不耐受者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 入院患者均給予抗血小板聚集、腦保護(hù)等常規(guī)治療。單藥治療組：給予人尿激肽原酶治療，將0.15 PNA人尿激肽原酶融入100 mL 0.9%氯化鈉注射液，1次/d，靜脈滴注。聯(lián)合治療組：給予人尿激肽原酶聯(lián)合胞二磷膽堿治療。胞二磷膽堿以0.5 g/次進(jìn)行靜脈滴注，1次/d。兩組均治療2周。人尿激肽原酶劑量與單藥治療組一致。治療中應(yīng)監(jiān)測(cè)患者血壓，并禁用ACEI類降壓藥物。

1.2.2 采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、hs-CRP、MMP-9水平進(jìn)行檢測(cè) 采集患者治療前后空腹靜脈血6 mL，3 000 r/min離心處理15 min，分離上清液，-70℃下待檢。常溫下標(biāo)記酶標(biāo)板，制備標(biāo)準(zhǔn)品，稀釋樣品，試劑盒每孔內(nèi)加入100 μL/孔待測(cè)血清、標(biāo)準(zhǔn)品，37℃恒溫箱內(nèi)濕育2 h，重復(fù)洗滌反應(yīng)板，按1∶100加入100 μL/孔內(nèi)抗體工作液，二次濕育45 min，洗滌反應(yīng)板，每孔內(nèi)加入NSE、NGF、IL-6、hs-CRP、MMP-9溶液100 μL/孔，濕育45 min，加入100 μL/孔終止液終止反應(yīng)。根據(jù)波長(zhǎng)計(jì)算水平。

1.2.3 對(duì)Hcy水平采用循環(huán)酶法進(jìn)行檢測(cè) 采用全自動(dòng)生活分析儀循環(huán)酶法對(duì)Hcy進(jìn)行檢測(cè)，使用配備儀器專用試劑。校準(zhǔn)液濃度0.0 μmol/L為1試劑，2試劑為28.0 μmol/L，質(zhì)控液濃度分別是7.5、12.0、29.0 μmol/L。選擇速率法、溫度為37℃，主、次波長(zhǎng)分別為340、405 nm。取血清樣本，1試劑加入200 μL，反應(yīng)600 s，2試劑加入20 μL，反應(yīng)180 s。兩點(diǎn)定標(biāo)法校準(zhǔn)。

1.2.4 采用散射比濁法對(duì)FIB水平進(jìn)行檢測(cè) 采用散射比濁法檢測(cè)炎癥因子FIB的水平，根據(jù)待檢驗(yàn)炎癥因子FIB中提取的血清樣品在凝固的過(guò)程中發(fā)生變化的散射光確定檢測(cè)，在光探檢測(cè)器為90°直角的單色光源中向血清樣本加凝血激活劑，在樣品凝塊的過(guò)程中，散射光的強(qiáng)度會(huì)慢慢增加，當(dāng)血清樣本完全凝固后，光探測(cè)器會(huì)發(fā)生變化，會(huì)送到檢測(cè)器上處理并且描出凝固曲線后檢測(cè)炎癥因子FIB的變化。

1.2.5 SF-36、NIHSS評(píng)分比較 以生活質(zhì)量評(píng)分(SF-36)[7]、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS評(píng)分)[8]評(píng)估患者生活質(zhì)量、神經(jīng)功能損傷程度。SF-36評(píng)分、NIHSS評(píng)分均與生活質(zhì)量、神經(jīng)功能受損程度呈正比。

1.2.6 治療有效率比較 按照顯效、有效、無(wú)效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估臨床療效。顯效：神經(jīng)功能損傷減少≥90%；有效：神經(jīng)功能損傷減少45%～60%；無(wú)效：神經(jīng)功能損傷降低未超過(guò)18%，甚至加重?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.2.7 不良反應(yīng)發(fā)生情況 對(duì)兩組患者治療過(guò)程中出現(xiàn)的吸入性肺炎、消化道出血、泌尿系統(tǒng)出血等不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并進(jìn)行組間比較。

2 結(jié)果

2.1 神經(jīng)因子水平比較 兩組患者治療前血清NSE、NGF水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，相比單藥治療組，聯(lián)合治療組血清NSE水平較低、NGF水平較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 血清NSE、NGF水平比較

2.2 血清Hcy、IL-6水平比較 兩組患者血清Hcy、IL-6水平治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，聯(lián)合治療組Hcy、IL-6水平低于單藥治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 血清Hcy、IL-6水平比較

2.3 血清FIB、hs-CRP、MMP-9水平比較 治療前，兩組患者血清FIB、hs-CRP、MMP-9水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，聯(lián)合治療組患者血清FIB、hs-CRP、MMP-9水平低于單藥治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 血清FIB、hs-CRP、MMP-9水平比較

2.4 SF-36評(píng)分、NIHSS評(píng)分比較 治療前，兩組患者SF-36評(píng)分、NIHSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與單藥治療組相比，治療后，聯(lián)合治療組SF-36評(píng)分升高、NIHSS評(píng)分降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 SF-36、NIHSS評(píng)分比較 分

2.5 治療效果比較 聯(lián)合治療組總有效率高于單藥治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=4.998,P=0.025)。見(jiàn)表5。

表5 臨床治療效果比較 例

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率略高于單藥治療組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=0.751，P=0.385)。見(jiàn)表6。

表6 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例

3 討論

急性缺血性腦卒中具有發(fā)病急、致殘率、致死率高等特點(diǎn)，威脅患者生命健康。中老年人作為主要發(fā)病人群，頭暈、惡性等為主要表現(xiàn)，語(yǔ)言、智力、肢體功能異常為主要癥狀[9-10]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，急性缺血性腦卒中趨于年輕化發(fā)展，且發(fā)病率逐年上升。相關(guān)研究顯示，腦梗死病理生理學(xué)基礎(chǔ)為早期癥狀發(fā)生時(shí)腦細(xì)胞因血液斷供導(dǎo)致代謝出現(xiàn)紊亂，造成腦細(xì)胞出現(xiàn)不可逆性損傷[11]。靜脈溶栓作為早期治療急性缺血性腦卒中的有效治療方法，受時(shí)間窗、再通率等因素影響，治療效果欠佳[12]。胞二磷膽堿作為腦卒中防治常見(jiàn)藥物，可提升細(xì)胞內(nèi)線粒體呼吸功能，攝氧量增加，腦血管張力得到改善，促進(jìn)血液循環(huán)，從而緩解缺氧、缺血癥狀。從健康男性尿液中提取的人尿激肽原酶是一種腦血管擴(kuò)張劑，對(duì)擴(kuò)張閉塞動(dòng)脈具有選擇性，能夠改善微循環(huán)，促進(jìn)新生血管生成，降低細(xì)胞凋亡，防止疾病進(jìn)展[13-14]。

作為特異性腦損傷標(biāo)志物，NSE是參與糖酵解關(guān)鍵酶，具有超強(qiáng)穩(wěn)定性、易檢測(cè)等特點(diǎn)。腦組織受到損傷時(shí)，NSE釋放增加，造成血管通透性增強(qiáng)，隨腦部循環(huán)進(jìn)入外周血。神經(jīng)細(xì)胞因子NGF通過(guò)與相應(yīng)受體結(jié)合，促進(jìn)神經(jīng)元凸起與軸突生長(zhǎng)，起到改善神經(jīng)功能的效果。NGF低表達(dá)表示神經(jīng)功能受損[15-16]。本研究結(jié)果顯示，采用胞二磷膽堿聯(lián)合人尿激肽原酶對(duì)急性缺血性腦卒中進(jìn)行治療，對(duì)改善神經(jīng)功能具有明顯作用。

大量研究表明，炎性反應(yīng)在急性缺血性腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展中對(duì)腦組織持續(xù)產(chǎn)生損傷，高表達(dá)炎性因子造成缺血腦組織神經(jīng)功能受損加重。高表達(dá)Hcy導(dǎo)致氧化自由基富集加劇的同時(shí)加劇對(duì)神經(jīng)纖維和浸潤(rùn)的損傷，最終對(duì)腦功能造成影響。相關(guān)研究表示，Hcy證實(shí)為急性缺血性腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，通過(guò)對(duì)Hcy水平進(jìn)行檢測(cè)對(duì)了解缺血性腦卒中的發(fā)生發(fā)展具有重要意義[17]。IL-6作為常見(jiàn)炎癥因子，在腦卒中的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。相關(guān)研究表明，IL-6在腦卒中患者血清中呈現(xiàn)異常高表達(dá)，產(chǎn)生破壞細(xì)胞因子，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷[18]。本文研究結(jié)果顯示，通過(guò)胞二磷膽堿聯(lián)合人尿激肽原酶對(duì)急性缺血性腦卒中進(jìn)行治療，血清Hcy、IL-6水平降低，說(shuō)明兩者聯(lián)合可以有效抑制炎癥反應(yīng)，降低機(jī)體炎癥反應(yīng)的發(fā)生。

FIB是一種Ⅱ類糖蛋白，屬于炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，對(duì)血液循環(huán)、血漿黏稠度具有重要影響。FIB含量越高，血漿黏稠度越高。相關(guān)研究表示，常見(jiàn)細(xì)胞炎性因子，F(xiàn)IB與多數(shù)急性缺血性腦血管疾病發(fā)生發(fā)展存在密切聯(lián)系，F(xiàn)IB具有較高敏感度和特異度，通過(guò)對(duì)其水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)，對(duì)急性缺血性腦卒中預(yù)后具有重要意義[19]。hs-CRP、MMP-9作為評(píng)估腦卒中病情的重要指標(biāo)。在缺血性腦卒中的發(fā)病、病情進(jìn)展產(chǎn)生影響，與病理過(guò)程存在密切聯(lián)系。研究提示，hs-CRP、MMP-9的異常高表達(dá)，提示患者炎癥、神經(jīng)功能缺損加重。因此，改善hs-CRP、MMP-9水平對(duì)急性缺血性腦卒中患者預(yù)后具有重要作用[20-21]。多種因素導(dǎo)致的內(nèi)環(huán)境紊亂、腦神經(jīng)損傷、動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)障礙等是急性缺血性腦卒中的主要發(fā)病機(jī)制，威脅生活質(zhì)量、神經(jīng)功能。通過(guò)SF-36、NIHSS量表對(duì)生活質(zhì)量及神經(jīng)功能進(jìn)行評(píng)估，NIHSS量表具有很高的評(píng)定者間信度、中測(cè)信度的效度[22-23]。本研究結(jié)果顯示，通過(guò)胞二磷膽堿聯(lián)合人尿激肽原酶對(duì)急性缺血性腦卒中進(jìn)行治療，血清血清FIB、hs-CRP、MMP-9水平降低，SF-36評(píng)分升高、NIHSS評(píng)分降低。說(shuō)明兩者聯(lián)合治療能夠有效抑制炎癥反應(yīng)發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量，減輕神經(jīng)功能損傷。

綜上所述，通過(guò)胞二磷膽堿聯(lián)合人尿激肽原酶對(duì)急性缺血性腦卒中進(jìn)行治療，有效降低患者炎癥反應(yīng)，提高患者免疫能力，減輕神經(jīng)功能損傷，促進(jìn)血液循環(huán)，提高患者生活質(zhì)量。為臨床治療急性缺血性腦卒中提高一定的參考依據(jù)。